목적: 발육 중인 백서 태아 대뇌 피질에서 방사선조사에 의한 아포토시스 반응에 대하여 알아보고자 하였다 대상 및 방법: 임신 백서의 태령 17 내지 19일(E17$\~$E19)에 선형가속기의 X-ray를 이용하여 어미 쥐의 복부에 방사선을 조사하였다. 방사선량에 따른 아포토시스를 보기 위하여 1, 2, 3, 4 Gy를 전후 조사면으로 방사선조사를 시행하고 5시간 후 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 시간 경과에 따른 아포토시스를 보기 위하여 E7$\~$E19에 2 Gy의 방사선을 조사한 후 1, 3, 6, 12, 24시간에 각각 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 대조군은 방사선을 조사하지 않은 임신 쥐를 같은 조건하에서 사육하여 각 군당 3마리씩 할당하였다. 아포토시스 세포는 면역조직화학적 방법(TUNEL, In situ 707-mediated dUTP nick end labeling)으로 염색하여 관찰하였다 결과: 백서 태아 대뇌 피질에서 TUNEL 양성인 세포는 광학현미경하에서 전형적인 아포토시스의 형태학적 특징을 나타내었다 대조군에서는 대뇌 피질의 전 층에서 TUNEL 양성세포를 거의 발견할 수 없었다. 1 Gy의 방사선 조사 후 5시간에 대뇌피질 전 층에서 미약하게 관찰되었으나 2 Gy에는 전 층에서 1 Gy 경우보다 더 증가하였고 그중 뇌실대와 중간대에서 피질대보다 더 많이 나타났다. 조사된 1$\~$4 Gy 범위에서 방사선량이 증가할수록 TUNEL양성세포가 더욱 증가하는 것을 볼 수 있었다. 2 Gy의 방사선 조사 후 3시간부터 TUNEL양성세포가 관찰 되기 시작하여 방사선 조사 후 6시간에 최고점을 이루었으며 이는 24시간까지 지속되었다. 결론: 발육 중인 백서 태아 대뇌피질에서 방사선에 의한 아포토시스의 전형적인 형태학적 특징을 관찰할 수 있었다. 아포토시스는 뇌실대와 중간대에서 피질대보다 더 많이 나타났으며 이는 줄기세포와 초기의 분화세포에서 방사선조사에 대한 감수성이 더욱 민감함을 시사하였다.
목적: 발육 중인 백서 태아 대뇌 피질에서 방사선조사에 의한 아포토시스 반응에 대하여 알아보고자 하였다 대상 및 방법: 임신 백서의 태령 17 내지 19일(E17$\~$E19)에 선형가속기의 X-ray를 이용하여 어미 쥐의 복부에 방사선을 조사하였다. 방사선량에 따른 아포토시스를 보기 위하여 1, 2, 3, 4 Gy를 전후 조사면으로 방사선조사를 시행하고 5시간 후 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 시간 경과에 따른 아포토시스를 보기 위하여 E7$\~$E19에 2 Gy의 방사선을 조사한 후 1, 3, 6, 12, 24시간에 각각 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 대조군은 방사선을 조사하지 않은 임신 쥐를 같은 조건하에서 사육하여 각 군당 3마리씩 할당하였다. 아포토시스 세포는 면역조직화학적 방법(TUNEL, In situ 707-mediated dUTP nick end labeling)으로 염색하여 관찰하였다 결과: 백서 태아 대뇌 피질에서 TUNEL 양성인 세포는 광학현미경하에서 전형적인 아포토시스의 형태학적 특징을 나타내었다 대조군에서는 대뇌 피질의 전 층에서 TUNEL 양성세포를 거의 발견할 수 없었다. 1 Gy의 방사선 조사 후 5시간에 대뇌피질 전 층에서 미약하게 관찰되었으나 2 Gy에는 전 층에서 1 Gy 경우보다 더 증가하였고 그중 뇌실대와 중간대에서 피질대보다 더 많이 나타났다. 조사된 1$\~$4 Gy 범위에서 방사선량이 증가할수록 TUNEL양성세포가 더욱 증가하는 것을 볼 수 있었다. 2 Gy의 방사선 조사 후 3시간부터 TUNEL양성세포가 관찰 되기 시작하여 방사선 조사 후 6시간에 최고점을 이루었으며 이는 24시간까지 지속되었다. 결론: 발육 중인 백서 태아 대뇌피질에서 방사선에 의한 아포토시스의 전형적인 형태학적 특징을 관찰할 수 있었다. 아포토시스는 뇌실대와 중간대에서 피질대보다 더 많이 나타났으며 이는 줄기세포와 초기의 분화세포에서 방사선조사에 대한 감수성이 더욱 민감함을 시사하였다.
Purpose: This study was peformed to Investigate apoptosis by radiation In the developing fetal rat brain. Materials and Methods: Fetal blains were Irradiated In utero between the 17th and 19th days of fetal life (El7-19) by linear accelerator. A dose of Irradiation ranging from 1 Gy to 4 Gy was used...
Purpose: This study was peformed to Investigate apoptosis by radiation In the developing fetal rat brain. Materials and Methods: Fetal blains were Irradiated In utero between the 17th and 19th days of fetal life (El7-19) by linear accelerator. A dose of Irradiation ranging from 1 Gy to 4 Gy was used to evaluate dose dependency. To test time dependency the ra)s were Irradiated with 2 Gy and then the fetal brain specimens were removed at variable 41me course; 1, 3, 5, 12 and 24 hours after the onset of irradiation. Immunohistochemlcal staining using in situ 707-mediated dUTP nick end labelling (TUNEL) technlfue was used for apoptotic cells. The cerebral cortex, including three zones on coriicai zone (Cf). Intermediate zone (if), and ventricular zone (VZ), was examined. Results : TUNEL positive cells revealed typical features of apoptotic cells under light microscope In the fetal rat cerebral cortex. Apoptotic cells were not found In the cerebral cortex of non-Irradiated fetal rats, but did appear In the entire cerebral cortex after 1 Gy Irradiation, and were more expensive at the ventricular and Intermediate zones than at the cortical zone. The extent of apoptosis was Increased with Increasing doses of radiation. Apoptosis reached the peak at S hours after the onset of 2 Gy Irradiation and persisted until 24 hours. Conclusion: Typical morphological features of apoplosis by irradiation were observed In the developing fetal rat cerebral cortex. It was more extensive at the ventricular and Intermediate zones than at the cortical zone, which suggested that stem cells or early differentiated cells are more radiosensitive than differentiated cells of the cortical zone.
Purpose: This study was peformed to Investigate apoptosis by radiation In the developing fetal rat brain. Materials and Methods: Fetal blains were Irradiated In utero between the 17th and 19th days of fetal life (El7-19) by linear accelerator. A dose of Irradiation ranging from 1 Gy to 4 Gy was used to evaluate dose dependency. To test time dependency the ra)s were Irradiated with 2 Gy and then the fetal brain specimens were removed at variable 41me course; 1, 3, 5, 12 and 24 hours after the onset of irradiation. Immunohistochemlcal staining using in situ 707-mediated dUTP nick end labelling (TUNEL) technlfue was used for apoptotic cells. The cerebral cortex, including three zones on coriicai zone (Cf). Intermediate zone (if), and ventricular zone (VZ), was examined. Results : TUNEL positive cells revealed typical features of apoptotic cells under light microscope In the fetal rat cerebral cortex. Apoptotic cells were not found In the cerebral cortex of non-Irradiated fetal rats, but did appear In the entire cerebral cortex after 1 Gy Irradiation, and were more expensive at the ventricular and Intermediate zones than at the cortical zone. The extent of apoptosis was Increased with Increasing doses of radiation. Apoptosis reached the peak at S hours after the onset of 2 Gy Irradiation and persisted until 24 hours. Conclusion: Typical morphological features of apoplosis by irradiation were observed In the developing fetal rat cerebral cortex. It was more extensive at the ventricular and Intermediate zones than at the cortical zone, which suggested that stem cells or early differentiated cells are more radiosensitive than differentiated cells of the cortical zone.
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문제 정의
발육중인 백서 뇌에서 자연발생적 아포토시스는 보고된 바 있으나6) 방사선에 의해 유도된 아포토시스에 관한 연구는 드물고7~9), 이들 대부분은 생후 쥐의 발육 중인 뇌에서 이루어졌으며 방사선에 민감한 태중의 발육기 뇌에서 방사선조사 후 아포토시스 연구는 매우 드물다. 이에 저자들은 태아기의 발육 중인 백서 뇌에서 방사선조사에 의한 아포토시스의 형태학적 특징을 알아보고자 본 연구를 수행하였다.
11,13)전리방사선은 분화 중이거나 또는 분열하고 있는 세포에 많은 영향을 줄 수가 있으며 성쥐 정상 뇌의 상의하(subependyma), 해마(hippocampus)에서 아포토시스를 유발함이 보고되었다14). 저자들은 발육 과정에 있는 정상 뇌의 방사선에 의한 아포토시스를 연구함으로써 세포의 분화 및 발육과 관련한 형태학적 특징들을 알아보고자 본 연구를 수행하였다.
가설 설정
11) 이러한 발육의 진행 순서는 뇌세포의 형태와 부위에 따라 다르다.6) 아포토시스는 정상적인 뇌의 발육에 필요하며12),과잉의 신경세포(neuron)와 신경교(glia)를 제거하는데 기본적인 기전이다.
제안 방법
시간 경과 및 뇌의 발육 시기에 따른 아포토시스를 보기 위하여 E1 7~E19에 2 Gy의 방사선을 조사한 후 1, 3, 6, 12, 24시간에 각각 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 대조군은 방사선을 조사하지 않은 임신 쥐를 같은 조건하에서 사육하여 각 군당 3마리씩 할당하였다.
Sprague Dawley 백서 암컷 두 마리당 수컷 한 마리를 하오 6시부터 상오 6시까지 같은 우리에 넣어 교미를 유도하였다. 다음 날 질도말을 하여 정자를 관찰함으로써 수정을 확인하였다.
다음 날 질도말을 하여 정자를 관찰함으로써 수정을 확인하였다. 수정이 확인된 날을 EO(embryonic day 0)로하고 임신한 백서들은 12시간 간격의 명암 주기로 상품화된 먹이로 사육하였다.
다음 날 질도말을 하여 정자를 관찰함으로써 수정을 확인하였다. 수정이 확인된 날을 EO(embryonic day 0)로하고 임신한 백서들은 12시간 간격의 명암 주기로 상품화된 먹이로 사육하였다.
, Germany)의 6 MV X-ray를 이용하여 태령 17 내지 19일 (E17~E19)에 조사하였다. 방사선조사를 위하여 자체 제작한 백서 고정용 틀을 만들어 사용하였다. 방사선량에 따른 아포토시스를 보기 위하여 각 군당 3 마리씩 임신 쥐의 복부에 전후 조사면으로 1, 2, 3, 4 Gy의 방사선조사를 시행하고 5시간 후 백서 태아의 뇌를 획득하였다.
방사선조사를 위하여 자체 제작한 백서 고정용 틀을 만들어 사용하였다. 방사선량에 따른 아포토시스를 보기 위하여 각 군당 3 마리씩 임신 쥐의 복부에 전후 조사면으로 1, 2, 3, 4 Gy의 방사선조사를 시행하고 5시간 후 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 시간 경과 및 뇌의 발육 시기에 따른 아포토시스를 보기 위하여 E1 7~E19에 2 Gy의 방사선을 조사한 후 1, 3, 6, 12, 24시간에 각각 백서 태아의 뇌를 획득하였다.
방사선량에 따른 아포토시스를 보기 위하여 각 군당 3 마리씩 임신 쥐의 복부에 전후 조사면으로 1, 2, 3, 4 Gy의 방사선조사를 시행하고 5시간 후 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 시간 경과 및 뇌의 발육 시기에 따른 아포토시스를 보기 위하여 E1 7~E19에 2 Gy의 방사선을 조사한 후 1, 3, 6, 12, 24시간에 각각 백서 태아의 뇌를 획득하였다. 대조군은 방사선을 조사하지 않은 임신 쥐를 같은 조건하에서 사육하여 각 군당 3마리씩 할당하였다.
슬라이드를 2시간 동안 37℃에서 biotin-dUTP와 transferase 혼합액에 작용시켰다. Digoxigenin conjugated with peroxidase로 염색하고 헤마톡실린으로 대조 염색하였다.
백서 태아 대뇌 피질은 연막(piamater)으로부터 변연대(marginal zone), 피질판(cortical plate), 피질하판(subplate), 중간대 (intermediate zone), 뇌실하대 (subventricular zone), 뇌실대 (ventricular zone) 등의 6개의 세부 층으로 구별할 수 있으나6) 측정의 일관성을 위해 대체로 같은 조직 특성이라고 볼 수 있는 영역끼리 함께 취급하여 피질대(cortical zone, CZ; 변연대 + 피질판+피질하판), 중간대(intermediate zone, IZ; 중간대+뇌실하대), 뇌실대(ventricular zone, VZ)의 3개의 층으로 분류하였다. 아포토시스 세포의 관찰은 광학현미경을 이용하여 임의의 아포토시스 지수(apoptotic index)를 산정하였다.
백서 태아 대뇌 피질은 연막(piamater)으로부터 변연대(marginal zone), 피질판(cortical plate), 피질하판(subplate), 중간대 (intermediate zone), 뇌실하대 (subventricular zone), 뇌실대 (ventricular zone) 등의 6개의 세부 층으로 구별할 수 있으나6) 측정의 일관성을 위해 대체로 같은 조직 특성이라고 볼 수 있는 영역끼리 함께 취급하여 피질대(cortical zone, CZ; 변연대 + 피질판+피질하판), 중간대(intermediate zone, IZ; 중간대+뇌실하대), 뇌실대(ventricular zone, VZ)의 3개의 층으로 분류하였다. 아포토시스 세포의 관찰은 광학현미경을 이용하여 임의의 아포토시스 지수(apoptotic index)를 산정하였다. 즉, 대뇌 피질의 각 층에서 100개의 세포 중 TUNEL 양성반응을 보인 세포수를 백분율로 표시하고 3개 표본의 평균을 내었다.
아포토시스 세포의 관찰은 광학현미경을 이용하여 임의의 아포토시스 지수(apoptotic index)를 산정하였다. 즉, 대뇌 피질의 각 층에서 100개의 세포 중 TUNEL 양성반응을 보인 세포수를 백분율로 표시하고 3개 표본의 평균을 내었다. 결과를 10% 미만은 ±, 10~20%는 +, 20~30%는 ++, 30% 이상은 + + +로 각각 표기하였다.
구분이 잘 되었다. 또한 특징적인 둥그런 모습으로 군집을 이루지 않고 산재하여 출현하였다(Fig. 1).
15~18)생존한 태아쥐는 성장하면 전뇌의 크기가 현저히 작고 심한 신경학적 결손을 갖게 된다15,16).본 연구는 백서에서 태령 17~19일(E17~E19) 되는 시기에 어미 쥐의 복부에 방사선을 조사하고 1, 3, 6, 12, 24시간 후에 각각 발육 중인 태아의 뇌조직을 획득하여 대뇌피질에서 아포토시스를 형태학적으로 관찰하였다.
27~31) Shinohara 등14)의 연구에서 정상성쥐의 뇌 상의하에서 방사선조사 후에 아포토시스는 6시간 만에 정점에 도달하였으며 Ferrer 등32)의 보고에서는 생후 3일 된 쥐의 소뇌에 방사선조사하여 6시간 후 DNA 분절이 최고를 이루었다. 본 연구에서도 2 Gy의 방사선 조사 후 6시간에 백서 대뇌 피질 전 층에서 아포토시스가 정점을 이루었다. 이러한 사실들은 정상조직에서 방사선 유도 아포토시스는 거의 동일한 양상의 시간 의존성이 있음을 시사하였다.
방사선조사는 선형가속기(Mevatron 6700, Siemens Co., Germany)의 6 MV X-ray를 이용하여 태령 17 내지 19일 (E17~E19)에 조사하였다. 방사선조사를 위하여 자체 제작한 백서 고정용 틀을 만들어 사용하였다.
대상 데이터
탈파라핀과 rehydration시켰다. 아포토시스 세포는 ApopTag Plus Kit(Oncor, U.S.A.)를 사용하여 염색하였다. 즉, 3 ㎛두께의 절편을 15분간 proteinase K 용액에 부치한 다음 증류수로 세척 후 3% hydrogen peroxide와 반응시켰다.
대뇌의 시상정중선 중앙지점에서 관상면으로 절제된 대뇌 조직의 배측 피질(dorsal cortex)을 관찰 대상으로 하였다. 백서 태아 대뇌 피질은 연막(piamater)으로부터 변연대(marginal zone), 피질판(cortical plate), 피질하판(subplate), 중간대 (intermediate zone), 뇌실하대 (subventricular zone), 뇌실대 (ventricular zone) 등의 6개의 세부 층으로 구별할 수 있으나6) 측정의 일관성을 위해 대체로 같은 조직 특성이라고 볼 수 있는 영역끼리 함께 취급하여 피질대(cortical zone, CZ; 변연대 + 피질판+피질하판), 중간대(intermediate zone, IZ; 중간대+뇌실하대), 뇌실대(ventricular zone, VZ)의 3개의 층으로 분류하였다.
성능/효과
괴사는 허혈, 지속적인 온열, 그리고 물리적 및 화학적 외상과 같은 갑작스런 심한 손상에 의하여 유발될 수 있다.2) 아포토시스는 세포 내의 신호 전달에 의하여 야기되는 세포사의한 형태로 정상적인 세포의 수급, 호르몬에 의한 조직의 위축, 배형성 등의 생리적 조건하에서 일어난다. 또한 글루코코르티코이드, 사이토카인, 성장인자 등의 제거, 항암제나 방사선치료에 의하여도 유발될 수 있다.
1A). 1 Gy의 방사선조사 후 5시간에 관찰한 TUNEL 양성 세포는 대뇌피질 전 층에서 미약하게 관찰되었으나(Fig. IB) 2 Gy 방사선 조사 후에는 전 층에서 현저하게 증가하였고 뇌실 대와 중간대에서 피질대보다 많이 발생하였으며 (Fig. 1C), 방사선량이 증가할수록 TUNEL 양성세포가 더욱 증가하는 것을 볼 수 있었다. 특히 4 Gy 방사선조사 후에는 뇌실 대와 중간대와 함께 피질대에서는 변연대에 근접한 피질판 표층에서 아포토시스가 많이 일어났다(Fig.
대조군에서는 TUNEL 양성세포가 거의 관찰되지 않았으나(Table 2, Fig. 2A), 2 Gy의 방사선조사 후 3시간부터 뇌실 대와 중간대에서 TUNEL 양성세포가 관찰되기 시작하였고(Fig. 2B), 6시간에는 양성세포가 뇌실대와 중간 대에서 더욱 많이 나타났으며 피질대에서도 TUNEL 양성 세포가 상당수 관찰되기 시작하였다. 전체적으로 방사선조사 후 6 시간에 TONEL 양성세포의 분포가 최고를 이루었다(Fig.
2B), 6시간에는 양성세포가 뇌실대와 중간 대에서 더욱 많이 나타났으며 피질대에서도 TUNEL 양성 세포가 상당수 관찰되기 시작하였다. 전체적으로 방사선조사 후 6 시간에 TONEL 양성세포의 분포가 최고를 이루었다(Fig. 2C). 이들의 분포는 24시간까지 지속되었다(Fig.
사멸 세포는 주로 대뇌피질, 피질하백질, 해마, 뇌실 주위 배세포지역(germinal zone), 그리고 소뇌의 외과립세포층(external granule cell layer)에서 관찰된다.10)대뇌 피질에서 아포토시스 세포는 뇌실대의 증식세포뿐만 아니라 중간대의 이주 세포와 피질판의 유사분열 후의 세포에서도 관찰되었으며 이러한 양상은 이미 보고된 결과와 비슷하였다.8,20) 또한 발육 중인 신경상피 내에서의 방사선 유발 아포토시스 세포의 분포는 정상적으로 일어나는 세포고사에서의 분포와 비슷하다.
출생 직후 백서에서 방사선조사 후에 세포의 핵농축에 대한 연구에서 소뇌피질에서 아포토시스의 형태학적 모습을 증명하였으며 0.04~4 Gy 범위에서 선량반응관계가 있었다.24) Bolaris 등20)의 연구에서는 백서 임신 15~17일째 된 태아 뇌에서 10-40 cGy의 저선량에서 방사선량이 증가할수록 아포토시스 세포도 증가하였으며 10 cGy의 저선량에서도 아포토시스가 유발되었다.
24) Bolaris 등20)의 연구에서는 백서 임신 15~17일째 된 태아 뇌에서 10-40 cGy의 저선량에서 방사선량이 증가할수록 아포토시스 세포도 증가하였으며 10 cGy의 저선량에서도 아포토시스가 유발되었다. 본 연구에서도 1~4 Gy 범위에서 방사선량이 증가할수록 백서 태아 대뇌피질의 전층에서 아포토시스의 발생이 증가하였다.
아포토시스의 발생 분포에 있어서 피질대보다 뇌실 대와 중간대에서 상대적으로 많이 일어났는데, 이는 뇌실 대와 중간대에서는 비교적 미분화된 세포들로 이루어져 방사선에 더 민감한 것으로 보이며, 피질대에서는 비교적 분화가 어느 정도 진행된 상태로 이의 일부 세포들은 방사선으로 인한 손상을 복구하고 분화를 계속 진행하는 것으로 보인다. 17,25,26) 그러나 4 Gy 방사선조사 후에는 피질대의 세부영역에서도 아포토시스의 분포가 차이가 있었다.
17,25,26) 그러나 4 Gy 방사선조사 후에는 피질대의 세부영역에서도 아포토시스의 분포가 차이가 있었다. 즉 피질 대 중 변연대 에 근접한 피질판 표층에서 아포토시스가 더 많이 일어났는데, 이들은 가장 최근에 이주한 신경세포들로서 피질대의 심층부위 세포들보다 방사선에 비교적 더 민감한 것으로 생각되었다.17,25)
문헌 고찰 결과 발육 중인 중추신경계에서 방사선 조사에 의한 아포토시스는 p53 의존성임을 보여주었다.18,23,33) E17~18의 백서 태아 뇌에서 4 Gy 방사선조사 후 1~3시간에 p53 단백질의 상승이 있었고, 18) 마우스 뇌의 상의하세 포와 척수의 교원세포에서 아포토시스 전 p53 유전자 발현의 선행됨이 보고되었다.
결론적으로 발육 중인 백서 태아(E17~E19) 대뇌피질에서 방사선에 의한 아포토시스의 전형적인 형태학적 특징을 관찰할 수 있었으며 뇌실대와 중간대에서 피질 대보다 더 많이 나타났으며 1~4 Gy 범위에서 선량 증가에 따라 아포토시스가 증가함을 보여주었고 시간 경과에 따른 변화는 방사선조사 3시간 후부터 나타나기 시작하여 6시간에 정점을 이루고 24시간까지 지속되었다.
후속연구
한편, 방사선에 의해 유도된 아포토시스와 조기반응 유전자의 발현에 관한 연구는 많지 않으며, 특히 c-jun과 c-fos mRNA 또는 이들의 단백 발현에 대해서는 세포의 종류 및 환경, 방사선량 등에 따라 다양하게 보고되고 있다.18,37~39)앞으로 백서 태아 뇌에서 아포토시스와 c-Jun 및 c-Fos와의 연관성에 대해서는 더욱 많은 연구가 필요하리라 생각된다.
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