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방광암은 비뇨기 계통의 가장 흔한 악성 종양으로 발생률과 재발률이 높은 특징을 가진다. 현재 방광암을 검출하는 방법에는 여러 가지가 있으나 접근 방식에 따라 정확도가 다르며, 이는 본질적으로 기술의 민감도와 특이성에 따라 달라진다. 또한 방광암에 대해 비침습적 진단 도구가 필요하다. 배뇨된 소변 표본은 정상적인 방광과 박리된 종양 세포의 이상적인 생물학적 공급원이기 때문에 소변은 방광암의 비침습적 진단을 위한 가장 좋은 검체로 간주된다. 이 연구에서는 소변 세포 침전물 DNA(...

방광암은 비뇨기 계통의 가장 흔한 악성 종양으로 발생률과 재발률이 높은 특징을 가진다. 현재 방광암을 검출하는 방법에는 여러 가지가 있으나 접근 방식에 따라 정확도가 다르며, 이는 본질적으로 기술의 민감도와 특이성에 따라 달라진다. 또한 방광암에 대해 비침습적 진단 도구가 필요하다. 배뇨된 소변 표본은 정상적인 방광과 박리된 종양 세포의 이상적인 생물학적 공급원이기 때문에 소변은 방광암의 비침습적 진단을 위한 가장 좋은 검체로 간주된다. 이 연구에서는 소변 세포 침전물 DNA(cpDNA), 무세포 DNA(cfDNA) 및 엑소좀 DNA(exoDNA)를 분리하고 비교하여 국소 방광암 환자의 유전자 서열 분석에 적합한 비교 DNA를 발견하였다. 이어서, 12개의 조직 및 cpDNA 샘플을 전장 유전체 시퀀싱 및 전체 엑솜 시퀀싱으로 분석한 다음, 생물정보학 도구를 사용하여 코딩 및 비코딩 서열의 게놈 및 전사체 변경을 분석하였다. 그 결과, 조직과 그에 상응하는 cpDNA 샘플 사이의 암 유발 유전자에서 중요한 체세포 돌연변이 패턴이 발견되었다. 이러한 결과는 cpDNA가 환자 소변 샘플에서 대체 비침습적 방법을 사용하여 방광암을 검출하고 관리하기 위한 잠재적인 진단 소스임을 시사한다.
또한 방광암 발병률은 남성이 여성보다 약 4배 더 높은 통계결과를 보인다. 최근 임상 연구에 따르면 5α-환원효소 억제제를 사용한 안드로겐 억제 요법과 안드로겐 박탈 요법이 방광암 진행에 영향을 미치는 것으로 나타났지만, 근본적인 메커니즘은 아직 알려지지 않았다. 이 연구에서 두타스테라이드 치료는 T24 및 J82 방광암 세포의 AR 및 SLC39A9에 의존하는 테스토스테론으로 인한 세포 생존력 및 이동 증가를 유의하게 억제하고 AR 음성 방광암의 메탈로프로테아제(MMP), p21, BCL-2, NF-KB 및 WNT을 포함한 암 진행 단백질의 발현 수준에 변화를 유도하였다. 또한, 생물정보학적 분석에 따르면 SRD5A1의 mRNA 발현 수준은 정상적인 쌍 조직보다 방광암 조직에서 유의하게 높았으며 방광암 환자에서 SRD5A1 발현과 불량한 환자 생존 사이의 양의 상관 관계가 관찰되었다. 또한 두타스테라이드 치료는 방광암에서 SRD5A1을 차단하여 세포 증식과 이동을 감소시켰다. 종합하면, 두타스테라이드는 AR 음성 BCa에서 SLC39A9에 의존하는 테스토스테론 유발 BCa 진행을 억제하고 메탈로프로테아제, p21, BCL-2, NF-KB 및 WNT를 포함한 억제된 발암 신호 전달 경로를 억제하였다. 이러한 결과는 또한 SRD5A1이 BCa에서 발암성 역할을 한다는 것을 시사한다. 종합하면, 이 연구는 BCa 진단 및 치료를 위한 잠재적인 목표를 제공한다.
Keywords : 방광암, 소변, 돌연변이, 진단, 두타스테라이드, 치료제

Abstract ▼ AI-Helper

Bladder cancer (BCa) is the most common malignant tumor of the urinary system and has high incidence and recurrence rates. Several methods exist for detecting BCa; however, different approaches have varying degrees of accuracy, which intrinsically depends on the sensitivity and specificity of the te...

Bladder cancer (BCa) is the most common malignant tumor of the urinary system and has high incidence and recurrence rates. Several methods exist for detecting BCa; however, different approaches have varying degrees of accuracy, which intrinsically depends on the sensitivity and specificity of the technique. Alternative non-invasive diagnostic tools for BCa are needed. A voided urine specimen is an ideal biological source of normal bladder and exfoliated tumor cells. Therefore, urine is considered the best sample for the non-invasive diagnosis of BCa. In this study, urine cell pellet DNA (cpDNA), cell-free DNA (cfDNA), and exosomal DNA (exoDNA) were isolated and compared to find suitable comparative DNA for genomic sequencing from patients with localized BCa. Subsequently, 12 tissues and cpDNA samples were analyzed by whole-genome sequencing and whole-exome sequencing, and then bioinformatic tools to analyze genomic and transcriptomic alterations in coding and non-coding sequences. As a result, significant somatic mutation patterns were detected in cancer driver genes between tissues and their corresponding cpDNA samples. These results suggest that cpDNA is a potential diagnostic source for detecting and managing BCa using alternative non-invasive methods from patient urine samples. In addition, the incidence of bladder cancer (BCa) is approximately four times higher in men than in women. A recent clinical study showed that androgen suppression therapy using 5α-reductase inhibitors and androgen deprivation therapy affects BCa progression, but the underlying mechanisms are still unknown. In this study, dutasteride treatment led to significant inhibition of the testosterone-induced increase dependent on AR and SLC39A9 in cell viability and migration of T24 and J82 BCa cells and induced alterations in the expression level of cancer progression proteins, including metalloproteases, p21, BCL-2, NF-KB, and WNT in AR-negative BCa. Furthermore, the bioinformatic analysis showed that mRNA expression levels of SRD5A1 were significantly higher in BCa tissues than in normal paired tissues and a positive correlation between SRD5A1 expression and poor patient survival was observed in patients with BCa. Also, dutasteride treatment reduced cell proliferation and migration by blocking the SRD5A1 in BCa. Taken together, dutasteride inhibited testosterone-induced BCa progression dependent on SLC39A9 in AR-negative BCa and repressed oncogenic signaling pathways, including those of metalloproteases, p21, BCL-2, NF-KB, and WNT. These results also suggest that SRD5A1 plays a pro-oncogenic role in BCa. Taken together, this work provides potential targets for the diagnosis and treatment of BCa.
Keywords: Bladder cancer, Urine, Mutation, Diagnosis, Dutasteride, Treatment

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