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Dihydrofolate reductase (DHFR)는 tetrahydrofolate (THF)의 대사와 관련된 중요한 항균제 개발의 표적 단백질이다. THF는 DNA, RNA 및 아미노산 합성에 관여하는 필수적인 전구체 및 대사산물이다. 박테리아와 포유류는 서로 다른 THF 합성 경로를 가지고 있다. 일반적으로, 박테리아는 de novo 합성을 통해 GTP로부터 THF를 합성하지만, 포유류는 세포 외부로부터 확산이나 ...

Dihydrofolate reductase (DHFR)는 tetrahydrofolate (THF)의 대사와 관련된 중요한 항균제 개발의 표적 단백질이다. THF는 DNA, RNA 및 아미노산 합성에 관여하는 필수적인 전구체 및 대사산물이다. 박테리아와 포유류는 서로 다른 THF 합성 경로를 가지고 있다. 일반적으로, 박테리아는 de novo 합성을 통해 GTP로부터 THF를 합성하지만, 포유류는 세포 외부로부터 확산이나 세포막 수송체를 통해 folic acid (FA)를 세포안으로 받아들이고 THF로 합성한다. 이 과정에서 THF를 합성하는 효소는 DHFR이며, 박테리아 DHFR과 포유류 DHFR은 서로 다른 기질 특이성을 가진다. 현재까지 박테리아 DHFR과 포유류 DHFR의 서로 다른 기질 특이성과 작동기작 차이에 대한 연구는 미비한 상황이다. 본 연구에서는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)에서 박테리아 DHFR 유전자 (PaDHFR)를 클로닝하여, 정상 단백질로 발현 및 순수분리정제를 수행했다. 또한, PaDHFR의 기질 특이성을 연구하기 위해 서로 다른 기질인 FA 및 DHF에 대해 효소 동역학 연구를 수행하였다. PaDHFR은 두 기질 중 DHF에는 높은 활성을 보이고 FA에 대해서는 거의 활성을 나타내지 않는 기질 특이성을 보였다. 관련 기질 특이성 연구를 위한 분자 모델링 결과 박테리아 DHFR의 포유류 DHFR 대비 넓은 기질 결합 부위를 가지고 있으며, 이 넓은 결합 부위가 FA를 DHF로 환원시키는데 적합하지 못해 FA는 기질로 사용할 수 없음을 제시하였다. 이러한 박테리아 DHFR과 포유류 DHFR 사이의 구조적인 차이는 그 작동기작의 규명 뿐만아니라 새로운 항생제 개발에 있어서도 매우 중요하다. 본 연구는 녹농균 DHFR의 DHF와 FA에 대한 기질 특이성과 작동기작을 효소 동역학과 분자 모델링을 통해 수행하였고, 이 연구결과는 새로운 작동기작을 가지는 신규 항생제 개발에 중요한 기여를 할 것으로 사려된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Dihydrofolate reductase (DHFR) is an important antibacterial target related to tetrahydrofolate (THF) metabolism. THF is an essential precursor involved in the pathway of DNA, RNA, and amino-acid synthesis. Bacteria and mammalians have different pathways to synthesize THF. DHFR is a key enzyme invol...

Dihydrofolate reductase (DHFR) is an important antibacterial target related to tetrahydrofolate (THF) metabolism. THF is an essential precursor involved in the pathway of DNA, RNA, and amino-acid synthesis. Bacteria and mammalians have different pathways to synthesize THF. DHFR is a key enzyme involved in the THF synthesis, and it has been known that the substrate specificity of bacterial and mammalian DHFRs is different. To study the substrate specificity, the enzyme kinetics study is carried out for FA and DHF as a substrate. PaDHFR showed a strict substrate specificity for DHF and could not use FA as a substrate. The structural differences between bacterial DHFRs and mammalian DHFRs will be important to develop a novel antibacterial drug against bacterial DHFRs. It is the study to elucidate the exclusive substrate specificity of PaDHFR for DHF, compared to FA.

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