쥐에시 경구 독시사이클린, 동종 혈액, 탈크의 흉막 유착에 대한 비교 Comparison of the Effectiveness of Oral Doxycycline, Homologous Blood and Talc as Pleural Sclerosing Agents in Rats원문보기
배경: 흉막 유착 물질로서 정맥 주사용 테트라사이클린은 국내 생산이 중단되어 더 이상 사용할 수 없게 되었다. 본 연구 목적은 쥐에서 경구 독시사이클린의 흉막 유착 효과를 알아보고, 경구 독시사이클린과 자가 혈액과 탈크의 흉막 유착 정도를 비교하여 임상적인 효용성을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 20마리의 숫쥐를 5마리씩 네 군으로 나누었다. A군은 0.9% 생리식염수 10 $m\ell$/kg를 한 쪽 흉강에 주입하였고, B군은 경구 독시사이클린 10 mg/kg, C군은 동종 혈액 2 ml/kg, D군은 탈크 70mg/kg을 각각 주입하였다. 28일 후 모든 예를 도살하여, 육안으로 확인한 유착과 조직학적 변화를 0에서 3으로 점수화하여 관찰하고, 흉막의 두께를 비교하였다. 걸과: 육안으로 관찰한 A군은 0.0점, B군 1.4$\pm$0.9점, C군 1.0$\pm$0.7점, D군은 2.2$\pm$0.8점이었고, B군과 D군은 유의한 흉막 유착을 보였다(p<0.05). 흉막 두께는 A군이 0.7$\pm$0.2 /$10^2$mm, B군 1.2$\pm$0.4/$10^2$mm, C군 1.4$\pm$0.4/$10^2$mm, D군은 3.5$\pm$0.9/$10^2$mm이었고, D군은 유의한 흉막 비후를 보였다(p<0.05). 조직학적으로 A군은 1.0점, B군 1.7$\pm$0.5점, C군 $1.5\pm$0.4점, D군은 2.8$\pm$0.4점이었고, B군과 D군이 유의한 조직학적 변화를 보였다(p<0.05). 결론: 본 연구에서 대조군과 비교하여 경구 독시사이클린은 육안으로,또한 조직학적으로 유의한 흉막 변화를 일으키는 것으로 관찰되었다. 동종 혈액은 흉막 유착 물질로 적당하지 않은 것으로 관찰되었다. 탈크는 경구 독시사이클린과 동종 혈액과 비교하여 조직학적인 유착이 가장 강력한 흉막 유착 물질이었다.
배경: 흉막 유착 물질로서 정맥 주사용 테트라사이클린은 국내 생산이 중단되어 더 이상 사용할 수 없게 되었다. 본 연구 목적은 쥐에서 경구 독시사이클린의 흉막 유착 효과를 알아보고, 경구 독시사이클린과 자가 혈액과 탈크의 흉막 유착 정도를 비교하여 임상적인 효용성을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 20마리의 숫쥐를 5마리씩 네 군으로 나누었다. A군은 0.9% 생리식염수 10 $m\ell$/kg를 한 쪽 흉강에 주입하였고, B군은 경구 독시사이클린 10 mg/kg, C군은 동종 혈액 2 ml/kg, D군은 탈크 70mg/kg을 각각 주입하였다. 28일 후 모든 예를 도살하여, 육안으로 확인한 유착과 조직학적 변화를 0에서 3으로 점수화하여 관찰하고, 흉막의 두께를 비교하였다. 걸과: 육안으로 관찰한 A군은 0.0점, B군 1.4$\pm$0.9점, C군 1.0$\pm$0.7점, D군은 2.2$\pm$0.8점이었고, B군과 D군은 유의한 흉막 유착을 보였다(p<0.05). 흉막 두께는 A군이 0.7$\pm$0.2 /$10^2$mm, B군 1.2$\pm$0.4/$10^2$mm, C군 1.4$\pm$0.4/$10^2$mm, D군은 3.5$\pm$0.9/$10^2$mm이었고, D군은 유의한 흉막 비후를 보였다(p<0.05). 조직학적으로 A군은 1.0점, B군 1.7$\pm$0.5점, C군 $1.5\pm$0.4점, D군은 2.8$\pm$0.4점이었고, B군과 D군이 유의한 조직학적 변화를 보였다(p<0.05). 결론: 본 연구에서 대조군과 비교하여 경구 독시사이클린은 육안으로,또한 조직학적으로 유의한 흉막 변화를 일으키는 것으로 관찰되었다. 동종 혈액은 흉막 유착 물질로 적당하지 않은 것으로 관찰되었다. 탈크는 경구 독시사이클린과 동종 혈액과 비교하여 조직학적인 유착이 가장 강력한 흉막 유착 물질이었다.
Background: Parenteral tetracycline is no longer available for pleural sclerosing agent for pleurodesis in Korea due to the discontinuation of the production. The purposes of this study were to determine whether oral doxycycline (ODC) could be used as an effective sclerosing agent for pleurodesis, a...
Background: Parenteral tetracycline is no longer available for pleural sclerosing agent for pleurodesis in Korea due to the discontinuation of the production. The purposes of this study were to determine whether oral doxycycline (ODC) could be used as an effective sclerosing agent for pleurodesis, and to compare the effectiveness of ODC to other agents, such as homologous blood and talc. Material and Method: Twenty male rats were divided into four groups (A to D). Following agents were given to each group intrapleurally; 10 $m\ell$/kg of 0.9% saline to group A, 10 mg/kg of ODC to group B, 2 $m\ell$/kg of homologous blood to group e, and 70 mg/kg of talc slurry to group D. All animals were sacrificed 28 days after instillation. The pleural spaces were assessed grossly and microscopically and were graded from 0 to 3, and the thicknesses of the pleura were measured. Result: The gross score of group A was 0.0, group B was 1.4$\pm$0.9, group e was 1.0$\pm$0.7, and group D was 2.2$\pm$0.8. Significant adhesion were examined in group B and D grossly (p < 0.05). The pleural thickness of group A was 0.7$\pm$0.2 /10$^2$ mm, group B was 1.2$\pm$0.4 /10$^2$ mm, group C was 1.4$\pm$0.4 /10$^2$ mm, and group D was 3.5$\pm$0.9 /10$^2$ mm. Group D showed pleural thickening significantly (p < 0.05). The microscopic score of group A was 1.0, group B was 1.7$\pm$0.5, group e was $1.5\pm$0.4, and group D was 2.8$\pm$0.4. Group B and D showed significant inflammations and depositions of collagen (p < 0.05). Conclusion: ODC showed significant pleurodesis grossly and microscopically, and homologous blood did not show adhesion. Talc was a significant sclerosing agent for pleurodesis causing extensive inflammation and collagen depisotion.
Background: Parenteral tetracycline is no longer available for pleural sclerosing agent for pleurodesis in Korea due to the discontinuation of the production. The purposes of this study were to determine whether oral doxycycline (ODC) could be used as an effective sclerosing agent for pleurodesis, and to compare the effectiveness of ODC to other agents, such as homologous blood and talc. Material and Method: Twenty male rats were divided into four groups (A to D). Following agents were given to each group intrapleurally; 10 $m\ell$/kg of 0.9% saline to group A, 10 mg/kg of ODC to group B, 2 $m\ell$/kg of homologous blood to group e, and 70 mg/kg of talc slurry to group D. All animals were sacrificed 28 days after instillation. The pleural spaces were assessed grossly and microscopically and were graded from 0 to 3, and the thicknesses of the pleura were measured. Result: The gross score of group A was 0.0, group B was 1.4$\pm$0.9, group e was 1.0$\pm$0.7, and group D was 2.2$\pm$0.8. Significant adhesion were examined in group B and D grossly (p < 0.05). The pleural thickness of group A was 0.7$\pm$0.2 /10$^2$ mm, group B was 1.2$\pm$0.4 /10$^2$ mm, group C was 1.4$\pm$0.4 /10$^2$ mm, and group D was 3.5$\pm$0.9 /10$^2$ mm. Group D showed pleural thickening significantly (p < 0.05). The microscopic score of group A was 1.0, group B was 1.7$\pm$0.5, group e was $1.5\pm$0.4, and group D was 2.8$\pm$0.4. Group B and D showed significant inflammations and depositions of collagen (p < 0.05). Conclusion: ODC showed significant pleurodesis grossly and microscopically, and homologous blood did not show adhesion. Talc was a significant sclerosing agent for pleurodesis causing extensive inflammation and collagen depisotion.
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문제 정의
본 연구는 쥐에서 경구독시사이클린의 흉막 유착 정도를 알아보고, 동종 혈액과 탈크의 흉막 유착에 대한 육안적인 관찰과 조직학적인 유착 정도를 비교하였다. 동종 혈액은 흉막 유착물질로 적당하지 않은 것으로 관찰되었다.
주사용 테트라사이클린은 널리 사용되었으나, 지금은 국내 생산이 중단되어 더 이상 구할 수 없어 대체 약물이 필요하게 되었다 [8, 9].이 연구의 목적은 쥐를 실험동물로 하여 테트라 사이클린 계열의 약물인 경구독시사이클린의 흉막 유착 정도를 알아보고, 다른 흉막 유착물질인 탈크와 동종 혈액과의 비교를 통하여 임상적 효용성을 알아보고자 하였다.
가설 설정
These are microscopic findings of the parietal pleura. (A) The parietal pleura of control rat shows absence of collagen. (B) and (C) The pleura of oral doxycycline and homologous blood show mild to moderate degree of collagen depositions, but thicknesses of pleura are not increased significantly.
These photographs show gross findings of the pleural cavity at necropsy. (A) The pieu-ral cavity of the control group was normal. (B) and (C) Oral doxycycline and homologous blood were absorbed and disappeared, and these show focal adhesion.
흉강 내에는 이러한 섬유화 작용과 섬유소용해 작용이 균형을 이루고 있는데, Strange 등[14]은 헤파린이나 유로키나 제의 흉강 내주입이 테트라 사이클린의 흉막 유착을 줄일 수 있다고 보고하였다. 염증 반응 기간과 강도도 흉막 유착에 영향을 준다. Xie 등[12, 15]은 전신적으로 스테로이드를 투입한 실험동물에서 탈크와 독시 사이클린의 흉막 유착 정도가 저하되었고, Rogers 등[16]은종양 괴사인자 차단 항체(tumor necrosis factor blocking antibody)의 흉강 내 주입으로 유착이 저하된다고 보고하였다.
제안 방법
20마리 숫쥐 (Strague Dawley rat, 600 — 650 g)를 무작위로 5마리씩 A군, B군, C군, D군으로 나누었다. A군은 대조군으로 0.
9% 식염수 100 ml에 섞어 현탁액을 만들어 70 ㎎/㎏을 흉강 내 주입하였다(Table 1). 마취는 ether로 하였고 몸체를 고정하고 포비돈 용액으로 천자 부위를 소독하고 22게이지 주사바늘(D&B cath, 보인메디카)을 이용하여 각각의 약물을 주입하였다. 주입 후 수차례 자세를 변동시키고 5분간 수봉식 배액 후 주사바늘을 제거하였다 28일 후 모든 예를 ether로 안락사시켜 정중흉골 절개한 후 양쪽 흉강으로 접근하였다.
흉막 두께(thickness of pleura)는 H&E 염색을 하여 광학현미 경 배율 X100 (대물렌즈X10, 대안렌즈X10) 하에서 사진 촬영하여 인화 후 흉막 두께를 측정하였다. 염증 및 콜라겐 밀도(Degree of inflammation and density of collagen)는 H&E 염색과 MT 염색하여 염증세포 및 콜라겐의 양과 밀도에 따라 없음(absence, 0), 경도(mild, 1), 중등도(moderate, 2), 중증도(severe, 3)로 나누어 조직병리 전문의 2명이 각각 슬라이드를 관찰하여 점수화한 다음 평균치를 최종 점수(microscopic score)로 하였다. 각각의 점수와 측정치는 평균 ±표준편차로 나타내었고, 각 군의 비교는 SPSS 10.
육안으로 유착을 관찰하고 사진을 찍고 유착이 가장 심한 부분의 벽 측 흉막을 흉벽과 함께 1x1 cm 크기로 절편을 만들어 10% 중성 포르말린으루 고정하여 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색과 Masson's trichrome (MT) 염색을 하였다. 육안으로 관찰한 유착 정 도(gross findings)는 유착 없음(0점), 국소적 유착(1점, 수개의 섬유밴드), 전반적인 유착(2점, 반 이하의 유착), 흉강의 완전 유착(3점, 반 이상의 유착)으로 점수화하였고, 육안으로 관찰하고 사진을 찍어 두 명의 흉부외과의 가 각각 점수화하여 평균값을 최종 점수(Gross score)로 하였다. 흉막 두께(thickness of pleura)는 H&E 염색을 하여 광학현미 경 배율 X100 (대물렌즈X10, 대안렌즈X10) 하에서 사진 촬영하여 인화 후 흉막 두께를 측정하였다.
주입 후 수차례 자세를 변동시키고 5분간 수봉식 배액 후 주사바늘을 제거하였다 28일 후 모든 예를 ether로 안락사시켜 정중흉골 절개한 후 양쪽 흉강으로 접근하였다. 육안으로 유착을 관찰하고 사진을 찍고 유착이 가장 심한 부분의 벽 측 흉막을 흉벽과 함께 1x1 cm 크기로 절편을 만들어 10% 중성 포르말린으루 고정하여 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색과 Masson's trichrome (MT) 염색을 하였다. 육안으로 관찰한 유착 정 도(gross findings)는 유착 없음(0점), 국소적 유착(1점, 수개의 섬유밴드), 전반적인 유착(2점, 반 이하의 유착), 흉강의 완전 유착(3점, 반 이상의 유착)으로 점수화하였고, 육안으로 관찰하고 사진을 찍어 두 명의 흉부외과의 가 각각 점수화하여 평균값을 최종 점수(Gross score)로 하였다.
흉막 두께(thickness of pleura)는 H&E 염색을 하여 광학 현미경(X 100)으로 촬영하여 인화한 후 흉막의 두께를 측정하였다. 조직절편의 처리 과정에서 생긴 겹쳐 보이는 부분은 제외하고, 되도록 균일한 부분의 흉막 중 가장 두꺼운 부분을 측정하였다. 대조군은 0.
마취는 ether로 하였고 몸체를 고정하고 포비돈 용액으로 천자 부위를 소독하고 22게이지 주사바늘(D&B cath, 보인메디카)을 이용하여 각각의 약물을 주입하였다. 주입 후 수차례 자세를 변동시키고 5분간 수봉식 배액 후 주사바늘을 제거하였다 28일 후 모든 예를 ether로 안락사시켜 정중흉골 절개한 후 양쪽 흉강으로 접근하였다. 육안으로 유착을 관찰하고 사진을 찍고 유착이 가장 심한 부분의 벽 측 흉막을 흉벽과 함께 1x1 cm 크기로 절편을 만들어 10% 중성 포르말린으루 고정하여 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색과 Masson's trichrome (MT) 염색을 하였다.
391). 흉막 두께(thickness of pleura)는 H&E 염색을 하여 광학 현미경(X 100)으로 촬영하여 인화한 후 흉막의 두께를 측정하였다. 조직절편의 처리 과정에서 생긴 겹쳐 보이는 부분은 제외하고, 되도록 균일한 부분의 흉막 중 가장 두꺼운 부분을 측정하였다.
육안으로 관찰한 유착 정 도(gross findings)는 유착 없음(0점), 국소적 유착(1점, 수개의 섬유밴드), 전반적인 유착(2점, 반 이하의 유착), 흉강의 완전 유착(3점, 반 이상의 유착)으로 점수화하였고, 육안으로 관찰하고 사진을 찍어 두 명의 흉부외과의 가 각각 점수화하여 평균값을 최종 점수(Gross score)로 하였다. 흉막 두께(thickness of pleura)는 H&E 염색을 하여 광학현미 경 배율 X100 (대물렌즈X10, 대안렌즈X10) 하에서 사진 촬영하여 인화 후 흉막 두께를 측정하였다. 염증 및 콜라겐 밀도(Degree of inflammation and density of collagen)는 H&E 염색과 MT 염색하여 염증세포 및 콜라겐의 양과 밀도에 따라 없음(absence, 0), 경도(mild, 1), 중등도(moderate, 2), 중증도(severe, 3)로 나누어 조직병리 전문의 2명이 각각 슬라이드를 관찰하여 점수화한 다음 평균치를 최종 점수(microscopic score)로 하였다.
대상 데이터
Rivas 등[18]은자가 혈액은 다른 흉막 유착물질과 마찬가지로 염증 반응으로 흉막 유착을 일으키기도 하지만 혈액 자체가 폐 혹은 흉막을 덮는 펫취 효과(patch effect)를 가지며 폐절제술 후 지속적인 공기 유출에서 효과적인 방법이라고 보고하였고, 송 등[19] 도 자가 혈을 이용해 흉막 유착에 좋은 결과를 얻었다고 보고하였다.본 실험에서는 자가 혈액이 아닌 동종 혈액을 사용하였는데, 자가혈액 채혈이 어려워 동종 혈액을 사용하였다. 쥐도 혈액형이 있다고는 하지만 그 중요성은 미미하다고 하며, 실제 실험에서도 동종 혈액군에서 동종 혈액의 주입으로 인한 부작용은 없었다 블레오마이신과 같은 항암제는 가격이 비싸고, 악성질환이 아닌 환자에서는 사용이 곤란하여, 기흉 환자보다는 반복적인 악성 흉수가 문제가 되는 환자에서 흉막 유착 물질로 사용한다[7, 20].
데이터처리
염증 및 콜라겐 밀도(Degree of inflammation and density of collagen)는 H&E 염색과 MT 염색하여 염증세포 및 콜라겐의 양과 밀도에 따라 없음(absence, 0), 경도(mild, 1), 중등도(moderate, 2), 중증도(severe, 3)로 나누어 조직병리 전문의 2명이 각각 슬라이드를 관찰하여 점수화한 다음 평균치를 최종 점수(microscopic score)로 하였다. 각각의 점수와 측정치는 평균 ±표준편차로 나타내었고, 각 군의 비교는 SPSS 10.0을 이용, one-way ANOVA test로 하였으며 p <0.05를 유의하다고 판단하였다.
성능/효과
ID, Table 2). 대 조군과 비교하여 경구독시사이클린군과 탈크군은 유의한 흉막 유착을 보였고 (p< 0.05), 동종 혈액군은 유의한 흉막 유착을 보이지 않았으며(p=0.214), 독시사이클린 군과 탈크군 간에는 차이가 없었다 (p=0.391). 흉막 두께(thickness of pleura)는 H&E 염색을 하여 광학 현미경(X 100)으로 촬영하여 인화한 후 흉막의 두께를 측정하였다.
2D). 대조군과 비교하여 경구독시사이클린군 탈크군은 유의한 염증과 콜라겐 밀도를 보였고, 동종 혈액군은 차이가 없었다(Table 2).
9/102 mm이었다. 대조군과 비교하여 경구독시사이클린군과 동종 혈액군은 흉막 두께의 차이는 있었으나, 통계적인 유의성은 없었다. 탈크군은 유의한 흉막 비후를 보였다(Table 2).
본 연구에서 경구독시사이클린은 육안으로, 또한 조직학적으로 유의한 흉막 변화를 일으키는 것으로 관찰되었으나, 흉막 비후를 일으키지는 못하였다. 동종 혈액은 유의한 흉막 유착을 일으키지 못하였고, 탈크는 다른 물질과 비교하여 조직학적 변화를 가장 크게 일으키는 것으로 관찰 되었다.
마취사 1예와 탈크 주입 후 1일째 호흡부전으로 사망한 1예는 결과에서 제외하였고, 그 외 실험동물들은 실험기간동안 특이소견 없었다. 모든 예에서 흉수는 소량 혹은 거의 없는 정도였고, 반대쪽 흉강은 육안적으로 정상이었다. 대조군은 모든 예에서 유착을 보이지 않았다(Fig.
경구 독시 사이클린은 임상실험에서 68~72%의 성공률을 보이고 있으며, 탈크는 91~93%, 블레오 마이신은 50% 내외로 보고되고 있다 [7, 9].본 연구는 임상 적용예는 아니었지만, 탈크는 거의 100%에 가까운 흉막 유착을 보였고, 경구독시사이클린도 기존의 보고와 비슷한 정도의 유착 성공률을 보였다. 각각의 약물은 흉통, 발열 등의 비특이 적인 증상이 있을 수 있고, 간 독성을 보이는 경우도 있으며, 흉관 폐쇄, 농흉, 호흡부전의 위험성을 갖고 있으므로 시술 전후에 세심한 주의와 관찰이 필요하다 [5, 6, 19].
후속연구
탈크는 경구독시사이클린과 동종 혈액과 비교하여 조직학적인 유착이 가장 강력한 흉막 유착물질이었다. 경구독시사이클린은 대조군과 비교하여 육안으로, 또한 조직학적으로 유의한 흉막 변화를 일으키는 것으로 관찰되었으나, 임상 적용을 통한 효과와 부작용은 더 연구되어야 할 것이다.
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