[논문]마이크로에멀젼을 이용한 프로포폴 주사제의 개발 및 평가

이종화; 박선영; 김동우; 조미현; 조인숙; 이계원; 박목순; 지웅길

마이크로에멀젼을 이용한 프로포폴 주사제의 개발 및 평가
Preparation and Evaluation of Propofol Microemulsion for Parenteral Use 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.46 no.5, 2002년, pp.337 - 342

이종화 (충남대학교 약학대학) , 박선영 (충남대학교 약학대학) , 김동우 (충남대학교 약학대학) , 조미현 (충남대학교 약학대학) , 조인숙 (충남대학교 약학대학) , 이계원 (건양대학교) , 박목순 (충남대학교 약학대학) , 지웅길 (충남대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Propofol(2,6-diisopropyl phenol) is a phenol derivative that is chemically distinct from other intravenous sedative hypnotics. It has been extensively used as a short term anesthetic agent, because of the rapid onset and short duration of action. Propofol microemulsion system was prepared with different concentrations of ethyl oleate, $Solutol^{(R)}$ HS 15 and $Kollidon^{(R)}$ 17 PF. Propofol microemulsions were studied by transmittance, viscosity, particle size, in vitro release and pharmacokinetics. The range of transmittance of A group with 4% ethyl oleate and that of B group with 5% ethyl oleate were 92.6~95.1 and 91.3~94.2%, respectively. Transmittance 1~2% decreased as concentration of $Kollidon^{(R)}$ 17 PF was increased and increased 0.8~3.3% when 10 times diluted with normal saline. The viscosity of A and B group were in the range of 3.9~4.1 mPaㆍsec and 4.4~5.3 mPaㆍsec, respectively. The particle sizes of A and B group increased as amount of $Kollidon^{(R)}$ 17 PF. Also, release of propofol was slowly increased as the amount of $Kollidon^{(R)}$ 17 PF was increased. Propofol plasma concentration by i.v injection showed 2-compartment model. Pharmacokinetics of A-5 was similar to that of commercial emuision(POFOL).

주제어

AI 본문요약
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제안 방법

竺啤은 표준혈장 용액과 동일한 방법으로 조제하였으며 , 얻어진 3준혈장용액을 HPLC로 분석하여 검량선을 작성하고 이로부E 검 객의 약물농도를 측정하였다.以14)
광투과도 측정 - 마이크로에멀젼과 그 10배 희석액의 흡광도 (540 nm)를 측정하여 광투과도(%)에 의한 투명도를 평가하였다.
따라서 본 연구에서는 ethyl oleate와 비이온성 계면활성제 (Cremophor® RH 40와 Solutol® HS 15)로 상평형도를 작성하여 이를 바탕으로 열역학적으로 안정한 프로포폴 마이크로에멀젼을 제조하였다. 제조된 마이크로에멀젼의 광투과도, 입자크기, 점도, in vitro 약물방출실험 및 약물동태를 실시하여 정맥주사제로서의 가능성을 평가하였다.
마이크로.>멀 젼의 상평형도를 작성하여 계의 형성이 잘되는 ethyl oleate 斗 Solutol® HS 15를 선택하여 프로포폴 함유 유중수형 마이크在 에멀젼을 제조한 후, 이들의 광투과도, 입자 및 점도측정, in vid 9 약물방출시험 및 약물동태실험을 실시하여 다음과 같은결론으- 얻었다.
약물동태 파라메타의 산출 -WinNonlin ver. 3.1 프로그램을 이용&쎠 혈중농도 곡선으로부터 분포상의 기울기 (a)와 y절편(A), 소刍상의 기울기(0)와 y절편(B), AUC, 체내평균잔류시간(MRT) 및 土 실상의 반감기 (T班°)를 구하였다.1丸7)
약물방출시험 - 제조한 수중유형 마이크로에멀젼과 시판제제 (POFOL®, 제일약품, 이하 C-E)를 5 mZ(프로포폴로서 50 mg/ m2)씩 취하여, 미리 활성화시킨 반투막(M.WC.0. 12,000, Sigma Co.)에 넣고, reservoir에 인산염 완충액(pH 7.4) 10 ml를 채우고, 37.5℃, 600 rpm으로 진탕하면서 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 40 및 60분마다 시료를 취하여 HPLC로 분석하여 방출된 프로포폴의 양을 계산하였다.
약물투여 및 시료채취 -프로포폴로서 20 ㎎/㎏의 용량으로 마이크로에멀젼제제(A-3, A-5, A-6, B-2 및 B-3)와 C-E를 각군 5마리씩 흰쥐(Sprague-Dawley계 랫트, 200~250 g)의 대퇴정맥에 투여하였다. 투여 후, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분에 대퇴동맥에서 200 W씩 채혈하여 즉시 원심분리하여 혈장을 얻었으며 분석할 때까지 냉동보관하였다.
사용하였다. 유상과 계면활성제의 비율을 고정시키고, 물의 양 증가에 따른 탁도의 변화에 따라 3성분계 상평형도를 작성하여 수중유형 마이크로에멀젼을 형성하는 영역에서의 계면활성제, 보조계면활성제 및 오일의 비율을 찾고자 하였으며, 상평형도는 시료를 상온에서 방치하여 나타나는 상을 관찰하여 작성하였다 (Fig. 1).
제조하였다. 제조된 마이크로에멀젼의 광투과도, 입자크기, 점도, in vitro 약물방출실험 및 약물동태를 실시하여 정맥주사제로서의 가능성을 평가하였다.
투여하였다. 투여 후, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분에 대퇴동맥에서 200 W씩 채혈하여 즉시 원심분리하여 혈장을 얻었으며 분석할 때까지 냉동보관하였다. 프로포폴을 아세토니트틸에 용해시켜 1.
투여 후, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분에 대퇴동맥에서 200 W씩 채혈하여 즉시 원심분리하여 혈장을 얻었으며 분석할 때까지 냉동보관하였다. 프로포폴을 아세토니트틸에 용해시켜 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 40, 80 및 200)ig/mZ의 표준욤.액을 제조하였다.

대상 데이터

기기로는 HPLC(Waters 2690 Alliance system, Waters 474 Fluorescence detector, Waters, U.SA), viscometer(Brook field DV-m, U.SA), UV/Vis spectrophotometerQASCO, Japan), Light scattering analyzer(Model 127, Lexel Laser, NY, U.S.A.)등을 이용하였다.
또한 오일의 농도가 4~5%인 마이크로에멀젼은 Cremophor® RH 40을 20-22%, Solutol® HS 15를 15-20% 사导하였을 때 각각 형성되었다. 따라서 수중유형 마이크로에멀젼-M 유상으로 ethyl oleate를 계면활성제로 Solutol® HS 15를 사용하여 제조하였다.
상평형도 작성 -유상으로 ethyl oleate, 계면활성제로 Cremophor® RH 40와 Solutol® HS 15, 그리고 수상으로 생리식염수를 사용하였다. 유상과 계면활성제의 비율을 고정시키고, 물의 양 증가에 따른 탁도의 변화에 따라 3성분계 상평형도를 작성하여 수중유형 마이크로에멀젼을 형성하는 영역에서의 계면활성제, 보조계면활성제 및 오일의 비율을 찾고자 하였으며, 상평형도는 시료를 상온에서 방치하여 나타나는 상을 관찰하여 작성하였다 (Fig.
수중유형 마이크로에멀젼 제조 - 상평형도에서 찾은 영역을 바탕으로 Table I과 같은 조성에 따라 프로포폴, ethyl oleate 및 Solutol® HS 15을 사용하여 다음과 같이 같이 제조하였다. 프로포폴과 유상인 ethyl oleate를 혼화시키고, Solutol® HS 15를 넣어, 50℃에서 10분간 교반시켰다.
시약 및 기기 - 시약으로는 프로포폴(Propofol), commercial emulsion(POFOL®, Je-Il Pharm., Korea) ethyl oleate(Aldrich Co., U.SA), Solutol® HS 15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate, BASF), KolEdon® 17 PF(Polyvinyl pyrrolidone, M.W 7, 000—11,000, BASF), Cremophor® RH 40(Polyoxyethylene 40 hydrogenated castor oil, BASF)을 사용하였으며, 그 외의 시약은 특급 또는 1급을 사용하였다.
실험동물 - 대한실험동물센터 서울)에서 SPF Sprague-Dawley 계 랫트(200~250 g)를 구입하여 1주일간 순화기간을 거친 후, 건강한 동물만을 시험 대상으로 선정하여 하룻밤동안 절식하여 실험을 실시하였다.

성능/효과

2. 겉보기 점도는 오일양이 증가함에 따라 약 0.5~1 mPa sec 정도 즈가하였고, 오일의 양이 동일한 A군과 B군은 Kollidon" 17 PF의 농도가 증가함에 따라 약간 증가하였으며 시판유제 (C-E)보그- 컸다.
1. £号수형 마이크로에멀젼의 광투과도는 4% ethyl oleate를 사용한 제제는 92.7~95.1%로 나타났고, 5% 함유제제는 91.33~94.20%이었으며 Kollidon® 17 PF의 첨가에 의해 약간 감소하M 다. 또한 제제를 생리식염수로 I。배 희석시 안정하게 유지도】 /다.
3. 人군과 B군 제제의 평균입자크기는 오일과 계면활성제에 의해 영향을 받지 않았으며 KoUidon® 17 PF에 의해 영향을 받아 4% 저가한 B-4는 60.9 nm이었다.
4. Kollidon® 17 PF가 4%인 제제는 2% 함유한 제제에 비해초기 방출량이 낮았고, B-3의 방출이 B-2보다 지연되는 것茹 나타… Kollidon® 17 PF에 의해 약물방출이 조절되는 것을 확인하였다.
5. 프로포폴의 혈장 중 농도곡선은 전형적인 2-compartment model의 양상을 보였고, B-2와 B-3는 A-3, A-5 및 A-6보다 Aucoeomin)邓 및 MRT가 크게 나타났으며, A-5는 시판유제인 C-E와 거의 유사한 값을 나타내었다.
B군의 입자크기는 Kollidon® 17 PF의 양에 따라 증가하는 양상을 보였고 5% ethyl oleate와 4% Kollidon® 17 PF를 사용한 B-4의 입자크기는 60.9 nm이었는데 A-6 와 13.6 nm의 차이를 보여 오일의 양도 입자크기에 영향을 주는 것으로 나타났다. 또한 10배 희석액의 평균입자크기는 원액보다 작은 19.
7% 낮았다. 또한 Solutol® HS 15와 Kollidon® 17 PF 의 양이 동일하고 오일의 양이 다른 A-6와 B-4제제의 광투과도는 A-6가 1.3% 더 높았다.
오일의 양(4%)이 일정한 A-3, A-5 및 A-6과 시판유제인 C-E 를 비교해 볼 때 초기 10분 동안의 약물방출은 A-3와 C-E에서 비슷하였으나 A-5와 A-6는 C-E보다 방출이 억제되었다. 이는 A-5와 A-6의 KolHdon® 17 PF 함량이 4%이고 A-3가 2%인 것으로 미루어 Kollidon® 17 PF가 약물의 초기방출에 영향을 주는것으로 사료된다.
오일의 양이 증가된 B-2와 B-3는 초기 10분 동안 약물방출이 오일의 양이 낮은 제제보다 적었으며, B-3가 더 적은 것으로 보아 Kollidon® 17 PF의 영향이라고 생각된다.
이상의 결과로서 프로포폴 함유 마이크로에멀젼시스템 제제는 정맥 용주사제로서의 개발가능성을 보이는 것으로 사료된다.
제제를 10배 희석하여 측정하였을 때 모든 제제의 광투과도는 93.2%이상으로 안정함을 볼 수 있었다.
나타내었다. 즉 A군의 입자크기는 KoUidon® 17 PF양이 증가할수록 증가하였으나 계면활성제의 농도와는 상관성이 적었다. Kollidon® 17 PFt 첨가하지 않은 A-1과 A-2는 23.

참고문헌 (10)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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