딜라트렌 정 12.5밀리그람(카르베딜롤 12.5밀리그람)에 대한 카딜란 정 12.5밀리그람의 생물학적동등성 Bioequivalence of Cadilan Tablet 12.5 mg to Dilatrend® Tablet 12.5 mg (Carvedilol 12.5 mg)원문보기
Carvedilol, is a nonselective $\beta$-blocking agent and it also has vasodilating properties that are attributed mainly to its blocking activity at ${\alpha}_1$-receptors. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two carvedilol tablets, $Dilat...
Carvedilol, is a nonselective $\beta$-blocking agent and it also has vasodilating properties that are attributed mainly to its blocking activity at ${\alpha}_1$-receptors. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two carvedilol tablets, $Dilatrend^{(R)}$ tablet 12.5 mg (Chong Kun Dang Pharmaceutical Co., Ltd.) and Cadilan tablet 12.5 mg (KyungDong Pharmaceutical. Co., Ltd.), according to the guidelines of the Korea Food and Drug Administration (KFDA). The release of carvedilol from the two carvedilol formulations in vitro was tested using KP VIII Apparatus II method with pH 4.5 dissolution medium. Thirty two healthy male subjects, $25.00{\pm}3.09$ years in age and $70.71{\pm}11.35\;kg$ in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ cross-over study was employed. After a single tablet containing 12.5 mg as carvedilol was orally administered, blood samples were taken at predetermined time intervals and the concentrations of carvedilol in serum were determined using HPLC with fluorescence detector. The dissolution profiles of two formulations were similar in the tested dissolution medium. The pharmacokinetic parameters such as $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using logarithmically transformed $AUC_t$, $C_{max}$ and untransformed $T_{max}$. The results showed that the differences between two formulations based on the reference drug, $Dilatrend^{(R)}$ tablet 12.5 mg, were 4.66%, 8.33% and -7.45% for $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$, respectively. There were no sequence effects between two formulations in these parameters. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed data were within the acceptance range of log 0.8 to log 1.25 (e.g., $\log\;0.9823{\sim}\log\;1.1042$ and $\log\;1.0132{\sim}\log\;1.1875$ for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). Thus, the criteria of the KFDA bioequivalence guideline were satisfied, indicating Cadilan tablet 12.5 mg was bioequivalent to $Dilatrend^{(R)}$ tablet 12.5 mg.
Carvedilol, is a nonselective $\beta$-blocking agent and it also has vasodilating properties that are attributed mainly to its blocking activity at ${\alpha}_1$-receptors. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two carvedilol tablets, $Dilatrend^{(R)}$ tablet 12.5 mg (Chong Kun Dang Pharmaceutical Co., Ltd.) and Cadilan tablet 12.5 mg (KyungDong Pharmaceutical. Co., Ltd.), according to the guidelines of the Korea Food and Drug Administration (KFDA). The release of carvedilol from the two carvedilol formulations in vitro was tested using KP VIII Apparatus II method with pH 4.5 dissolution medium. Thirty two healthy male subjects, $25.00{\pm}3.09$ years in age and $70.71{\pm}11.35\;kg$ in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ cross-over study was employed. After a single tablet containing 12.5 mg as carvedilol was orally administered, blood samples were taken at predetermined time intervals and the concentrations of carvedilol in serum were determined using HPLC with fluorescence detector. The dissolution profiles of two formulations were similar in the tested dissolution medium. The pharmacokinetic parameters such as $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using logarithmically transformed $AUC_t$, $C_{max}$ and untransformed $T_{max}$. The results showed that the differences between two formulations based on the reference drug, $Dilatrend^{(R)}$ tablet 12.5 mg, were 4.66%, 8.33% and -7.45% for $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$, respectively. There were no sequence effects between two formulations in these parameters. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed data were within the acceptance range of log 0.8 to log 1.25 (e.g., $\log\;0.9823{\sim}\log\;1.1042$ and $\log\;1.0132{\sim}\log\;1.1875$ for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). Thus, the criteria of the KFDA bioequivalence guideline were satisfied, indicating Cadilan tablet 12.5 mg was bioequivalent to $Dilatrend^{(R)}$ tablet 12.5 mg.
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문제 정의
약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로 먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교 용출시험을 행하였다.
5 mg)으로 하였다. 한편, 카르베딜롤의 최종상의 반감기는 약 7.1 시간2,3)으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 18조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 5일로 하였다.
제안 방법
경동제약 주식회사에서 발매하고자 하는 카르베딜롤 제제인,"카딜란 정 12.5밀리그람”이 기존의 카르베딜롤 제제인 (주)종근당의 "딜라트렌 정 12.5밀리그람”과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(만 20~37세) 32명을 대상으로 2시기 2 제품 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 카르베딜롤의 Tmax와 로그 변환한 AUQ 및 Cmax에 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
대조약 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”과 시험약, "카딜란 정 12.5밀리그람” 각 12정씩을 취하여 대한약전 제 8개정 용출 시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 pH4.
약물 투약은 2시기 2제품의 라틴 방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 32명의 피험자를 군당 16명씩 임의로 A, B 2군으로 나누고 제 I기 때 A군에는 대조약인 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”을, B군에는 시험약인, "카딜란 정 12.5밀리그람”을 투여하였고 제 II기 때에는 그 반대로 투여하였으며 투여량은 1정(카르베딜롤 12.5 mg)으로 하였다. 한편, 카르베딜롤의 최종상의 반감기는 약 7.
다음 각 피험자로부터 투약직전, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, & 12 및 24시간째총 12시점)에 약 8 ml의 혈액을 채취하여 혈구분리용 원심분리관에 넣고 3, 000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 즉시 혈청분리관을 사용하여 혈청을 채취하고 분석시까지 -70℃에서 보관하였다.
비교용출시험용 기기로는 용출시험기 (DST-810, LABFINE, INC., 한국) 및 자외가시부흡광도측정기(JASCO V550, 일본)를 사용하였으며, 혈중 약물농도 분석기기로는 Shimadzu LC lOADvp System(Shimadzu, Kyoto, 일본), Luna C18 re-versed-phase 2 컬럼(입자경 5 pm, 4.6x250mm ID., Phe nomenex, CA, 미국), 형광 검출기 (RF-10A XL, Shimadzu, Kyoto, 일본), 원심분리기(UNION 55R, Hanil Science Industrial Co.), pH 측정기 (pH meter model 7, Coming사) 및 탁상용 혼합기 (G560, Scientific Co., Bohemia, NY 미국) 등을 사용하였다.
여기서 상층액을 취하여 새 용기에 옮기고 옮긴 수층에서 20 μL를 취하여 HPLC에 주입시켰다. 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크 면적에 대한 카르베딜롤의 피크 면적비를 구하여 검량선을 작성하였으며 하루에 실험을 5번 시행하여 일내 재현성을 구하였고 연속하여 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였을 뿐만 아니라, 0.1, 0.5, 10 및 100 ng/mL 농도에서 각각 5회 측정하여 정확성을 구하였다.
5밀리그람” 각 12정씩을 취하여 대한약전 제 8개정 용출 시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 pH4.5의 용출액을 각각 900 mL씩 사용하여 용출 개시 후 30분까지 용출액을 채취하고 0.45 jim 멤브레인 필터로 여과한 후 HPLC UV/vis 검출기(285 nm)를 사용하여 용출률을 산출하였다.
09세이었다. 이들로부터 동의서를 받은 후 생물학적동등성시험을 실시하였다.
것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교 용출시험을 행하였다.
카르베딜롤 표준품 10 mg을 메탄올에 녹여 농도를 1000㎍/mL로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈청으로 희석하여 혈청 중 카르베딜롤의 최종농도가 각각 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50 및 100ng/mL씩 되도록 검량선용 표준 혈청액을 조제하였다. 각각의 검량선용 표준혈청 200μL에 내부표준물질로 4-메틸프로프라놀롤 메탄올 용액 (100ng/mL) 50μL와 0.
피험자들 모두에게 heparin-locked(150 unit/mL) Angio- catheter(JELCOTM, 22Q Johnson&Johnson Medical, Po- mezia, 이탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240mL의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 0.
한편, 혈청 시료의 분석은 먼저 피험자로부터 각 시간별로 채취하여 -7(PC에 보관했던 혈청 시료를 실온에 방치하여 녹인 후 3초간 진탕한 다음 이 혈청 200 μL에 내부표준물질로 4-메틸프로프라놀롤 메탄올 용액(100ng/mL) 50 jiL 및 0.1M sodium borate(pH 8.5) 200 μL를 가한 후 상기 검량선 작성 방법과 동일한 방법으로 전처리한 후 HPLC에 주입하여 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피크 면적에 대한 카르베딜롤의 피크 면적비를 구하여 미리 작성된 검량선에 의해 혈청 시료 중 카르베딜롤의 농도(ng/ mL> 산출하였다.
대상 데이터
시험에 사용된 시험약은 식품의약품안전청의 허가를 받아 시판 중인 제조한 경동제약 주식회사의, "카딜란 정 12.5밀 리그람”(제조번호: KP001, 제조일시: 2007. 4. 2), 대조약은 식품의 약품안전청으로부터 허가를 받아 (주)종근당에서 시판흐}고 있는 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”(제조번호: JA004, 사용기한: 2010. 3. 15.)으로 카르베딜롤 12.5 mg을 함유하는정제이 다.
공고를 통하여 모집하였다. 38명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 광주기독병원에서 전문 의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 32명을 선정하였다.
38명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 광주기독병원에서 전문 의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 32명을 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 70.
카르베딜롤 표준품은 경동제약 주식회사로부터 제공받았으며, 내부표준물질로 사용한 4-메틸프로프라놀롤(Imperial chemical industries, London, 영국), 디클로로메탄 및 HPLC 용 메탄올(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ, 미국), sodium borate(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, 미국), 생리식염수 및 헤파린(이상 중외제약, 한국)은 시판품을, 증류수는 Milli Q(Mniipore Co., Milford, MA, 미국)에서 18MD-cm 로 통과시킨 것을 사용하였다. 황산, 염산, 인산이수소 칼륨 및 기타 시약들은 1급 시약들을 그대로 사용하였다.
피험자는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준 4)에 근거하여 만 19~55세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 38명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다.
이론/모형
5밀리그람”과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(만 20~37세) 32명을 대상으로 2시기 2 제품 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 카르베딜롤의 Tmax와 로그 변환한 AUQ 및 Cmax에 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
성능/효과
1. 대조약인 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”과 시험약인, "카딜란 정 12.5밀리그람”에 대하여 대한약전 VⅢ에 수재된 제 2법(패들법)에 따라 용출시험한 결과 pH 4.5 용출액에서 15 분 이내에 85% 이상 용출되었고, 그 용출양상도 유사하였다.
2. 대조약인 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”의 평균 AUQ (ng・hr/mL)는 89.46±37.26, 시험약인 "카딜란 정 12.5밀리그람”은 93.63±39.23으로 대조약에 대한 평균치 차가 4.66%이었고, CnXng/mL)는 23.65±9.57과 25.62±9.73로 8.33%의 차이를 보였으며 Tmax(hr)는 0.94±0.27과 0.87±0.31 로 -7.45%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였다.
먼저 유의수준 "가 0.05일 때 Tmax와 로그변환한 AUQ 및 Cmax값에 대한 F비(Fg)가 F분석표의 한계값인 F(l, 30)=4.170보다 모두 작게 나타나 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
이와 같이 시험약인, "카딜란 정 12.5밀리그람”은 대조약인 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단기준인 2항목(AUG 및 Gg)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
3. "딜라트렌 정 12.5밀리그람”에 대한, "카딜란 정 12.5밀 리그람”의 분산분석 결과, 로그변환한 AUQ 및 Gg에 대해 유의수준α=0.05에서 군간 순서효과는 나타나지 않았으며 , 90% 신뢰한계는 각각 log(0.9823)~k>g(L1042) 및 log(L0132) ~log(L1875)으로 나타나 log(0.8)~log(L25)이어야 하는 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 한편, Tmg(hr>에 대한 90% 신뢰구간0 %)은 -17.
대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 용출시험한 결과 pH4.5 용출액에서 시험약과 대조약의 평균용출률이 15분 이내에 85% 이상으로 나타났고, 또한 두 제제의 용출 양상이 거의 차이가 없으므로 시험약은 대조약에 대하여 용출이 동등하다고 판정하였다(Figure 1).
68% 이내로 나타났다(Table I). 이로부터 혈청 중 카르베딜롤에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 적합한 정밀성 및 정확성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
이상의 시험결과를 종합해 보면 시험약인 “카딜란 정 12.5밀리그람”은 대조약인 “딜라트렌 정 12.5밀리그람”에 대하여 생물학적동등성시험의 판단기준인 2항목(AUG 및 Cmax)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 시료되었다.
25)이어야 한다는 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 한편, 참고값인 Tmax 평균치 차의 90% 신뢰구간은 -17.35~3.11%로 ±20% 이내이어야 한다는 조건을 만족하였다. 따라서 두 제제는 참고값인 Tmax에 있어서도 생물학적으로 동등함을 알 수 있었다.
참고문헌 (9)
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