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문제 정의
- 영향을 미치는 인자는 pH이다. 이에 본 연구에서는 pH 이외의 다른 요인들을 control한 상태에서 생체이용률의 척도인 용출 시험을 하였다. 캅셀제을 열어 과립 째 이용하는 경우와 장용정을 분쇄하여 사용하는 경우, 위 내에 약물을 전달하는 매개물로 물과중조수, 오렌지 쥬스를 사용하는 경우 오메프라졸의 용출 변화를 분석하여 최적의 투여 방법을 알아보고자 하였다.
- 이에 본 연구에서는 pH 이외의 다른 요인들을 control한 상태에서 생체이용률의 척도인 용출 시험을 하였다. 캅셀제을 열어 과립 째 이용하는 경우와 장용정을 분쇄하여 사용하는 경우, 위 내에 약물을 전달하는 매개물로 물과중조수, 오렌지 쥬스를 사용하는 경우 오메프라졸의 용출 변화를 분석하여 최적의 투여 방법을 알아보고자 하였다. ;
제안 방법
- pH의 즉정은 처음 시료를 만들기 전 용매 자체와 용출 실험 시작 후 5, 30, 60, 90, 115, 125, 140, 150분에 취한 시료에 대하여 행하였으며, 용출량 측정시료는 10, 30, 60, 120, 130, 140, 150분에 취하였다. 10-12(분에 취한 시료 1.
- 검량선은 오메프라졸 표준품을 메탄올에 녹인 후 (lmg/ml) 제 2액으로 순차희석하여 0.5, 1, 5, 50 曲/ ml의 용액 200 μ1와 란소프라졸 표준품(내부표준액)를같은 방법으로 만든 20 |ig/ml 용액 50 μ1를 혼합한 후각각 100 |11를 HPLC에 주입한 후 크로마토그래피의오메프라졸피크와 란소프라졸 피크의 높이 비율로 작성하였다.
- 고형제제의경구투여가 어려운 소아나 장관 투여 환자에서 액제화하여 투여하는 경우 산성 환경인 위에서의 안정성이 고려되어져야 하며 본 연구에서는 오메프라졸 장용정 정제와 캅셀제를 액제화하여 투여하는 경우 사용한 액에 따라 오메프라졸 농도의 변화를 측정하였다. 장용성 과립은 중조수에 혼합한 경우 산성에서도오메프라졸이 파괴되지 않았으며 물과 오렌지 쥬스에서도 장용정이 보호되고 인공장액에서 충분히 용출되었으며 임상에서는 환자의 상황에 따라 적절히 선택할 수 있다고 사료된다.
- 비용을 평가하였는데, .처음에 40 mg, 6-8 시간 후 40 mg, 그 후 매일 20 mg을 투여함으로써 H2 저해제나 수크랄페이트 주사제보다 낮은 비용으로 주요 위장관 출혈을 예방하고 부작용 없이 위내 pH를 5.5 이상으로 유지하였다.咐 Sharma 등이 위절제수술받은 환자들에게 G tube로 omeprazole 장용성 과립 20 mg을 오렌지 쥬스와 함께 투여한 후 24시간 위내 pH 를 측정한 결과 치료전보다 유의한 차이가 있었고, 的 오메프라졸 현탁액을 투여한 연구에서도 치료전보다유의한 차이가 있었으며, 切 란소프라졸이나 오메프라졸장용성 과립을 오렌지 쥬스, 알칼리 용액에 혼합 투여한 경우 세가지 모두 십이지장 궤양과 식도염을 치료하기 위한 기준에 적절하였다欢 Balaban 등은 중환자실에 입원한 환자 '20명 에게 omeprazole 20 mg 또는 40 mg을 물과 함께 NG tube로 투여한 후 위흡인물을모아 pH를 측정했는데 치료전보다 유의한 차이가 있었으며 40 mg이 20 mg보다 더 큰 효과를 보였다;" Larson 등은 건강한 사람 10명에게 캅셀 째 투여하는방법과 NG tube를 통하여 과립을 물과 혼합한 후 투여하는 방법을 교차실험하였는데 pentagastrin-stimulated peak acid output(PAO) 감소 정도와 AUC(area under the plasma concentration-time curve)면에서 유의한 차이를 보이지 않았다.
대상 데이터
- HPLC기기는 Gilson 306 Pump, Gilson ASTED XL Autosampler, Gilson 118 UV/VIS UV Detector를 사용하였으며 columne KR100-C18(Eka Chemicals, 25 cmX4.6 mm I.D., 5 |_im particle size)을 사용하였다. UV detectore 파장은 302 nm, 이동상의 유속은 1 ml/min로 하였고, 이동상은 double distilled water: acetonitrile:n-octylamine의 비율을 720:280:0.
- 오메프라졸 캅셀제는 유한양행의 로섹을, 장용정으로는 종근당의 오엠피를 사용하였다. 용매로 사용한 중조수는 Duksan pure chemical사의 NaHCO3 8.
- 종근당의 오엠피를 사용하였다. 용매로 사용한 중조수는 Duksan pure chemical사의 NaHCO3 8.4 g을삼차증류수에 녹여 전체 부피를 100 ml로 한 8.4% (w/v) 수용액(1 ml=l meq, pH=8.2)을 사용하였고, 오렌지 쥬스는 시판중인 카프리썬(pH 2.7)을, 물은 삼차증류수 (pH=6.0)를 사용하였다.
- 235 M N&HPQ, 125 ml를 가하여 만들었다. 용출 실험기는 Fine Scientific Instruments사의 DS「 300를 사용했다.
데이터처리
- 각 시간별로 측정된 pH 값과 HPLC 분석을 통해 구한 농도의 시간에 따른 변화와 제형과 용매에 따른 차이의 유의성을 평가하기 위해 t-test를 사용하였고, 유의수준은 p값 0.05 이하로 하였다.
성능/효과
- 咐 Sharma 등이 위절제수술받은 환자들에게 G tube로 omeprazole 장용성 과립 20 mg을 오렌지 쥬스와 함께 투여한 후 24시간 위내 pH 를 측정한 결과 치료전보다 유의한 차이가 있었고, 的 오메프라졸 현탁액을 투여한 연구에서도 치료전보다유의한 차이가 있었으며, 切 란소프라졸이나 오메프라졸장용성 과립을 오렌지 쥬스, 알칼리 용액에 혼합 투여한 경우 세가지 모두 십이지장 궤양과 식도염을 치료하기 위한 기준에 적절하였다欢 Balaban 등은 중환자실에 입원한 환자 '20명 에게 omeprazole 20 mg 또는 40 mg을 물과 함께 NG tube로 투여한 후 위흡인물을모아 pH를 측정했는데 치료전보다 유의한 차이가 있었으며 40 mg이 20 mg보다 더 큰 효과를 보였다;" Larson 등은 건강한 사람 10명에게 캅셀 째 투여하는방법과 NG tube를 통하여 과립을 물과 혼합한 후 투여하는 방법을 교차실험하였는데 pentagastrin-stimulated peak acid output(PAO) 감소 정도와 AUC(area under the plasma concentration-time curve)면에서 유의한 차이를 보이지 않았다.%) 또, Mohiuddin 등이 14명의 건강인을 대상으로 캅셀 째 복용시와 오렌지쥬스, Alka-Seltzer, 사과소스에 장용성 과립을 혼합한 경우를 교차실험하여 이 네가지 액제 투여방법을 직접 비교하고자 했으나, 개체차가 클 뿐 pH 4이상을 보이는 시간 비율에 있어 유의한 차이가 없어서 어느 투여방법이 효과가 좋은지는 보여줄 수 없었다.»
- 떨어지는 것으로 나타났다.* 본 연구에서는 NG tube 를 사용하지 않고 유리 시험관을 사용하였으나 장용성과립을 알칼리 용액에 녹인 현탁액이 가루를 중조수에혼합한 경우보다도 더 부착성이 적은 경향을 보였다. 장관 투여시 약물을 녹이고 튜브을 씻어내기 위해 사용되는 액제의 양이며 부착성이 줄어들면 소량으로 투여가 가능하다.
- 150분에서의 제형에 따른 농도의 변화를 살펴보면, 중조수의 경우 두 제형간의 유의한 농도 차이가 없었고 (p=0.42), 오렌지 쥬스와 물에서는 장용성 과립이장용정 분쇄물보다 유의성있게 오메프라졸 농도가 높았다 (p<0.001).
- 본 연구에서 현재 우리 나라에서 사용중인 장용성오메프라졸 정제와 캅셀제를 분쇄(정제) 또는 과립을분리(캅셀제)한 후 액제화항 투여하는 방법을 비교한 결과, 액제화할 때 사용한 액의 pH에 따라 오메프라졸의 용출이 큰 차이를 보였다. 처음부터 pH 6 이상을 유지한 중조수의 경우 오메프라볼 대부분이 파괴되지 않고 용출 실험 동안 높은 농도를 보였나, 2시간 동안 pH 1.
- 4로 높아졌다. 시료액 조제 시 중조수를 사용했을 때 오렌지쥬스나 물을 사용하였을 때보다 모든 시간대에서 pH 가 유의성있게 높았다.(p<0.
- 4 이상으로 높아졌다. 이 역시 중조수를 사용했을 때 모든 시간대에서 오렌지 쥬스나 물을 사용한 경우보다 pH 가 유의성있게 높았다(p<0.005).(Fig 1(b))
- 장용성 과립을 중조수에 현탁하여 용출시험한 경우제 1액을 가했을 때나, 제 2액을 추가하였을 때 모두 높은 농도를 보였고 2시간 반의 용출 실험 동안 유의할 만한 용량의 감소는 없었다(p>0.10). 반면 오렌지쥬스와 물을 사용한 경우는 제 1액에서는 오메프라졸이 검출되지 않다가 제 2액을 추가하였을 때 오메프 라졸의 농도가 급격히 높아졌다(p<0.
- 장용정의 분말은 중조수과 혼합하여 투약하는 경우에는 오메프라졸의 농도가 치료효과를 낼 수 있을 정도를 유지하나 물이나 오렌지 쥬스의 경우에는 산성 용액에서 오메프라졸이 거의 파괴되어 검출되지 않았다. 장용성 캅셀제의 과립이 정제 분말보다 산성용액에서 안정적이며 과립의 경우는물, 오렌지 쥬스, 중조수 모두 혼합액으로 사용할 수있으나, 정제 분말의 경우는 중조수 만을 혼합액으로사용하도록 제안할 수 있다.
- 장용정 분쇄물을 중조수를 사용한 경우 제 1액, 제 2액 모두에서 높은 오메프라졸 농도를 보였고, 오렌지쥬스나 물로 현탁한 시료에 대하여 용출시험을 한 경우에는 제 1액, 제 2액 모두에서 오메프라졸 농도가 낮았으며 (p<0.001), 시간에 따른 농도의 변화를 알아보기 위해 10분의 농도와 비교했을 때 140분, 150분에서 유의한 차이가 없었다. (p>0.
- 장용정을 가루로 만든 후 오렌지 쥬스나 물과 혼합한 경우에는 본 연구에서 시험액을 조제한 후부터 10 분간의 대기시간을 두어 실제 10분이 약물혼합 후 20 분에 해당하는 시간이었으며 pH 4이하에서 분해 반감기가 10분 이하라는 Mathew 등의 결과와 비교 시 측정된 오메프라졸의 농도가 0.5 mcg/ml로 유사하다 오메프라졸은 하루 한번 투여로 24시간 pH 3.5 이상을 유지하기 때문에 음식을 제대로 복용하지 못하는 사람들의 스트레스성 궤양으로 인한 위점막 출혈을 예방하는데 유용하다.山切 그려나, 오메프라졸 0.
- 용출이 큰 차이를 보였다. 처음부터 pH 6 이상을 유지한 중조수의 경우 오메프라볼 대부분이 파괴되지 않고 용출 실험 동안 높은 농도를 보였나, 2시간 동안 pH 1.2를 유지한 오렌지 쥬스, 물의 경우 오메프라볼이 산에 완전히 노출되어 급속히 분해됨으로서 산에 완전히 노출되어 급속히 파괴됨으로써 시료조제 10 분부터 아주 적은 농도를 보였다.
후속연구
- '® 냉장시에 30일 동안 안정하다는 것은 원내 제제로 만들어 손쉽게 사용할 수 있는 가능성을 제시한다. 본 연구의 예비 실험중 오메프라졸의 제약회사마다 중조에 과립이 녹는데 걸리는 시간이 달랐고, 중조 주사액보다 정확하게 8.4%(w/v)를 조제한 중조수용액에서 과립이 빨리 녹았다는 점을 고려할 때, 우리나라에서 시판중인 제품을 사용했을 때의 안정성은 더 연구할 필요가- 있다.
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