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문제 정의
- 이로 인해 국내에서 NTM의 임상적 의의에 대한 자료는 매우 부족하다. 이 연구는 NTM에 의한 폐감염율 평가하고, NTM 균종을 동정하여 균종 별 임상적 의의를 조사하였다.
- 이에 저자들은 본원에서 항결핵약제 감수성이 의뢰된 만성 폐 질환 환자에서 NTM 를 종 수준까지 동정하여 특정 균종들의 임상적 의의를 살펴보고자 하였다.
제안 방법
- 35명의 환자들의 의무기록을 통해 환자의 기본정보, 임상적 진단, 과거력, 방사선학적 소견, 항산균 배양검사 결과, 치료약제 등에 대해 후향적으로 검토하였다. 균종에 따라 NTM에 의한 만성 폐 질환과의 연관성과 항결핵제 사용 유무와 종류, 임 상경과 등을 비교하였다.
- 연구의 대상이 된 35 균주의 NTM 은 HPLC로 mycolic acid을 분석하는 방법으로 종 수준까지 동정하였다. Ogawa 배지에서 자란 3-5개의 집락을 Standar-dizal Method for HPLC Identification of Myco-bacteria(Centers for Disease Control and Prevention, 1996)에서 권고하는 saponification, mycolic acid 추출, mycolic acid의 derivatization 순으로 전처리하고 reverse phase HPLC인 HP 1090 liquid chromatography (Hewlett Packard, USAX 이용하여 mycolic acid를 자외선 검출기(260nm)로 측정하고 peak 양상을 분석하였다. 정도 관리물질로 내부 고분자량 및 저분자량 표준물질인 synthetic mycolic esters R-60, R-50 (Corixa Co.
- 1999년 한 해 동안 서울아산병원에서 항산균 배양을 의뢰한 호흡기 검체로부터 분리된 NTM 균주 중 임상의가 항결핵제 감수성 검사를 의뢰한 35명을 대상으로 하였다. 고속 액체크로마토그래피로 mycolic acid를 분석하여 균종을 동정하였다. 환자의 의무 기록을 검토하여 미국 흉부학회의 기준에 따른 NTM 폐 감염 여부를 확인하고, 항결핵제 감수성과 임상 경과를 비교하였다.
- 35명의 환자들의 의무기록을 통해 환자의 기본정보, 임상적 진단, 과거력, 방사선학적 소견, 항산균 배양검사 결과, 치료약제 등에 대해 후향적으로 검토하였다. 균종에 따라 NTM에 의한 만성 폐 질환과의 연관성과 항결핵제 사용 유무와 종류, 임 상경과 등을 비교하였다.
- , San Diego, USA) 제품을 사용하여 결핵과 비결핵으로 동정하였다. 연구의 대상이 된 35 균주의 NTM 은 HPLC로 mycolic acid을 분석하는 방법으로 종 수준까지 동정하였다. Ogawa 배지에서 자란 3-5개의 집락을 Standar-dizal Method for HPLC Identification of Myco-bacteria(Centers for Disease Control and Prevention, 1996)에서 권고하는 saponification, mycolic acid 추출, mycolic acid의 derivatization 순으로 전처리하고 reverse phase HPLC인 HP 1090 liquid chromatography (Hewlett Packard, USAX 이용하여 mycolic acid를 자외선 검출기(260nm)로 측정하고 peak 양상을 분석하였다.
- 56명의 환자에서 분리된 NTM 이종 동정 검사가 의뢰되었고, 이중 호흡기 검체에서 균이 분리된 환자가 35명이었다. 이들 NTM 을 HPLC로 분석하여 M. intracellulare (6 균주), M. avium (5), M. abscessus (5), M. gordome (5), M. terrae complex (4), M. szulgai (2), M. kansasii (2), M. fortuitum (2), M. peregrimm (1), M. mucogemcum (1), M. celatim (1), M, chelonae (1) 등으로 동정하였다 (Table 1).
- 임상검체에서 배양된 항산균은 통상적으로 AccuProbe Mycobacteria Tuberculosis Complex (Gem-Probe Co., San Diego, USA) 제품을 사용하여 결핵과 비결핵으로 동정하였다. 연구의 대상이 된 35 균주의 NTM 은 HPLC로 mycolic acid을 분석하는 방법으로 종 수준까지 동정하였다.
- 항결핵 치료를 기준으로 isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide 등을 1차 약제로 분류하였고, rifabutin, PAS, clarithromycin, ciprofloxacin, ofloxacin, cycloserine, kanamycin, amikacin, prothionaimde, doxycycline, roxithromycin, clofazimine 등이 2차 약제로 분류하였다. 35명의 환자 중 22명 (62.
- 고속 액체크로마토그래피로 mycolic acid를 분석하여 균종을 동정하였다. 환자의 의무 기록을 검토하여 미국 흉부학회의 기준에 따른 NTM 폐 감염 여부를 확인하고, 항결핵제 감수성과 임상 경과를 비교하였다.
대상 데이터
- 8명은 폐결핵의 기왕력이 있었다. 13명의 환자가 평균 21개월 동안 항균제 치료를 받았고, 9명의 환자들은 2차 항결핵제를 사용하였다. 이중 4명만이 방사선학적으로 호전되었다.
- 1999년 한 해 동안 서울아산병원에서 항산균 배양을 의뢰한 호흡기 검체로부터 분리된 NTM 균주 중 임상의가 항결핵제 감수성 검사를 의뢰한 35명을 대상으로 하였다. 고속 액체크로마토그래피로 mycolic acid를 분석하여 균종을 동정하였다.
- 1999년도 한 해 동안 서울아산병원 진단검사의학과에 의뢰된 호흡기 검체의 항산균 배양에서 NTM 이 분리된 환자 중 항결핵제 감수성 검사를 실시한 환자 35명을 대상으로 하였다.
- ATS 진단에 적합한 환자 16명 중 15명이 항마이코박테리아제를 사용하였으며 이중 12명이 2차 약제까지 사용하였다. NTM 이 분리되기 전에 항결핵제를 사용했던 경우가 M.
- 치료받은 환자 중 방사선학적으로 호전된 환자가 4명이었고, 나머지 중간에 외래추적이 안된 1명을 제외하고 8명은 호전되지 않았다. NTM 균종에 통상 효과적인 항균제로 치료받은 환자는 11명이었고, 항균제 감수성 검사에서 감수성인 약제를 포함한 경우는 9명이었다. 하지만, 6명은 균종이 동정 되기 전에 통상적인 결핵에 준해서 1차 약제만을 사용했고, 이때 사용된 1차 약제는 감수성 검사에서 모두 내성이었다.
이론/모형
- Ogawa 배지에서 자란 3-5개의 집락을 Standar-dizal Method for HPLC Identification of Myco-bacteria(Centers for Disease Control and Prevention, 1996)에서 권고하는 saponification, mycolic acid 추출, mycolic acid의 derivatization 순으로 전처리하고 reverse phase HPLC인 HP 1090 liquid chromatography (Hewlett Packard, USAX 이용하여 mycolic acid를 자외선 검출기(260nm)로 측정하고 peak 양상을 분석하였다. 정도 관리물질로 내부 고분자량 및 저분자량 표준물질인 synthetic mycolic esters R-60, R-50 (Corixa Co., Montana, USA)을 사용하였고 mycolic acid peak의 수, 위치, 상대적 높이를 기준으로 하는 peak-height ratio flow chart를 이용하여 각 균종을 감별하였다17. 항결핵제 감수성 검사는 결핵 연구원에서 Lowen stein-Jensen 배지를 기초로 proportion 법으로 실시하였고18, Isoniazid, PAS, ethambutol, rifampin, streptomycin, kanamycin, pyrazinamide, cycloserine, prothionamide 등에 대해 결핵균 검사 시와 동일한 약제별 시험농도를 사용하였고, 동일한 기준으로 내성 여부를 판정하였다.
- , Montana, USA)을 사용하였고 mycolic acid peak의 수, 위치, 상대적 높이를 기준으로 하는 peak-height ratio flow chart를 이용하여 각 균종을 감별하였다17. 항결핵제 감수성 검사는 결핵 연구원에서 Lowen stein-Jensen 배지를 기초로 proportion 법으로 실시하였고18, Isoniazid, PAS, ethambutol, rifampin, streptomycin, kanamycin, pyrazinamide, cycloserine, prothionamide 등에 대해 결핵균 검사 시와 동일한 약제별 시험농도를 사용하였고, 동일한 기준으로 내성 여부를 판정하였다.
성능/효과
- 35개의 균주들은 M. intracellulare 6 예, M. avium 5 예, M. abscessus 5 예, M. gordome 5 예, M. terrae complex 4 예, M. szulgai 2 예, M, kansasii 2 예, M. fortuitum 2 예, M. peregrinum 1 예, M. rmcogeniciim 1 예, M. celatum 1 예, M, chelonae 1 예 등으로 동정 되었다. 35명의 환자 모두 폐에 만성적인 기저질환이 있었고, AIDS 환자는 없었다.
- 35명의 환자 중 ATS의 NTM 폐 감염 진단기준에 적합한 환자는 16명 (45.7%)이었다 (Table 1). 이 중에서 M.
- ATS의 NTM 진단기준에 적합한 16명 중 5명은 AFB 도말검사가 음성이었는데, M. intracellulare, M. fortuitum, M. gordonae, M. terrae complex, M. celatum 이 포함되었다. 특히 객담에서 자주 분리되는 균종 중 M.
- Isoniazid, PAS에 감수성인 경우는 각각 1 균주 (3%) 와 2 균주 (6%) 에 불과하고, ethambutol, rifampin, streptomycin0]] 감수성인 균주는 각각 46%, 34%, 46%로 결핵의 일차 약제에는 내성률이 매우 높았다 (Table 2). 특히 M.
- gordonae 만이 rifampin, ethambutol에 50% 이상 감수성이었다. Kanamycin, pyrazinamide, cycloserine, prothionamide 에 대한 감수성이 60-66%로 가장 높았다 (Table 2).
- chelonae는 폐감염보다는 주로 면역억제제나 장기 스테로이드 투여 환자에서 파종성 피부 결절을 유발하고, 감수성 양상이 달라서 두 종을 정확히 감별할 필요가 있다9,20. M. abscessus 가 분리된 환자 5명 중 4명이 감염이었으며, 이들 모두 2차 약까지 사용했지만 호전되지 않았다. 이는 5 균주 모두 결핵연구원에서 검사하는 대부분의 항균제에 내성이었고, 1차 및 2차 항결핵제로 치료할 수 없었기 때문일 것이다.
- avium complex도 거의 감수성이 없었다. M. kansasii, M. gordonae 만이 rifampin, ethambutol에 50% 이상 감수성이었다. Kanamycin, pyrazinamide, cycloserine, prothionamide 에 대한 감수성이 60-66%로 가장 높았다 (Table 2).
- NTM 감염 환자 중 치료받았던 15명의 환자들에서 투약 기간은 5개월에서 34개월로서 평균 21개월이었으며, 이중 9명은 15개월 이상 치료를 받았다. 치료받은 환자 중 방사선학적으로 호전된 환자가 4명이었고, 나머지 중간에 외래추적이 안된 1명을 제외하고 8명은 호전되지 않았다.
- 7%는 NTM 폐 감염이었다. 감수성 검사를 의뢰하지 않은 환자 중에도 감염자가 있을 수 있음을 감안할 때 임상검체에서 분리된 NTM 중 최소한 3.7%가 호흡기 감염의 원인이었다. Hong Kong에서는 1990년대 결핵유병율은 떨어지면서 호흡기 검체에서 NTM 분리가 급격히 늘자 4개 병원에서 NTM이 분리된 전체 환자를 대상으로 ATS 진단기준에 따라 조사한 결과 16.
- 결론적으로 국내에서 면역적격자에서의 NTM 폐 감염이 드물지 않았으며, 진단이 적절히 이루어지지 않거나 지연되고 있을 가능성이 높음을 알 수 있었다. 따라서 대부분의 환자들이 부적절한 치료로 통상적인 결핵 치료보다도 오랜 기간 항균제 치료를 받았고 치료에 잘 반응하지 않았다.
- 본 연구에서 NTM 폐 감염으로 확인한 환자들의 평균 항균제 치료 기간은 21개월이었고, 추적 관찰하는 기간 중에 임상적인 호전을 보인 경우는 4례에 불과해서 치료 성공률이 낮았다. 이는 대부분의 환자들이 초기에 결핵 초 치료에 준하는 치료를 받았고, 이후에도 적절한 감수성 검사가 이루어지지 않은 상태에서 여러 가지 약을 복합적으로 또는 바꾸어 가면서 사용한 데서 기인할 것이다.
- terrae complex는 병원성이 낮아서 오염 또는 정착된 상태일 가능성이 높다. 본 연구에서 분리된 M. gordonae는 1 예를 제외하고 모든 도말검사가 음성 이어서 오염균이었을 가능성이 크다. M.
- 본 연구에서 폐 감염을 일으킨 NTM은 M. intracellurae (31.3%), M. abscessus (25.0%), M. auium (12.5%), M. fortuitum (12.5%) 순으로서 M. abscessus 가 국내에서 M. avium complex 다음으로 NTM 폐 감염을 유발하는 주요 균종임을 처음으로 규명하였다. M.
- 본원에서 분리되는 NTM 중 13.2%가 임상의에 의해 동정검사가 의뢰되었고, 이중 62.5%는 호흡기 검체에서 분리된 NTM 이었고, 이중 45.7%는 NTM 폐 감염이었다. 감수성 검사를 의뢰하지 않은 환자 중에도 감염자가 있을 수 있음을 감안할 때 임상검체에서 분리된 NTM 중 최소한 3.
- 7%)이었다 (Table 1). 이 중에서 M. intracellulare, M. abscessus, M. avium 균종이 모두 11 균주로 NTM 폐 감염 환자의 68.8%를 차지하여 NTM 폐 감염의 주요 원인균이었다. M.
- 35명의 환자 모두 폐에 만성적인 기저질환이 있었고, AIDS 환자는 없었다. 이중 16명 (45%) 이 미국 흉부학회의 NTM 폐 질환 기준에 적합하였고, M. intracellulare, M. abscessus 가 각기 5 예, 4 예 등으로 가장 중요한 원인균이었다. 8명은 폐결핵의 기왕력이 있었다.
- 환자가 임상 증상이 있고 폐 침윤, 결정상 또는 공동성 병변이 있거나, 고해상 컴퓨터 단층주사에서 다소성 기관지확장증 또는 다발성 소결절들이 보이는 등 흉부 방사선학적 검사의 이상이 있다는 전제하에 다음 3가지 검사 결과 중 하나가 있을 때로 정의하였다. 첫째, 객담 또는 기관지세척액 검사에서 일 년 이내 3개의 AFB 배양 검사상 양성인 경우, 2개의 AFB 배양검사가 양성이고 1개의 AFB 도말검사가 양성인 경우, 둘째, 1개의 기관지세척액 검체만 있을 때 AFB 배양 결과가 양성이면서 AFB 도말검사 2+ 이상인 경우 혹은 배양 결과가 2+ 이상인 경우, 셋째, 위의 기준을 만족하지 않을 때는 폐생검에서 NTM 이 배양되었을 경우나 생검 소견상 마이코박테아 감염에 의한 병리적 소견 또는 AFB 염색이 양성이면서 한번 이상 객담 또는 기관지세척액에서 적은 수라도 NTM 이 배양되었을 경우 등이다.
- NTM 감염 환자 중 치료받았던 15명의 환자들에서 투약 기간은 5개월에서 34개월로서 평균 21개월이었으며, 이중 9명은 15개월 이상 치료를 받았다. 치료받은 환자 중 방사선학적으로 호전된 환자가 4명이었고, 나머지 중간에 외래추적이 안된 1명을 제외하고 8명은 호전되지 않았다. NTM 균종에 통상 효과적인 항균제로 치료받은 환자는 11명이었고, 항균제 감수성 검사에서 감수성인 약제를 포함한 경우는 9명이었다.
- Isoniazid, PAS에 감수성인 경우는 각각 1 균주 (3%) 와 2 균주 (6%) 에 불과하고, ethambutol, rifampin, streptomycin0]] 감수성인 균주는 각각 46%, 34%, 46%로 결핵의 일차 약제에는 내성률이 매우 높았다 (Table 2). 특히 M. abscessus 는 이 들 약제에는 전혀 감수성이 없었고, M. avium complex도 거의 감수성이 없었다. M.
후속연구
- 따라서 대부분의 환자들이 부적절한 치료로 통상적인 결핵 치료보다도 오랜 기간 항균제 치료를 받았고 치료에 잘 반응하지 않았다. 향후 임상적으로 NTM 감염이 의심될 때 신속한 종 동정과 균종에 적합한 항마이코박테리아 약제 감수성 검사가 필요하다고 사료된다.
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