Carvedilol is an antihypertensive and antianginal compound that combines nonselective beta-adrenoceptor blocking and vasodilation properties and is devoid of intrinsic sympathomimetic activity. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two carvedilol tablets, $Dilat...
Carvedilol is an antihypertensive and antianginal compound that combines nonselective beta-adrenoceptor blocking and vasodilation properties and is devoid of intrinsic sympathomimetic activity. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two carvedilol tablets, $Dilatrend^{TM}$ (Chong Kun Dang Pharmaceutical Co., Ltd.) and $Carvelol^{TM}$ (Dae Won Pharmaceutical Co., Ltd.), according to the prior and revised guidelines of Korea Food and Drug Administration (KFDA). The carvedilol release from the two carvedilol tablets in vitro was tested using KP VII Apparatus II method with various different kinds of dissolution media (pH 1.2, 4.0, 6.8 buffer solution, water and blend of PSB80 into water). Eighteen normal male volunteers, $24.22{\pm}1.86$ years in age and $64.81{\pm}4.56\;kg$ in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ cross-over study was employed. After one tablet containing 25 mg of carvedilol was orally administered, blood was taken at predetermined time intervals and the concentrations of carvedilol in serum were determined using HPLC method with fluorescence detector. The dissolution profiles of two carvedilol tablets were very similar at all dissolution media. Besides, the pharmacokinetic parameters such as $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using non-transformed and logarithmically transformed $AUC_t$ and $C_{max}$. The results showed that the differences in $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ between two tablets based on the $Dilatrend^{TM}$ were 2.23%, -2.00% and 0.00%, respectively. Minimum detectable differences $({\Delta})$ at ${\alpha}=0.05$ and $1-{\beta}=0.8$ were less than 20% (e.g., 13.55% and 17.61% for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). The powers $(l-{\beta})$ at ${\alpha}=0.05$, ${\Delta}=0.2$ for $AUC_t$ and $C_{max}$ were 98.08% and 88.81%, respectively. The 90% confidence intervals were within ${\pm}20%$ (e.g., $-5.69{\sim}10.16$ and $-12.30{\sim}8.30$ for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). There were no sequence effect between two tablets in logarithmically transformed $AUC_t$ and $C_{max}$. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed were within the acceptance range of log(0.8) to log(1.25) (e.g., $0.95{\sim}1.11$ and $0.89{\sim}1.09$ for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). Two parameters met the criteria of prior and revised KFDA guideline for bioequivalence, indicating that $Carvelol^{TM}$ tablet is bioequivalent to $Dilatrend^{TM}$ tablet.
Carvedilol is an antihypertensive and antianginal compound that combines nonselective beta-adrenoceptor blocking and vasodilation properties and is devoid of intrinsic sympathomimetic activity. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two carvedilol tablets, $Dilatrend^{TM}$ (Chong Kun Dang Pharmaceutical Co., Ltd.) and $Carvelol^{TM}$ (Dae Won Pharmaceutical Co., Ltd.), according to the prior and revised guidelines of Korea Food and Drug Administration (KFDA). The carvedilol release from the two carvedilol tablets in vitro was tested using KP VII Apparatus II method with various different kinds of dissolution media (pH 1.2, 4.0, 6.8 buffer solution, water and blend of PSB80 into water). Eighteen normal male volunteers, $24.22{\pm}1.86$ years in age and $64.81{\pm}4.56\;kg$ in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ cross-over study was employed. After one tablet containing 25 mg of carvedilol was orally administered, blood was taken at predetermined time intervals and the concentrations of carvedilol in serum were determined using HPLC method with fluorescence detector. The dissolution profiles of two carvedilol tablets were very similar at all dissolution media. Besides, the pharmacokinetic parameters such as $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using non-transformed and logarithmically transformed $AUC_t$ and $C_{max}$. The results showed that the differences in $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ between two tablets based on the $Dilatrend^{TM}$ were 2.23%, -2.00% and 0.00%, respectively. Minimum detectable differences $({\Delta})$ at ${\alpha}=0.05$ and $1-{\beta}=0.8$ were less than 20% (e.g., 13.55% and 17.61% for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). The powers $(l-{\beta})$ at ${\alpha}=0.05$, ${\Delta}=0.2$ for $AUC_t$ and $C_{max}$ were 98.08% and 88.81%, respectively. The 90% confidence intervals were within ${\pm}20%$ (e.g., $-5.69{\sim}10.16$ and $-12.30{\sim}8.30$ for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). There were no sequence effect between two tablets in logarithmically transformed $AUC_t$ and $C_{max}$. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed were within the acceptance range of log(0.8) to log(1.25) (e.g., $0.95{\sim}1.11$ and $0.89{\sim}1.09$ for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). Two parameters met the criteria of prior and revised KFDA guideline for bioequivalence, indicating that $Carvelol^{TM}$ tablet is bioequivalent to $Dilatrend^{TM}$ tablet.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로 먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일 성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물 흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 용 출시험을 행하였다.
제안 방법
대원제약 주식회사가 발매하고자 하는 카르베딜롤 제제인 "카베롤 정"이 기존의 카르베딜롤 제제인 "딜라트렌®정"과 그 생체 이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준4)에 따라 건강한 성인 남자(21-28세) 18명을 대상으로 2기 2제 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 카르베딜롤의 AUGt, Cmax 및 Tmax에 대하여 분산분석을 행하였을뿐만 아니라 개정된 생물학적 동등성 시험기준5)에 따라 로그 변환한 AUCt 및 Cmax에 대해서도 분산분석을 행하였다. 또한 대한약 전 Ⅶ 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 비교 용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
본 연구에서는 대원제약 주식회사가 발매하고자 하는 카르베딜롤 제제인, 기존의 카르베딜 롤 제제인 "딜라트렌®정"과 그 생체 이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 생물학적 동등성 시험기준4) 에 따라 건강한 성인 남자(21-28세) 18명을 대상으로 라틴방격법에 따라 생체내 이용률 시험을 한 후, 얻어진 카르베딜롤의 혈청 중 약물농도-시간 곡선하 면 적 (AUG), 최고 혈청 중 농도(Gmax)와 최고 혈청 중 농도 도달시간(Tmax)에 대하여 분산 분석 (ANOVA, analysis of variance)을 행하였을 뿐 아니라 새로 개정된 생물 학적 동등성 시험기준5)에 따라 AUQ 와 Gg에 대하여 로그변환을 한 후 통계검정을 행하여 생물학적 동등성을 비교 판정하였다. 아울러, 딜라트렌®정과 카베롤 정에 대하여 대한약전 VH 용 출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용 출 시험을 행하였다.
약물투약은 2시기 2제품의 라틴방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 18명의 피험자를 군당 9인씩 임의로 A, B 2군으로 나누고 제 I기에서 A군에는 대조약인 "딜라트렌정"을, B군에는 시험약인, 투여하였고 제 Ⅱ기에서는 그 반대로 투여하였다. 한편, 카르베딜롤의 최종 상의 반감기는 경구투여 시 약 7.
150ml의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약 직전, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 36 시간(총 12시점)에 약 5ml의 혈액을 채취하여 혈구 분리용 원심 분리관에 넣고 3000rpm에서 20분간 원심분리한 후 즉시 혈청분리관을 사용하여 혈청을 채취하고 분석 시까지 영하 70℃에서 보관하였다.
딜라트렌®정에 대한 카베롤 정의 생물학적 동등성 여부는식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준4) 및개정된 생물학적 동등성 시험기준5)에 따라 AUGt, Cmax 및 Tmax 등을 비교평가하였다.
여기에서 얻은 내부표준 물질의 피이크면적에 대한 카르베딜롤의 피이크면적의 비를 구하여 검량선을 작성하였으며 하루에 실험을 4번 시행하여 일내 재현성을 구하였고 연속하여 4일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다. 또한, 0.1, 1, 5 및 20ng/ml의 농도에서 10회 반복 측정하여 분석의 정확성을 평가하였다.
05 M 황산 200μl를 가한 다음 1분간 vortexing한 후 10,000 rpm에서 2분동안 원심분리하였다. 여기에서 상층(수층)을 새 시험관에 옮긴 다음 옮긴 수층에서 20 μl를 취해 HPLC에 주입하였다. 여기에서 얻은 내부표준 물질의 피이크면적에 대한 카르베딜롤의 피이크면적의 비를 구하여 검량선을 작성하였으며 하루에 실험을 4번 시행하여 일내 재현성을 구하였고 연속하여 4일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다.
여기에서 상층(수층)을 새 시험관에 옮긴 다음 옮긴 수층에서 20 μl를 취해 HPLC에 주입하였다. 여기에서 얻은 내부표준 물질의 피이크면적에 대한 카르베딜롤의 피이크면적의 비를 구하여 검량선을 작성하였으며 하루에 실험을 4번 시행하여 일내 재현성을 구하였고 연속하여 4일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다. 또한, 0.
5 ℃에서 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 난용성 제제에 대한 용출시험 조건에 따라 제 1액(pH 1.2), pH 4.0 시험액, 제 2액 (pH 6.8), 물 및 물+PSB 80 900 m/를 각각 사용하여 5, 10, 15분(pH 1.2 및 pH 4.0 시험액), 30분(물+PSB 80), 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300분(pH 6.8 시험액) 및 360분(물)에 용출액을 채취하고 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과시킨 다음 자외선/가시 부 분 광광도계(240 nm)를 사용하여 흡광도측정법에 따라 용출률을 산출하였다.
22살)이었다. 이들로부터 동의서를 받은 후 생물학적 동등성시험을 실시하였다.
05에서의 분산분석과 90% 신뢰한계를 구하였다. 이때 Gmax와 Tmax는 실 즉치를 사용하였으며 AUC는 사다리꼴 공식을 이용하여 최종 채혈 시점까지의 값을 통상의 방법에 따라 구해 사용하였다.
되도록 만든 후 냉장 보관하였다. 이용액을 검량 선용 표준혈청으로 희석하여 혈청중 약물 농도가 카르베딜롤로서 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0, 20.0 및 50.0ng/ml 씩 되도록 검량 선용 표준혈청액을 조제하였다. 각각의 검량 선용 표준혈청액 200ul를 시험관에 옮기고 여기에 내부 표준물질로 4-메칠 프로프라놀롤 메탄올 용액(100 ng/ ml) 50μl, 0.
약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로 먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일 성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물 흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 용 출시험을 행하였다.
대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 용출시험한 결과를 Figure 1에 나타내었다. 카르베딜롤은 난용성 제제로 물에서 6시간 동안의 평균 용출률이 85% 미만으로 나타났으므로 물과 PSB80의 혼합액을 추가로 사용하여 용출시험을 행하였다. pH 1.
피험자들 모두에게 heparin-locked(150 unit/mZ) Angioca- theter(JELCOTM, 22G, Jonson&Jonson Medical, Pomezia, Italia) 팔정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 150ml의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약 직전, 0.
제 Ⅱ기에서는 그 반대로 투여하였다. 한편, 카르베딜롤의 최종 상의 반감기는 경구투여 시 약 7.1시간으로 보고되어있어2,3) 생물학적 동등성시험기준 제18조 제4항 휴약기간의 산 정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 1주일로 하였다.
한편, 혈청시료의 분석은 먼저 피험자로부터 각 시간별로 채취하여 영하 70℃에 보관했던 혈청시료를 실온에 방치하여 녹인 후 3초간 진탕한 다음이 혈청 200μl를 취하여 시험관에 옮기고 상기검량선 작성을 위한 추출법에 따라 추출하여 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피이크 면적에 대한 카르베딜롤의 피이크면적비를 구하여 미리 작성된 검량선에 의해 혈청 시료 중 카르베딜롤의 농도를 산출하였다.
대상 데이터
통하여 모집하였다. 54명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교 병원(광주)에서 전문의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 자중에서 18인을 선정하였다.
Industries PLC로 부터 구입하였다. Sodium borate (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, 미국), HPLC용 메탄올(Fisher Scientific., Fair Lawn, NJ, 미국), 생리식염수 및 헤파린(이상 중 외제약, 서울)은 시판품을, 증류수는 Milli Q(Millipore Co., Milford, MA, 미국)에서 18MQcm로 통과시킨 것을 사용하였다. 인산이 수소칼륨, 디클로로메탄 및 기타 시약들은 1급 시약들을 사용하였다.
기기로는 용출기(KDT-6, 국제엔지니어링, 한국), 자외선/ 가시부 분광광도계(UV-2401PC, Shimadzu, Tokyo, 일본), HPLC용 펌프(LC-10AD, Shimadzu, Tokyo, 일본), Luna C18(2)(입자경 5 μm, 250X4.6 mm, Phenomenex Co., CA, 미국), 형광검출기 (RF10AXL, Shimadzu, Tokyo, 일본), 주입기 (Model 7725, Rheodyne, Cotati, CA, 미국), 적분계 (Model Class LC-10, Shimadzu, Tbkyo, 일본), 원심분리기 (UNION 55R, Hanil Science Industrial Co., 인천, 한국) 및 탁상용 혼합기 (G560, Scientific Co., Bohemia, NY, 미국)를 사용하였다.
실험에 사용된 시험약은 보건복지부로부터 조건부 허가를 받아 대원제약 주식회사(서울)에서 자가 제조하여 보건복지부 장관의 제조품목허가중 기준 및 시험방법항에 따라 시험하여 적합 판정을 받은 카베롤 정(제조번호 : CVTEX011, 제조일자: 2001. 7. 3, 카르베딜롤 25 mg), 대조약은 주식회사 종근당(서울)에서 시판하고 있는 딜라트렌정(제조번호: DA002, 사용기한 : 2004. 3. 9)으로서 카르베딜롤을 25 mg 함유하는 정제이었다.
54명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교 병원(광주)에서 전문의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 자중에서 18인을 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 64.
, Milford, MA, 미국)에서 18MQcm로 통과시킨 것을 사용하였다. 인산이 수소칼륨, 디클로로메탄 및 기타 시약들은 1급 시약들을 사용하였다.
카르베딜롤 표준품은 대원제약으로부터 제공받았으며 , 내부표준물질로 사용한 4-메칠 프로프라놀롤 표준품은 Imperial Chemical Industries PLC로 부터 구입하였다. Sodium borate (Sigma Chemical Co.
피험자는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준 4에 근거하여 20~29세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 54명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다.
데이터처리
49S. 대조약에 대한 평균치 차가 2.23%이었고, Cmax(ng/ ml)는 35.80±6.51과 35.08± 5.74로-2.00%의 차이를 보였으며 Tmax(hr)는 1.25±0.31 과 1.25±0.31 로 0.00%의 차이를 나타내 대조약게 대한시험약의 평균치 차이는 대조약의 ± 20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제조건을 만족하였으므로 이하 분산분석을 행하였다.
딜라트렌®정 및 카베롤 정을 각각 1정씩 18명의 지원자에게 라틴 방격법에 따른 교차시험법에 따라 경구투여하여 얻은 각 제품의 혈청 중 약물 농도-시간 곡선으로부터 약물속도론적 파라미터인 AUGt, Cmax 및 Tmax를 구하였으며, 이들 두 제품에서 각각 얻은 값을 생물학적 동등성 시험 통계처리용 프로그램인 K-BEtest®8를 이용하여 유의 수준 a=0.05 에서 분산분석하였고, 자유도(v)=16인 양측검정조건하에서 90% 신뢰한계를 구하였다. 또한, 개정된 생물학적 동등성 시험기준 5)에 따라 AUCt와Cmax같은 약물 속도론적 파라미터에 대해서로그변환을 한 후 통계 처리하기 위한 프로그램인 Equiv Test9)을 이용하여 유의 수준 a=0.
05 에서 분산분석하였고, 자유도(v)=16인 양측검정조건하에서 90% 신뢰한계를 구하였다. 또한, 개정된 생물학적 동등성 시험기준 5)에 따라 AUCt와Cmax같은 약물 속도론적 파라미터에 대해서로그변환을 한 후 통계 처리하기 위한 프로그램인 Equiv Test9)을 이용하여 유의 수준 a=0.05에서의 분산분석과 90% 신뢰한계를 구하였다. 이때 Gmax와 Tmax는 실 즉치를 사용하였으며 AUC는 사다리꼴 공식을 이용하여 최종 채혈 시점까지의 값을 통상의 방법에 따라 구해 사용하였다.
이론/모형
대조약딜라트렌정과 시험약 카베롤 정 6정씩을 취하여 대한약전 VH 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 37±0.5 ℃에서 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 난용성 제제에 대한 용출시험 조건에 따라 제 1액(pH 1.
행하였다. 또한 대한약 전 Ⅶ 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 비교 용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
동등성을 비교 판정하였다. 아울러, 딜라트렌®정과 카베롤 정에 대하여 대한약전 VH 용 출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용 출 시험을 행하였다. 그리고 본 시험은 식품의 약품안전청으로 부터 시험계획서의 승인을 얻은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아서 수행하였다.
혈청 중 카르베딜롤 함량은 이미 보고된 카르베딜롤 HPLC 분석법6,7)을 참고, 다소 수정하여 상기기기조건하 실온에서 이동상으로는 메탄올 :50 mM KH2PO4(pH 2.5)=60:40(v/v)을 사용하였으며 유속 lml/min, 주입량 20 μl 및 형광 검출기 (excitation: 285 nm, emission: 340 nm)를 이용하여 정량하였고 다음과 같이 검량선을 작성하였다.
성능/효과
이상의 실험 결과를 종합해보면 시험약인 정"은 대조약인 "딜라트렌®정"에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단기준인 2항목(AUGt 및 Cmax)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
p data-page="1">카르베딜롤(carvedilol)은 l-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyph8Hoxy)ethyl]]amino]-2-propanol로 혈관 확장작용과 β-차단 작용을 동시에 발현함으로서 말초 저항을 감소시키고 말초혈류량과 신혈류량을 유지시켜 혈압 강 하 효과가 우수한 반면, 각각의 단일제제가 갖는 제반부작용들을 상쇄시켜주므로 본태성 고혈압뿐 아니라 만성안정형 협심증에도 우수한 치료효과를 나타내는 제제이다.1) 카르베딜롤경구투여시의 생체 이용률은 약 25%이고 광범위하게 대사되며 그 대사체의 약 60%가 변으로 배설된다.2,3) 최고 혈청중농도에 도달하는 시간은 1.
1.대 조약인 딜라트렌®정과 시험약인 카베롤 정에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 용출시험한 결과 카르베딜롤은 난용성 제제로 물에서 6시간 동안의 평균용출률이 85% 미만으로 나타났으며, pH 1.2와 pH 4.0에서는 15분, pH 6.8에서는 300분, 물과 PSB8O의 혼합액에서는 30분 이내에 대조약과 시험약 모두 80% 이상의 용출률을 나타내었고, 그 용출 양상도 유사하였다.
2.대 조약인 딜라트렌®정의 평균 AUCt(ng・hr/ml)는 125.28 ±25.83, 시험약인 카베롤정은 128.08± 24.49로 대조약에 대한 평균치 차가 2.23%이었고, GXng/ml)는 35.80+6.51 과 35.08±5.74로 -2.00%의 차이를 보였으며 Tmax(hr)는 1.25± 0.31과 1.25±0.31 로 0.00%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제조건을 만족하였다.
3. 딜라트렌®정에 대한 카베롤 정의 분산 분석 결과, 유의수준 a=0.05에서 AUGt 및 Cmax에 대한 검출력(1-β)은 98.08% 및 88.81%, 최소 검출차는 각각 13.55%, 17.61%로 나타나 각각 80% 이상과 20% 이하 이어야 한다고 하는 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 그러나, Tmax는 유의수준 a=0.
4. 로그 변환한 AUCt 및 Cmax에 대해서도 유의수준 a=0.05에서 분산 분석한 결과, 군간 순서 효과는 나타나지 않았으며 90% 신뢰한계는 각각 0.95-1.11 및 0.89~ 1.09로 나타나 log(0.8) ~ log(1.25)이어야 하는 개정된 생물학적 동등성 시험기준을 만족하였다.
AUCt, 및 Cmax에 대하여 유의 수준 a=0.05, 자유도(u)=16, 검출해야 할 평균치의 차이를 0.2로 고정시켜 산출한 비심도(noncentrality, λ)는 각각 4.41 및 3.39이었으며 이를 가지고 유의 수준 a=0.05, 최소검출차(Δ)=0.2를 검출하기 위한 검출력을 양측 t검정에서의 검출력과 자유도(u=16)와의 관계를 나타낸 비심 분포표로부터 계산한 결과 각각 98.08% 및 88.81%이었고, 유의 수준=0.05, 검출력 =08의 조건에서 최소검출차를 계산한 결과 각각 13.55%, 17.61%로 나타나, 각각 80% 이상과 20% 이하 이어야 한다고 하는 생물학적 동둥성 시험기준을 만족하였다. Tmax는 유의 수준 a=0.
61%로 나타나, 각각 80% 이상과 20% 이하 이어야 한다고 하는 생물학적 동둥성 시험기준을 만족하였다. Tmax는 유의 수준 a=0.05에서 대조약에 대한비심도가 2.47, 최소 검출차가 24.14%이고 검출력(1-β)도 0.8 이하 이지만 이는 카르베딜롤이 응급시에 사용하는 약물이 아니므로 생물학적 동둥성 평가시 Tmax 값은 참고 값으로만 사용되기에 두 제제의 생물학적 동등성을 부정하는 것은 아니라고 사료되었다. 또한, AUGt, Cmax 및 Tmax에 대한 90% 신뢰한계(δ, %)는-5.
8 이하 이지만 이는 카르베딜롤이 응급시에 사용하는 약물이 아니므로 생물학적 동둥성 평가시 Tmax 값은 참고 값으로만 사용되기에 두 제제의 생물학적 동등성을 부정하는 것은 아니라고 사료되었다. 또한, AUGt, Cmax 및 Tmax에 대한 90% 신뢰한계(δ, %)는-5.69≤ δ≤ 10.16%, -12.30 ≤δ ≤8.30% 및 -14.12%≤ δ≤ 14.12%로 나타나 ± 20% 이내 이어야 한다는 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다.
05-50 ng/ml 범위에서 양호한 직선성을 나타내었다. 또한, 이 농도 범위에 있어서 카르베딜롤의 일내 및 일간 변동계수(C.V.)는 대부분 10% 이하로 나타났고(Table Ⅰ), 0.1, 1, 5 및 20ng/ml의 농도에서 10회 반복 측정하여 얻은 표준편차(% deviation)도 대부분 ±10% 이내로 나타났다. 이로부터 혈청 중 카르베딜롤에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도와 정확성 및 정밀성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
먼저 유의 수준 a가 0.05일 때 AUGt, Cmax 및 Tmax 값에 대한 군간 순서 효과 검정에 대한 F비(Fg)가 F분석표의 한계값인 F(l, 16)=4.494보다 모두 작게 나타나 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
모든 지원자는 정해진 투약일 일주일 전부터 항생제 및 진통제 등을 포함한 일체의 약물 복용을 금지하였을 뿐만 아니라 흡연도 제한시켰다. 시험 전날 오후 8시부터 실험 당일 투약 후 4시간까지는 금식시켰으며, 실험기간 중에는 연구자의 지시에 따라 모두 같은 식단의 식사 및 휴식을 취하게 하였다.
아울러 개정된 생물학적 동등성 시험기준5)에 따라 분산분석 결과 군간 순서 효과는 나타나지 않았으며, 로그 변환한 평균치 차의 AUCt 및 Cmax에 대한 90% 신뢰한계는 0.95~ 1.11 및 0.89~ 1.09로 나타나 log(0.8)에서 log(1.25)이어야 한다는 개정된 생물학적 동등성시험기준도 만족하였다.
12%로 나타나 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 이때, Tmax에 대한 검출력은 생물학적 동등성시험기준을 만족하지는 못하였지만 이는 카르베딜롤이 응급시나 신속한 효과를 얻기 위해 투여하는 약물이 아니므로 생물학적 동등성 평가 시 Tmax 값은 단지 참고 값으로만 사용되므로 두 제제의 생물학적 동등성을 부정하는 것은 아니라고 사료되었다.
1, 1, 5 및 20ng/ml의 농도에서 10회 반복 측정하여 얻은 표준편차(% deviation)도 대부분 ±10% 이내로 나타났다. 이로부터 혈청 중 카르베딜롤에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도와 정확성 및 정밀성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
이상의 실험 결과를 종합해보면 시험약인 카베롤정은 대조약인 딜라트렌®정에 대하여 생물학적 동등성시험의 판단기준인 2항목(AUG 및 GG에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
8 이하로 나타났다. 한편, AUCt, Cmax 및 Tmax에 대한 90% 신뢰한계(δ, %)는 각각 - 5.69%≤δ≤10.16%, -12.30%≤δ≤8.30% 및 -14.12%≤δ≤ 14.12%로 나타나 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 이때, Tmax에 대한 검출력은 생물학적 동등성시험기준을 만족하지는 못하였지만 이는 카르베딜롤이 응급시나 신속한 효과를 얻기 위해 투여하는 약물이 아니므로 생물학적 동등성 평가 시 Tmax 값은 단지 참고 값으로만 사용되므로 두 제제의 생물학적 동등성을 부정하는 것은 아니라고 사료되었다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.