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문제 정의
- 또한 미생물이 합성하는 polyhydroxyalkanoates (PHA) 는 물성이 다양하고 생분해성, 생체적합성이 우수하나 생산단가가 비싸 의료용 재료로의 활용이 제안되고 있다. 따라서 본 연구에서는 스텐트 시술후 재협착을 방지하는 약물인 paclitaxel을 포함하는 생분해성 고분자로 스텐트를 코팅하고자 하였다. 스텐트에 코팅된 생분해성 고분자 내의 약물 방출 조절에 대해서는 아직까지 체계적인 연구가 수행되지 않았기 때문에 본 연구에서는 기초실험으로서 스텐트 재질인 stainless steel 판 위에 모델 약물로 paclitaxel (MW = 853.
제안 방법
- 4는 약물농도에 따른 방출 형태를 나타낸다. PLGA의 농도와 dip-coating 시간을 각각 7%와 60 sec로 고정하고 약물농도를 0.5, 1, 2%로 변화 시켜 약물 방출 특성을 고찰하였다. 전체적인 방출 형태는 Fig.
- 5는 dip-coating 시간에 따른 약물 방출 형태를 나타낸다. PLGA의 농도와 약물농도를 각각 7%와 1%로 고정하고 dip-coating 시간을 20, 60, 120 sec 로 변화시켰다. Dip-coating 시간이 길수록 초기 표면에 붙어 있는 약물 양이 많아 방출 이 증가한 것으로 추측된다.
- 5 - 7% (w/v) 되도록 녹여 두 용액을 섞었다. Stainless steel 판 (7 mm x 7 mm)을 상기 용액에 1회에 10 - 60 sec 동안씩 2회 담가 dip-coating시켰 다. 하루 이상 건조시켜 용매를 증발시킨 후, 100 mL phosphate buffered saline (PBS) 용액을 포함하는 250 ml 용기 안에 코팅된 stainless steel 판을 넣어 37℃에 방치하였다.
- 6은 생분해성 고분자의 종류에 따른 약물 방출 형태를 나타낸다. 고분자 농도, 약물농도, dip-coating 시간은 각각 7%, 1%, 60 sec로 고정시켰다. PHB의 약물 방출속도가 가장 높았고, 다음으로 PLGA, MCL-PHA의 순서였다.
- 본 연구는 in vivo 실험을 위한 기초 실험으로서 스텐트가 고가인 점을 고려하여 같은 재질의 stainless steel을 사용하였다. Rose bengal을 에탄올에 0.
- 스텐트 재질인 stainless steel 표면에 모델 약물인 rose bengal을 포함한 생분해성 고분자 PLGA, PHB, MCL-PHA를 코팅하여 약물 방출 특성을 조사하였다. PLGA의 농도가 낮을수록, rose bengal의 농도가 높을수록, dip-coating 시간이 길수록 약물 방출이 증가하였으며, PHB > PLGA > MCL-PHA 의 순서로 약물이 빨리 방출되었다.
- 따라서 본 연구에서는 스텐트 시술후 재협착을 방지하는 약물인 paclitaxel을 포함하는 생분해성 고분자로 스텐트를 코팅하고자 하였다. 스텐트에 코팅된 생분해성 고분자 내의 약물 방출 조절에 대해서는 아직까지 체계적인 연구가 수행되지 않았기 때문에 본 연구에서는 기초실험으로서 스텐트 재질인 stainless steel 판 위에 모델 약물로 paclitaxel (MW = 853.9)과 분자량이 비슷한 rose bengal (MW = 1017.6)과 생분해성 고분자 PLGA, poly(3-hydroxybutyrate) (PHB), medium chain length PHA (MCL-PHA)를 코팅하여 고분자의 농도 및 종류, 약물농도, dip-coating 시간 등에 따른 in vitro 약물방출 특성을 조사하였다.
- 3은 생분해성 고분자 PLGA의 농도에 따른 약물의 방출 형태를 나타낸다. 약물농도와 dip-coating 시간은 각각 1%와 60 sec (30 sec x 2회)로 고정하고 PLGA 농도를 3.5, 7, 14%로 변화 시켜 약물 방출 특성을 고찰하였다. 약물 방출은 초기 burst 후에 서서히 증가하였으며, PLGA 농도가 증가할수록 감소하였다.
- 하루 이상 건조시켜 용매를 증발시킨 후, 100 mL phosphate buffered saline (PBS) 용액을 포함하는 250 ml 용기 안에 코팅된 stainless steel 판을 넣어 37℃에 방치하였다. 적당한 시간 간격으로 샘플을 취하여 방출된 rose bengal의 양을 알기 위해 spectrophotometer를 이용, Xmax인 544 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모든 실험은 세 번씩 수행하여 평균값을 나타내었다.
- 여과하여 세포찌꺼기를 제거한 후 고분자가 용해된 투명한 여액을 메탄올에 침전시켰다. 침전된 PHA를 회수하여 동결건조시켰다. ‘H NMR 및 기체크로마토 그래피 분석 결과, PHB는 homopolymer, MCL-PHA는 92 mol%의 3-hydroxyoctanoate unit과 8%의 3-hydroxycaproate unit 으로 이루어진 copolymer 임이 밝혀졌다.
대상 데이터
- Rose bengale Sigma로부터 구입하였다. PLGA는 독일 Boeringer Ingetheim사의 RG503 (intrinsic viscosity = 0.4)을 사용하였다. 이는 D, L-lactic acid unit과 glycolic acid unit 이 각각 50 mol%인 copolymer로서, 젤투과 크로마토그래피 결과 측정된 분자량은 약 34, 000이었다.
- Rose bengale Sigma로부터 구입하였다. PLGA는 독일 Boeringer Ingetheim사의 RG503 (intrinsic viscosity = 0.
이론/모형
- MCL-PHA는 Pseudomonas oleovorans (ATCC 29347)의 유가식 배양에 의해 생산하였다＜7). 합성된 PHA를 chloroform 추출법으로 정제하였다. 배양액을 원심분 리하여 균체를 모은 후 증류수로 세척하여 한번 더 원심분리 시켰다.
성능/효과
- 침전된 PHA를 회수하여 동결건조시켰다. ‘H NMR 및 기체크로마토 그래피 분석 결과, PHB는 homopolymer, MCL-PHA는 92 mol%의 3-hydroxyoctanoate unit과 8%의 3-hydroxycaproate unit 으로 이루어진 copolymer 임이 밝혀졌다.
- 스텐트 재질인 stainless steel 표면에 모델 약물인 rose bengal을 포함한 생분해성 고분자 PLGA, PHB, MCL-PHA를 코팅하여 약물 방출 특성을 조사하였다. PLGA의 농도가 낮을수록, rose bengal의 농도가 높을수록, dip-coating 시간이 길수록 약물 방출이 증가하였으며, PHB > PLGA > MCL-PHA 의 순서로 약물이 빨리 방출되었다. 이는 생분해성 고분자의 농도 및 종류, 약물의 농도, dip-coating 시간 등을 변화 시켜 약물 방출을 조절할 수 있음을 나타낸다.
- 고분자의 친수성/소수성 정도, 결정화도, 분자량, 분해속도, 약물과의 친화력 등이 약물 방출속도에 복합적으로 영향을 주기 때문에 위의 결과를 명확히 설명하기 힘들다. 단, 미생물 합성 고분 자 중 상대적으로 친수성이 큰 PHB가 MCL-PHA보다 약물 방출속도가 더 높았다.
- 5, 7, 14%로 변화 시켜 약물 방출 특성을 고찰하였다. 약물 방출은 초기 burst 후에 서서히 증가하였으며, PLGA 농도가 증가할수록 감소하였다. 이는 약물 방출을 고분자 농도에 따라 조절할 수 있음을 나타낸다.
후속연구
- 반면 Alt 등(4)은 hirudin과 iloprost 등의 약물이 방출되는 생분해성 고분자 PLA를 10 um의 두께로 스텐트에 코팅하여 양과 돼지 모델에서 반응을 조사한 결과, 코팅되지 않은 경우보다 재협착이 감소됨을 보고하였다. PLA, PLGA, PHA 등 생분해성 고분자는 생체적합성이 우수하여 의료분야에 폭넓게 활용되어 왔으므로 paclitaxel과 같은 약물과 함께 스텐트에 코팅하여 방출 속도를 조절할 경우 재협착을 방지하고 치료하는데 긍정적인 역할을 할 것으로 기대된다. 이상과 같이 생분해성 고분자의 농도 및 종류, 약물농도, dip-coating 시간 등을 변화 시켜 약 물 방출속도를 조절할 수 있음을 알았으며, 본 결과는 향후 paclitaxel을 포함한 생분해성 고분자가 코팅된 스텐트의 in vivo test에 활용될 수 있을 것이다.
- PLA, PLGA, PHA 등 생분해성 고분자는 생체적합성이 우수하여 의료분야에 폭넓게 활용되어 왔으므로 paclitaxel과 같은 약물과 함께 스텐트에 코팅하여 방출 속도를 조절할 경우 재협착을 방지하고 치료하는데 긍정적인 역할을 할 것으로 기대된다. 이상과 같이 생분해성 고분자의 농도 및 종류, 약물농도, dip-coating 시간 등을 변화 시켜 약 물 방출속도를 조절할 수 있음을 알았으며, 본 결과는 향후 paclitaxel을 포함한 생분해성 고분자가 코팅된 스텐트의 in vivo test에 활용될 수 있을 것이다.
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