우울증 환자들에게 항우울제를 처방하는 임상의들이 흔히 겪게 되는 두 가지 어려움은 약물의 치료 반응 유무를 판단하기 위하여 처음 약물을 투여한 후 4~6주 이상을 기다려야 하는 것과 어떤 종류의 항우울제라도 처음 4~6주 이후에도 반응을 보이지 않는 환자들이 30~40% 이상이 된다는 것이다. 이와 같은 어려움을 극복하기 위해서는 환자 개개인의 항우울제에 대한 반응성을 미리 예측하는 것이 필요하다. 이 논문에서는 연구자들의 과거 실험들과 이미 발표된 연구들을 중심으로 하여 항우울제에 대한 치료 반응성을 예측하는데 약리유전학적 방법을 이용한 현재까지의 연구들과 연구 결과를 해석 할때 고려해야 할 사항을 살펴보고자 한다. 세로토닌수송체(serotonin transporter, 5-HTT)는 항우울제가 신경세포에 작용하는 주요 작용부위 중 하나이다. 최근의 연구들에 의하면 5-HTT 유전자 promoter 부위의 기능적인 다형성(5-HTT linked polymorphism repetitive element in promoter region, 5-HTTLPR)이 항우울제에 대한 치료 반응성과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 5-HTTLPR 유전형의 분포빈도는 인종들 간에서 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 연구자들은 최근의 실험을 통하여 5-HTTLPR 유전형들의 endophenotype을 혈소판 막에 분포하는 5-HTT의 약동학적 특성으로 측정할 수 있음을 발견하였다. 흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5-HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다. 하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안하였다. 예비적으로 시행한 실험을 통하여 연구자들은 세로토닌 수송체의 구조와 특징이 비슷한 생체아민 수송체들의 유전자 다형성들 간에 유의한 상관관계가 있음을 발견하였으며, 이들 유의한 상관관계가 있는 유전자형을 연합하여 조합할 때 세로토닌 수송체의 유전형만의 기여도보다도 항우울제에 대한 반응 예측도의 odds ratio가 유의하게 상승함을 발견하였다. 이러한 연구 결과들은 임상의가 항우울제를 처방 할 때에 환자들의 유전적 그리고 인종적인 배경을 고려하여 개별화된 전략을 사용하여야 한다는 가설을 뒷받침한다. 앞으로 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들들 중심으로 유전자 간의 상호 작용을 밝히고 그 표현형이 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가하는 작업들은 항우울제의 치료 반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있는 평가 도구를 개발할 수 있는 가장 최선의 길이 될 수 있을 것이다.
우울증 환자들에게 항우울제를 처방하는 임상의들이 흔히 겪게 되는 두 가지 어려움은 약물의 치료 반응 유무를 판단하기 위하여 처음 약물을 투여한 후 4~6주 이상을 기다려야 하는 것과 어떤 종류의 항우울제라도 처음 4~6주 이후에도 반응을 보이지 않는 환자들이 30~40% 이상이 된다는 것이다. 이와 같은 어려움을 극복하기 위해서는 환자 개개인의 항우울제에 대한 반응성을 미리 예측하는 것이 필요하다. 이 논문에서는 연구자들의 과거 실험들과 이미 발표된 연구들을 중심으로 하여 항우울제에 대한 치료 반응성을 예측하는데 약리유전학적 방법을 이용한 현재까지의 연구들과 연구 결과를 해석 할때 고려해야 할 사항을 살펴보고자 한다. 세로토닌 수송체(serotonin transporter, 5-HTT)는 항우울제가 신경세포에 작용하는 주요 작용부위 중 하나이다. 최근의 연구들에 의하면 5-HTT 유전자 promoter 부위의 기능적인 다형성(5-HTT linked polymorphism repetitive element in promoter region, 5-HTTLPR)이 항우울제에 대한 치료 반응성과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 5-HTTLPR 유전형의 분포빈도는 인종들 간에서 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 연구자들은 최근의 실험을 통하여 5-HTTLPR 유전형들의 endophenotype을 혈소판 막에 분포하는 5-HTT의 약동학적 특성으로 측정할 수 있음을 발견하였다. 흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5-HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다. 하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안하였다. 예비적으로 시행한 실험을 통하여 연구자들은 세로토닌 수송체의 구조와 특징이 비슷한 생체아민 수송체들의 유전자 다형성들 간에 유의한 상관관계가 있음을 발견하였으며, 이들 유의한 상관관계가 있는 유전자형을 연합하여 조합할 때 세로토닌 수송체의 유전형만의 기여도보다도 항우울제에 대한 반응 예측도의 odds ratio가 유의하게 상승함을 발견하였다. 이러한 연구 결과들은 임상의가 항우울제를 처방 할 때에 환자들의 유전적 그리고 인종적인 배경을 고려하여 개별화된 전략을 사용하여야 한다는 가설을 뒷받침한다. 앞으로 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들들 중심으로 유전자 간의 상호 작용을 밝히고 그 표현형이 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가하는 작업들은 항우울제의 치료 반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있는 평가 도구를 개발할 수 있는 가장 최선의 길이 될 수 있을 것이다.
Serotonin transporter(5-HTT) is one of the major action site of antidepressants in neuronal cells. According to the recent studies, it is known that the functional polymorphism in the promoter region of the 5-HTT gene(5-HTT linked polymorphism repetitive element in promoter region, 5-HTTLPR) is asso...
Serotonin transporter(5-HTT) is one of the major action site of antidepressants in neuronal cells. According to the recent studies, it is known that the functional polymorphism in the promoter region of the 5-HTT gene(5-HTT linked polymorphism repetitive element in promoter region, 5-HTTLPR) is associated with antidepressant responsiveness, and the distributions of 5-HTTLPR is various among the different populations. Our preliminary study suggested that it is possible to measure the endophenotype of 5-HTTLPR genotype by examining the pharmacodynamic research of the 5-HTT in platelet membranes. However, there are limitations to predicting the antidepressant responsiveness only from the endophenotypic characteristics of 5-HTT gene promoter polymorphism, and therefore we propose to use the pharmacogenomic methods for overcoming these limitations. We found that the significant correlations existed among the genetic polymorphisms of biogenic amine transporters whose structure and characteristics are similar to the 5-HTT, and the predictable odds ratio of antidepressant responsiveness are increased significantly by combining the effect with other associated polymorphisms, compared to the effect of 5-HTT promoter polymorphism only. These results support the hypothesis that antidepressant treatment has to be individualized according to the genetic and ethnic background of depressed patients. It would be possible to develope the evaluation tools to predict the antidepressant responsiveness and its side effect profile, if scientists reveal the genes related to the action mechanism as well as the metabolism of antidepressants so as to discover the interaction of those genes and contribution of endogenotypes toward antidepressant responsiveness.
Serotonin transporter(5-HTT) is one of the major action site of antidepressants in neuronal cells. According to the recent studies, it is known that the functional polymorphism in the promoter region of the 5-HTT gene(5-HTT linked polymorphism repetitive element in promoter region, 5-HTTLPR) is associated with antidepressant responsiveness, and the distributions of 5-HTTLPR is various among the different populations. Our preliminary study suggested that it is possible to measure the endophenotype of 5-HTTLPR genotype by examining the pharmacodynamic research of the 5-HTT in platelet membranes. However, there are limitations to predicting the antidepressant responsiveness only from the endophenotypic characteristics of 5-HTT gene promoter polymorphism, and therefore we propose to use the pharmacogenomic methods for overcoming these limitations. We found that the significant correlations existed among the genetic polymorphisms of biogenic amine transporters whose structure and characteristics are similar to the 5-HTT, and the predictable odds ratio of antidepressant responsiveness are increased significantly by combining the effect with other associated polymorphisms, compared to the effect of 5-HTT promoter polymorphism only. These results support the hypothesis that antidepressant treatment has to be individualized according to the genetic and ethnic background of depressed patients. It would be possible to develope the evaluation tools to predict the antidepressant responsiveness and its side effect profile, if scientists reveal the genes related to the action mechanism as well as the metabolism of antidepressants so as to discover the interaction of those genes and contribution of endogenotypes toward antidepressant responsiveness.
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문제 정의
또한 약물의 효과가 나타나기까지 걸리는 시간과 환자가 겪을 지도 모르는 부작용의 위험을 피해 갈 수 있을 것이다. 본 논문은 우울증환자에서 항우울제에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 유전적 약리학적 도구를 개발하는 것을 목적으로 하는 연구자들의 과거 실험들을 중심으로 하여 항우울제에 대한 치료 반응성을 예측하는데 약리유전학적 방법을 이용한 현재까지의 연구들과 연구 결과를 해석 할 때 고려해야 할 사항을 살펴보고자 한다.
연구자들은 우선 5-HTT과 그 아미노산 구조가 48% 이상으로 비슷하고 단백질 구조가 매우 유사한 카테콜아민 수송체(catecholamine transporter) 유전자 family와 그들의 대표적인 다형성 유전자형 분석을 통하여 생체아민 수송체(biogenic amine transporter) 유전자들 간의 유전자 내 상호작용과 이 다형성들의 유전자적 변형의 조합이 항우울제 반응에 대한 예측에 어떠한 영향을 미치는 알아보았다. 노어아드레날린 수송체(noradrenergic transporter, NET)와 5-HTT는 아미노산 서열이 48%의 동질성을 보이며,26) 특히 아미노산 서열의 homology가 높은 부위는 putative membrane-spanning domain과 그들의 인접한 경계선에 위치에 위치하여 약동학적 감수성(pharmacodynamic sensitivity)의 중복을 유도한다는 보고4)들은 이러한 제안을 뒷받침해 주고 있다.
이와 같은 어려움을 극복하기 위해서는 환자 개개인의 항우울제에 대한 반응성을 미리 예측하는 것이 필요하다. 이 논문에서는 연구자들의 과거 실험들과 이미 발표된 연구들을 중심으로 하여 항우울제에 대한 치료 반응성을 예측하는데 약리유전학적 방법을 이용한 현재까지의 연구들과 연구 결과를 해석 할 때 고려해야 할 사항을 살펴보고자 한다.
가설 설정
이러한 연구 결과들은 임상에서 항우울제를 처방 할 때에 환자들의 유전적 그리고 인종적인 배경에 따라서 개별화 되어야 한다는 가설을 뒷받침한다. 앞으로 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들을 중심으로 유전자들간의 상호 작용을 밝히고 그 표현형이 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가하는 작업들은 항우울제의 치료 반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있는 평가 도구를 개발할 수 있는 가장 최선의 길이 될 수 있을 것이다.
이러한 연구 결과들은 임상의가 항우울제를 처방 할 때에 환자들의 유전적 그리고 인종적인 배경을 고려하여 개별화된 전략을 사용하여야 한다는 가설을 뒷받침한다. 앞으로 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들들 중심으로 유전자 간의 상호 작용을 밝히고 그 표현형이 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가하는 작업들은 항우울제의 치료 반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있는 평가 도구를 개발할 수 있는 가장 최선의 길이 될 수 있을 것이다.
제안 방법
12) 연구대상인 주요우울증(Major Depressive Disorder) 환자들은 신경정신과 외래 및 입원 환자들 중 선발하였으며, 25세 이상 65세 이하의 환자들로서 DSM-IV의 주요우울증의 진단기준에 기초하여 진단하였다. 환자들은 모두 항우울제를 처방 받으며, 약물의 부작용으로 인하여 치료가 중단되거나 치료 용량으로의 증량이 불가능하거나 6주 이상 약물을 지속적으로 복용하지 못하는 경우는 제외시켰다.
NET 유전자에서 발견된 Thr99Ile(NET-1)과 1287G/A(NET-8) substitution 다형성은 각각 BsiHKAI와 Sau96I라는 효소를 처리하여 8%와 12% PAGE에서 분석하였다.37) DAT의 유전자 다형성은 3’-untranslated region의 VNTR을 PCR로 증폭하여 3% agarose gel에서 분석하였다.38) 생체아민 수송체 유전자 다형성들 간의 유전자적 상호관계는 표 2에 나타나 있는 것과 같이 5-HTTLPR(s allele)는 SERT intron 2(l allele, p<0.
5-HTT 유전자의 대표적인 다형성인 promoter region의 5-HTTLPR5)과 더불어 5-HTT 유전자의 두번째 intron(intron 2)에 위치하는 유전자 다형성 variable number of tandem repeat(VNTR)6)을 3% agarose에서 분석하였다. NET 유전자에서 발견된 Thr99Ile(NET-1)과 1287G/A(NET-8) substitution 다형성은 각각 BsiHKAI와 Sau96I라는 효소를 처리하여 8%와 12% PAGE에서 분석하였다.
을 3% agarose에서 분석하였다. NET 유전자에서 발견된 Thr99Ile(NET-1)과 1287G/A(NET-8) substitution 다형성은 각각 BsiHKAI와 Sau96I라는 효소를 처리하여 8%와 12% PAGE에서 분석하였다.37) DAT의 유전자 다형성은 3’-untranslated region의 VNTR을 PCR로 증폭하여 3% agarose gel에서 분석하였다.
과연 현 시점에서 SSRI 등의 항우울제에 대한 치료 반응도를 예측하기 위한 도구로서 5-HTT 유전자의 promoter 다형성 또는 혈소판에서 5-HT uptake의 Vmax 값을 활용할 만한 가치가 있는가? 연구자들은 한국인에서 [3H]-serotonin uptake 연구를 통해서 얻은 약동학적 변수 Vmax로서 항우울제의 반응 예측도를 알아보기 위하여 receiver-operating characteristic curve(ROC curve)를 그려보았다(그림 3). 항우울제에 대한 반응 예측성에 대한 평가에서, Vmax 값을 3.
0001) 다형성과 통계적으로 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Log-Linear Model Analysis). 이어서 연구자들은 SSRI 약물에 대한 치료반응의 예측도를 생체아민 수송체 유전자들의 조합에 따른 Odds Ratio(OR)로서 검증해 보았다(표 3). 5-HTT 유전자 promoter region의 다형성만을 변수로 하여 OR를 계산하였을 때 그 값은 5.
대상 데이터
정상 성인 대조군은 건강 의학센타를 방문한 25세 이상 65세 이하의 연령층 환자들을 대상으로 자기보고식 검사인 다면 성인성검사(Minnesota Multiphasic Personality Inventory, MMPI)를 실시하였다. MMPI 점수가 정상범주에 속하고(clinical content scale 점수가 35점 이상 65점 이하)을 보이고, 정신질환의 과거력이 없으며, 심각한 신체 질환이 없는 사람들을 포함시켰다. 약물에 대하여 치료 반응을 보이지 않는 우울증 환자는 항우울제(SSRI, paroxetine과 fluoxetine)를 투여하여 치료 용량에 도달한 후 6주 이상이 경과한 후에도 17항목의 Hamilton Depression Rating Scale(HAM-D)13)의 총점수가 치료 시작 보다 50% 이하로 떨어지지 않거나 최종 점수가 7점 이하로 회복되지 못하는 환자들로 정의하였다.
이론/모형
환자들은 모두 항우울제를 처방 받으며, 약물의 부작용으로 인하여 치료가 중단되거나 치료 용량으로의 증량이 불가능하거나 6주 이상 약물을 지속적으로 복용하지 못하는 경우는 제외시켰다. 정상 성인 대조군은 건강 의학센타를 방문한 25세 이상 65세 이하의 연령층 환자들을 대상으로 자기보고식 검사인 다면 성인성검사(Minnesota Multiphasic Personality Inventory, MMPI)를 실시하였다. MMPI 점수가 정상범주에 속하고(clinical content scale 점수가 35점 이상 65점 이하)을 보이고, 정신질환의 과거력이 없으며, 심각한 신체 질환이 없는 사람들을 포함시켰다.
성능/효과
그리고 두 번째 어려움은 항우울제에 치료 반응을 보이지 않는 난치성 우울증 환자들이 30~40% 이상 된다는 것이다.3) 항우울제에 치료 반응을 보이지 않는 우울증 환자군은 모든 항우울제에 치료반응을 보이지 않을 수도 있지만, 특정 약물에서만 반응을 보이지 않을 수도 있다.
37) DAT의 유전자 다형성은 3’-untranslated region의 VNTR을 PCR로 증폭하여 3% agarose gel에서 분석하였다.38) 생체아민 수송체 유전자 다형성들 간의 유전자적 상호관계는 표 2에 나타나 있는 것과 같이 5-HTTLPR(s allele)는 SERT intron 2(l allele, p<0.0001)과 DAT-1(l, p<0.1), SERT intron 2(l)는 NET-1(C, p<0.0001)과 DAT-1(l, p<0.001) 다형성, NET-8(G)은 DAT-1(C, p<0.0001) 다형성과 통계적으로 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Log-Linear Model Analysis). 이어서 연구자들은 SSRI 약물에 대한 치료반응의 예측도를 생체아민 수송체 유전자들의 조합에 따른 Odds Ratio(OR)로서 검증해 보았다(표 3).
4) 5-HTT는 시냅스 전 신경세포막에 위치하여 신경세포 밖의 세로토닌과 Na+ 이온을 재흡수하여 세로토닌 신경계의 신호전달을 종말시키는 역할을 담당한다. 5-HTT 유전자는 단일 유전자로 encode 되어 있고 염색체 17 q11-12에 위치하고, 35kb에 달하는 14개의 exon으로 구성되어 있다.
001)를 나타내었다. 5-HTT 유전자 promoter region의 다형성에 5-HTT 유전자의 intorn 2에 있는 VNTR 다형성을 조합시켰을 때 OR가 8.51로 상승하였고(p<0.001), 여기에 NET-8 다형성을 더 조합하였을 때에는 그 OR가 9.18이 되었다(p<0.0001). 즉, 생체아민 수송체의 다형성을 추가 조합할 때 항우울제의 치료 반응도를 예측하는 odds ratio를 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
한국인에서 5-HTTLPR 다형성의 allele 빈도는 표 1에서 제시하였다. 5-HTT의 유전자 promoter region의 allele 분포는 우울증 환자군과 정상인군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.70). 하지만, 유전형과 약물 반응성에 관한 분석에서는 ss allele을 가진 군들이 ll과 sl allele을 가진 군보다 약물에 대한 반응성과 더 관련이 있는 것으로 나타났다(p<0.
Promoter region에서의 다형성 allele들은 다른 인종에서 보였던 14, 16 copy 이외에 extra-long fragment인 18, 20, 22 copy들이 비록 낮은 비율이긴 하지만 관찰되었다. 약물 복용 6주 후 HAM-D score 감소율과 promoter 다형성의 관련성은 ll, sl, ss allele이 각각 40.1±11.6%, 50.0±13.0%, 그리고 59.8±10.3%로 s allele을 더 많이 가질수록 HAM-D 감소율이 증가하는 것으로 나타났다(그림 1). 또한, 5-HTT의 promoter 다형성의 분포가 Caucacian에서 보인 allele 분포와는 전혀 다른 양상을 보였는데, Caucasian에서는 l allele이 59.
항우울제의 주요 작용부위인 세로토닌 수송체(serotonin transporter, 5-HTT) 유전자의 promoter 부위의 기능적인 다형성(5-HTT linked polymorphism repetitive element in promoter region, 5-HTTLPR)이 항우울제에 대한 치료 반응성과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 5-HTTLPR 유전형의 분포 빈도는 인종들 간에서 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 연구자들은 최근의 실험을 통하여 5-HTTLPR 유전형들의 endophenotype을 혈소판 막에 분포하는 5-HTT의 약동학적 특성으로 측정할 수 있음을 발견하였다. 흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5- HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다.
하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안하였다. 예비적으로 시행한 실험을 통하여 연구자들은 세로토닌 수송체의 구조와 특징이 비슷한 생체아민 수송체들의 유전자 다형성들 간에 유의한 상관관계가 있음을 발견하였으며, 이들 유의한 상관관계가 있는 유전자형을 연합하여 조합할 때 세로토닌 수송체의 유전형만의 기여도보다도 항우울제에 대한 반응 예측도의 odds ratio가 유의하게 상승함을 발견하였다.
예비적으로 시행한 실험을 통하여 연구자들은 세로토닌 수송체의 구조와 특징이 비슷한 생체아민 수송체들의 유전자 다형성들 간에 유의한 상관관계가 있음을 발견하였으며, 이들 유의한 상관관계가 있는 유전자형을 조합할 때 세로토닌 수송체의 유전형만의 기여도보다도 항우울제에 대한 반응 예측도의 odds ratio가 유의하게 상승함을 발견하였다.
0001). 즉, 생체아민 수송체의 다형성을 추가 조합할 때 항우울제의 치료 반응도를 예측하는 odds ratio를 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
그 다음 단계의 연구에서 연구자들은 두가지 의문을 제기하였다. 첫째, 5-HTT 유전자 promoter 다형성의 기능적인 발현을 반영하는 endophenotype의 활성을 정량화 할 수 있을까 하는 것이고, 둘째, 5-HTT 유전자 promoter 다형성의 endophenotype 발현에서 인종간의 서로 다른 특징들이 있을까 하는 것이었다.
H]-serotonin uptake 연구를 통해서 얻은 약동학적 변수 Vmax로서 항우울제의 반응 예측도를 알아보기 위하여 receiver-operating characteristic curve(ROC curve)를 그려보았다(그림 3). 항우울제에 대한 반응 예측성에 대한 평가에서, Vmax 값을 3.044(pmole/min/1011 platelets)으로 cut-off 값을 산정할 때 항우울제에 대한 반응도 유무를 예측할 수 있는 민감도가 39% 특이도가 85% 정도 값으로 추정되어 Vmax 값 하나로 항우울제의 치료 반응도를 예측한다는 것은 한계가 있음이 나타났다. 그림 3에서 제시한 ROC curve로 미루어 볼 때, SSRI의 치료 반응성에 대한 예측에는 5-HTT 유전자나 표현형 이외의 다른 여러 가지 요인들이 더 관여한다는 것이 시사된다.
연구자들은 최근의 실험을 통하여 5-HTTLPR 유전형들의 endophenotype을 혈소판 막에 분포하는 5-HTT의 약동학적 특성으로 측정할 수 있음을 발견하였다. 흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5- HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다. 하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법 중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안 하였다.
연구자들은 최근의 실험을 통하여 5-HTTLPR 유전형들의 endophenotype을 혈소판 막에 분포하는 5-HTT의 약동학적 특성으로 측정할 수 있음을 발견하였다. 흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5- HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다. 하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법 중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안 하였다.
후속연구
만약 항우울제에 대한 치료반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있다면, 환자에게 맞는 약물을 미리 선별하여 약물을 잘못 선택함으로 인하여 생기는 치료 탈락(dropout)률을 낮추고 약물의 순응도를 높일 수 있을 것이다. 또한 약물의 효과가 나타나기까지 걸리는 시간과 환자가 겪을 지도 모르는 부작용의 위험을 피해 갈 수 있을 것이다. 본 논문은 우울증환자에서 항우울제에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 유전적 약리학적 도구를 개발하는 것을 목적으로 하는 연구자들의 과거 실험들을 중심으로 하여 항우울제에 대한 치료 반응성을 예측하는데 약리유전학적 방법을 이용한 현재까지의 연구들과 연구 결과를 해석 할 때 고려해야 할 사항을 살펴보고자 한다.
만약 항우울제에 대한 치료반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있다면, 환자에게 맞는 약물을 미리 선별하여 약물을 잘못 선택함으로 인하여 생기는 치료 탈락(dropout)률을 낮추고 약물의 순응도를 높일 수 있을 것이다. 또한 약물의 효과가 나타나기까지 걸리는 시간과 환자가 겪을 지도 모르는 부작용의 위험을 피해 갈 수 있을 것이다.
또한 다중 후보 유전자들을 적절하게 조합시킴으로써 환자에게 약을 처방하기 전에 항우울제에 대한 반응성을 보다 더 정확하게 예측할 수 있음을 시사한다. 앞으로 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들들 중심으로 유전자 간의 상호 작용을 밝히고 그 표현형이 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가하는 작업들은 항우울제의 치료 반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있는 평가 도구를 개발할 수 있는 가장 최선의 길이 될 수 있을 것이다.
이러한 연구 결과들은 임상에서 항우울제를 처방 할 때에 환자들의 유전적 그리고 인종적인 배경에 따라서 개별화 되어야 한다는 가설을 뒷받침한다. 앞으로 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들을 중심으로 유전자들간의 상호 작용을 밝히고 그 표현형이 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가하는 작업들은 항우울제의 치료 반응과 그 부작용을 미리 예측할 수 있는 평가 도구를 개발할 수 있는 가장 최선의 길이 될 수 있을 것이다.
흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5- HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다. 하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법 중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안 하였다.
흥미로운 사실은 5-HTTLPR 유전형의 분포가 인종적으로 다른 양상으로 나타났듯이, 그 endophenotype인 혈소판막의 5- HTT의 약동학적 특성 역시 전혀 반대되는 양상으로 나타났다. 하지만 이 endophenotype의 특성만으로 항우울제의 치료반응을 예측하는 것은 아직까지 한계가 있으며, 향후 이러한 과제를 해결하기 위한 방법 중 약리유전학적 방법을 사용할 수 있음을 제안 하였다.
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