목적 : 간(liver)과 림프절특이성 등의 다기능성을 나타내는 미세 초상자성산화철 입자(ultrasmall superparamagnetic iron oxide: USPIO)의 자기이완(magnetic relaxation)에 대한 이론적 모델을 제시하고 이러한 이론적 모델에 근거한 미세 초상자성 산화철 입자의 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 컴퓨터 모의 실험을 통해 연구하였다. 대상 및 방법 : 초상자성 산화철 입자를 조영제로 사용하기 위해서는 생체적합성고분자로 축약(encapsulation)시키게 되고 따라서 확산(diffusion) 및 전자스핀의 fluctuation 에 기인하여 발생하는 자유 물분자와 간접 상호작용인 "outsphere " 기전에 근거하여 자기이완모델을 개발하였다. 또한 초상자성체의 경우 자기 모멘트가 상자성 입자에 비해 최소 수백배에서 최대 수만배까지 더 크므로 일반적으로 상자성 조영제의 "out sphere" 기전에서 가정하는 저자장 근사치를 사용할 수 없고 따라서 본 연구에서는 Brillouin함수로 표현되는 총자화에 대한 표현을 적용하여 저자장뿐만 아니라 고자장의 경우까지를 모두 포함하는 "out sphere" 기전에 의한 T1 그리고 T2 이완율에 대한 모델을 개발하였다. 이렇게 개발된 자기이완모델을 사용하여 미세 초상자성 산화철 입자의 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 symbolic computation tool 인 MathCad(MathCad, USA)를 사용한 컴퓨터 모의 실험을 통해 조사하였다. 결과 : 미세 초상자성 산화철 입자의 T1, T2 자기이완 특성은 먼저, 저자장 영역 (＜1.0 Mhz)에서는 이론적 모델의 spectral density function에 들어 있는 두 개의 correlation time중 $\tau$$_{s1}$ 중 (T2의 경우 ${\tau}_{S2}$)이 주된 역할을 하는 것을 알 수 있었고 이는 결과적으로 이러한 나노자성체 입자들이 낮은 자기장하에서는 열적으로 야기된 자기모멘트들의 재배열이 주된 역할을 하는 것으로 해석할 수 있다. 한편 고자장 영역에서는 correlation time 중 $\tau$가 주된 역할을 담당하는데는 $\tau$는 나노 입자의 크기와 연관되어 있으며 고자장에서 입자 크기에 따른 T1 이완율(R1)과 T2 이완율(R2)의 차이는 이러한 입자크기의 차이에 의해 발생하는 것으로 해석할 수 있다. 나노입자에 포함된 철 원자수를 변화시키는 경우 철 원자수가 증가 할 수록 R1과 R2가 증가하는 결과를 나타내었다. 한편 온도변화에 따른 T1, T2 자기이완시간의 변화는 정상체온 근처의 제한적인 온도범위내에서 저자장 영역에서의 아주 작은 변화를 제외하고는 큰 차이를 보이지 않았으나 T1에 비해 T2에서 이러한 변화가 상대적으로 더 작게 나타났다. 결론 : 임상적 다기능성을 나타낼 가능성이 많은 것으로 보고되고 있는 미세 초상자성 산화철 입자의 자기이완에 대한 이론적 모델을 초상자성 나노입자의 물리적 특성에 기초하여 제시하였고 이러한 이론적 모델에 근거한 미세 초상자성 산화철 입자의 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 컴퓨터 모의 실험을 통해 조사하였다.다.
목적 : 간(liver)과 림프절 특이성 등의 다기능성을 나타내는 미세 초상자성 산화철 입자(ultrasmall superparamagnetic iron oxide: USP IO)의 자기이완(magnetic relaxation)에 대한 이론적 모델을 제시하고 이러한 이론적 모델에 근거한 미세 초상자성 산화철 입자의 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 컴퓨터 모의 실험을 통해 연구하였다. 대상 및 방법 : 초상자성 산화철 입자를 조영제로 사용하기 위해서는 생체적합성 고분자로 축약(encapsulation)시키게 되고 따라서 확산(diffusion) 및 전자스핀의 fluctuation 에 기인하여 발생하는 자유 물분자와 간접 상호작용인 "outsphere " 기전에 근거하여 자기이완모델을 개발하였다. 또한 초상자성체의 경우 자기 모멘트가 상자성 입자에 비해 최소 수백배에서 최대 수만배까지 더 크므로 일반적으로 상자성 조영제의 "out sphere" 기전에서 가정하는 저자장 근사치를 사용할 수 없고 따라서 본 연구에서는 Brillouin함수로 표현되는 총자화에 대한 표현을 적용하여 저자장뿐만 아니라 고자장의 경우까지를 모두 포함하는 "out sphere" 기전에 의한 T1 그리고 T2 이완율에 대한 모델을 개발하였다. 이렇게 개발된 자기이완모델을 사용하여 미세 초상자성 산화철 입자의 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 symbolic computation tool 인 MathCad(MathCad, USA)를 사용한 컴퓨터 모의 실험을 통해 조사하였다. 결과 : 미세 초상자성 산화철 입자의 T1, T2 자기이완 특성은 먼저, 저자장 영역 (＜1.0 Mhz)에서는 이론적 모델의 spectral density function에 들어 있는 두 개의 correlation time중 $\tau$$_{s1}$ 중 (T2의 경우 ${\tau}_{S2}$)이 주된 역할을 하는 것을 알 수 있었고 이는 결과적으로 이러한 나노자성체 입자들이 낮은 자기장하에서는 열적으로 야기된 자기모멘트들의 재배열이 주된 역할을 하는 것으로 해석할 수 있다. 한편 고자장 영역에서는 correlation time 중 $\tau$가 주된 역할을 담당하는데는 $\tau$는 나노 입자의 크기와 연관되어 있으며 고자장에서 입자 크기에 따른 T1 이완율(R1)과 T2 이완율(R2)의 차이는 이러한 입자크기의 차이에 의해 발생하는 것으로 해석할 수 있다. 나노입자에 포함된 철 원자수를 변화시키는 경우 철 원자수가 증가 할 수록 R1과 R2가 증가하는 결과를 나타내었다. 한편 온도변화에 따른 T1, T2 자기이완시간의 변화는 정상체온 근처의 제한적인 온도범위내에서 저자장 영역에서의 아주 작은 변화를 제외하고는 큰 차이를 보이지 않았으나 T1에 비해 T2에서 이러한 변화가 상대적으로 더 작게 나타났다. 결론 : 임상적 다기능성을 나타낼 가능성이 많은 것으로 보고되고 있는 미세 초상자성 산화철 입자의 자기이완에 대한 이론적 모델을 초상자성 나노입자의 물리적 특성에 기초하여 제시하였고 이러한 이론적 모델에 근거한 미세 초상자성 산화철 입자의 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 컴퓨터 모의 실험을 통해 조사하였다.다.
Purpose : To develop a theoretical model for magnetic relaxation behavior of the superparamagnetic nano-particle agent, which demonstrates multi-functionality such as liver- and lymp node-specificity. Based on the developed model, the computer simulation was performed to clarify the relationship bet...
Purpose : To develop a theoretical model for magnetic relaxation behavior of the superparamagnetic nano-particle agent, which demonstrates multi-functionality such as liver- and lymp node-specificity. Based on the developed model, the computer simulation was performed to clarify the relationship between relaxation time and the applied magnetic field strength. Materials and Methods : The ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) was encapsulated with biocompatiable polymer, to develop a relaxation model based on outsphere mechanism, which was resulting from diffusion and/or electron spin fluctuation. In addition, Brillouin function was introduced to describe the full magnetization by considering the fact that the low-field approximation, which was adapted in paramagnetic case, is no longer valid. The developed model describes therefore the T1 and T2 relaxation behavior of superparamagnetic iron oxide both in low-field and in high-field. Based on our model, the computer simulation was performed to test the relaxation behavior of superparamagnetic contrast agent over various magnetic fields using MathCad (MathCad, U.S.A.), a symbolic computation software. Results : For T1 and T2 magnetic relaxation characteristics of ultrasmall superparamagnetic iron oxide, the theoretical model showed that at low field (<1.0 Mhz), $\tau_{S1}(\tau_{S2}$, in case of T2), which is a correlation time in spectral density function, plays a major role. This suggests that realignment of nano-magnetic particles is most important at low magnetic field. On the other hand, at high field, $\tau$, which is another correlation time in spectral density function, plays a major role. Since $\tau$ is closely related to particle size, this suggests that the difference in R1 and R2 over particle sizes, at high field, is resulting not from the realignment of particles but from the particle size itself. Within normal body temperature region, the temperature dependence of T1 and T2 relaxation time showed that there is no change in T1 and T2 relaxation times at high field. Especially, T1 showed less temperature dependence compared to T2. Conclusion : We developed a theoretical model of r magnetic relaxation behavior of ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO), which was reported to show clinical multi-functionality by utilizing physical properties of nano-magnetic particle. In addition, based on the developed model, the computer simulation was performed to investigate the relationship between relaxation time of USPIO and the applied magnetic field strength.
Purpose : To develop a theoretical model for magnetic relaxation behavior of the superparamagnetic nano-particle agent, which demonstrates multi-functionality such as liver- and lymp node-specificity. Based on the developed model, the computer simulation was performed to clarify the relationship between relaxation time and the applied magnetic field strength. Materials and Methods : The ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) was encapsulated with biocompatiable polymer, to develop a relaxation model based on outsphere mechanism, which was resulting from diffusion and/or electron spin fluctuation. In addition, Brillouin function was introduced to describe the full magnetization by considering the fact that the low-field approximation, which was adapted in paramagnetic case, is no longer valid. The developed model describes therefore the T1 and T2 relaxation behavior of superparamagnetic iron oxide both in low-field and in high-field. Based on our model, the computer simulation was performed to test the relaxation behavior of superparamagnetic contrast agent over various magnetic fields using MathCad (MathCad, U.S.A.), a symbolic computation software. Results : For T1 and T2 magnetic relaxation characteristics of ultrasmall superparamagnetic iron oxide, the theoretical model showed that at low field (<1.0 Mhz), $\tau_{S1}(\tau_{S2}$, in case of T2), which is a correlation time in spectral density function, plays a major role. This suggests that realignment of nano-magnetic particles is most important at low magnetic field. On the other hand, at high field, $\tau$, which is another correlation time in spectral density function, plays a major role. Since $\tau$ is closely related to particle size, this suggests that the difference in R1 and R2 over particle sizes, at high field, is resulting not from the realignment of particles but from the particle size itself. Within normal body temperature region, the temperature dependence of T1 and T2 relaxation time showed that there is no change in T1 and T2 relaxation times at high field. Especially, T1 showed less temperature dependence compared to T2. Conclusion : We developed a theoretical model of r magnetic relaxation behavior of ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO), which was reported to show clinical multi-functionality by utilizing physical properties of nano-magnetic particle. In addition, based on the developed model, the computer simulation was performed to investigate the relationship between relaxation time of USPIO and the applied magnetic field strength.
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문제 정의
결론적으로 본 연구에서는 현재 다기능성을 나타내는 초상자 성 미세나노입자의 T1 및 T2 자기이완시간의 감소에 대한 이론 적 모델을 제시하였고 이를 이용하여 nuclear magnetic resonance dispersion(NMRD) profile에 대한 컴퓨터 모의 실험을 수행함으로서 자기장의 세기에 따른 초상자성 미세나노 입자의 자기 이완시간의 변화에 관한 연구를 수행하였다.
자기공명조영제에 의한 수소 원자의 자기이완시간(T1 혹은 T2)의 감소는 가해진 자기장의 세기, 즉 공명주파수의 함수이 므로 연속적인 다른 공명주파수에서 공명 현상을 일으켜 자기 이완시간의 변화를 관찰하는 기법을 nuclear magnetic resonance dispersion(NMRD) profile이라 한다. 본 단계에 서는 이러한 NMRD profile을 초상자성 나노입자 조영제의 out sphere 기전에 기초하여 수치적으로 simulation 하는 프로그램을 개발하였다. 이러한 NMRD simulatione PC (CPU = 800 Mhz, memory =128 MB) 환경하에서 symbolic computation too]인 MathCad(MathCad, U.
제안 방법
a, b. The NMRD simulation demonstrating the effects of nano-particle size on proton magnetic relaxivities, R1 (=1/T1) and R2 (= 1/T2) based on the theoretical model for superparamagnetic nano particles.
a, b. The NMRD simulation of the effects of temperature on proton magnetic relaxations, R1 (= 1/T1) and R2 (=1/T2) based on the theoretical model for superparamagnetic nano particles.
a, b. The NMRD simulation of the effects of the number of Fe atoms on proton magnetic relaxations, R1 (=1/T1) and R2 (= 1/T2) based on the theoretical model for superparamagnetic nano particles.
이러한 미세 초상자성 산화철 입자 를 자기공명조영제로 사용하기 위해서는 이러한 산화철 입자가 어떻게 물분자의 수소원자에 대한 자기이완시간(T1 혹은 T2) 감소를 가지고 오는지에 대한 이론적 모델이 제시되어야 하고 특히 자기공명조영제에 의한 수소 원자의 자기이완시간의 감소는 가해진 자기장의 세기, 즉 공명주파수의 함수이므로 매우 낮은 자장에서부터 높은 자장에 이르기까지 넓은 자기장의 범위에 걸쳐 자기 이완시간의 변화를 조사하는 것이 필요하다. 본 연구에서는 먼저 미세 초상자성 산화철 입자에 의한 자기이완시간의 감소에 대한 이론적 모델을 제시하고 이를 이용하여 자기장의 세기에 따른 자기 이완시간의 변화를 살펴보기 위해 nuclear magnetic resonance dispersion(NMRD) profile에 대한 컴퓨터 모의 실험을 수행하였다.
대상 데이터
초상자성 나노입자의 총자화(total magnetization)뿐만 아니라 나노입자에 의한 물분자의 T1 및 T2 역시 온도에 따라 변 화하므로 이러한 온도변화에 따른 R1 및 R2의 변화를 그림 3(a)-(b)에 나타내었다.이때 온도의 영역은 초상자성 나노입자 의 경우 인체에 적용하여야 하므로 온도 범위를 정상 체온(37° C = 310 K)을 포함하는 300-320 K 영역만을 대상으로 하였다. 온도변화에 따른 R1 및 R2의 변화는 정상체온 근처의 제한 적인 온도범위내에서 저자장 영역에서의 아주 작은 변화를 제외 하고는 큰 차이를 보이지 않았으며 R1에 비해 R2에서 이러한 변화는 상대적으로 더 작은 결과를 나타내었다.
이론/모형
본 단계에 서는 이러한 NMRD profile을 초상자성 나노입자 조영제의 out sphere 기전에 기초하여 수치적으로 simulation 하는 프로그램을 개발하였다. 이러한 NMRD simulatione PC (CPU = 800 Mhz, memory =128 MB) 환경하에서 symbolic computation too]인 MathCad(MathCad, U.S.A.)를 사용하여 구현하였다.
성능/효과
그리고 NMRD profile에서 나노입자의 T1과 T2에 미치는 효과를 비교하면 T2보다는 T1 효과가 상대적으로 더 크다는 사실을 알 수 있는데 이는 초상자성 나노입자 조영제가 T1 blood pool 조영제로 사용 가능하다는 외국 연구진의 결과와 일치한다. Tl, T2 NMRD profile을 양성자 Larmor 주파수로 표시된 자기장의 세기별 핵자기공명 자기이완 특성을 좀더 자세 히 분석하면 먼저, 저자장(low field) 영역 « 1.0 Mhz)에서는 앞서의 이 론적 모델의 spectral density function에 들어있는 두 개의 correlation time 중 &(T2의 경우 &)이 주된 역할을 하는 것을 알 수 있는데 이는 결과적으로 이러한 나노자성체 입 자들이 낮은 자기장하에서는 입자들의 열적으로 야기된 자기모 멘트들의 재배열이 주된 역할을 하는 것으로 해석할 수 있다. 한편 고자장(high field) 영역에서는 correlation time 중 τ가 주된 역할을 담당하는데 τ는 나노 입자의 입자크기와 연관되어 있으므로 고자장에서 입자 크기에 따른 R1과 R2(즉, T1과 T2 자기이완감소효과)의 차이는 이러한 입자크기의 차이에 의해 발생하는 것으로 해석할 수 있다.
이러한 NMRD profile의 특성은 먼저 T1과 T2 모두에서 입자 크기가 작을수록 자기이완 감소가 현저해진다는 점을 볼 수 있다. 그리고 NMRD profile에서 나노입자의 T1과 T2에 미치는 효과를 비교하면 T2보다는 T1 효과가 상대적으로 더 크다는 사실을 알 수 있는데 이는 초상자성 나노입자 조영제가 T1 blood pool 조영제로 사용 가능하다는 외국 연구진의 결과와 일치한다. Tl, T2 NMRD profile을 양성자 Larmor 주파수로 표시된 자기장의 세기별 핵자기공명 자기이완 특성을 좀더 자세 히 분석하면 먼저, 저자장(low field) 영역 « 1.
한편 고자장(high field) 영역에서는 correlation time 중 τ가 주된 역할을 담당하는데 τ는 나노 입자의 입자크기와 연관되어 있으므로 고자장에서 입자 크기에 따른 R1과 R2(즉, T1과 T2 자기이완감소효과)의 차이는 이러한 입자크기의 차이에 의해 발생하는 것으로 해석할 수 있다. 마지막으로 Tl, T2 NMRD profile 모두에서 T1과 T2 자기이완감소효과는 1 Mhz에서 100 Mhz 사이에 최대가 되었다가 자기장의 세기가 더 커지면 다시 감소하여 저자장에서의 R1과 R2 값과 비슷한 정도로 떨 어지는 것을 볼 수 있는데 이는 spectral density function에서 양성자 Larmor 주파수 s가 상대적으로 correlation time scale(τ)보다 지나치게 커지게 되면 오히려 T1과 T2 자기이완 시간을 감소시키는 효과가 떨어짐을 의미한다.
초상자성 나노입자를 이러한 바이오 폴리머로 표면 코팅하는 경우 전체 나노입자 조영제의 크기가 증가하게되고 이는 outsphere 기전의 파라미터들인 나노입자의 확산계수 등에 영향을 주어 자기이완 정도에 변화를 유발할 수 있다. 본 연구의 결과에 따르면 같은 크기의 나노 자성체에서는 전체 조 영제의 크기가 작을수록 자기이완 정도가 커짐을 알 수 있었고 따라서 바이오 폴리머에 의한 표면코팅 두께가 가능한 얇을수록 유리함을 알 수 있다. 바이오 폴리머로 나노 자성체를 표면 코 팅하는 경우 고려해야 하는 또 다른 요소로는 표면코팅 물질이 나노자성체의 자화에 미치는 영향이다.
이때 온도의 영역은 초상자성 나노입자 의 경우 인체에 적용하여야 하므로 온도 범위를 정상 체온(37° C = 310 K)을 포함하는 300-320 K 영역만을 대상으로 하였다. 온도변화에 따른 R1 및 R2의 변화는 정상체온 근처의 제한 적인 온도범위내에서 저자장 영역에서의 아주 작은 변화를 제외 하고는 큰 차이를 보이지 않았으며 R1에 비해 R2에서 이러한 변화는 상대적으로 더 작은 결과를 나타내었다. 저자장 영역에서 온도에 따른 변화를 보이는 것은 열적 에너지에 비해 상대적으로 자기에너지가 더 작음으로 인해 발생하는 것으로 해석된다.
후속연구
초상자성 미세나노입자를 혈관조영제로 사용하는 경우의 또 다른 장점으로는 기존의 상자성 조영제에 비해 촬영에 필요한 용량이 작다는 점인데 그 이유는 초상자성 미세나노입자의 경우 저 용량을 사용하더 라도 고용량을 사용한 상자성 조영제와 비슷한 T1 시간의 단축을 야기할 수 있기 때문이다. 기존의 상자성 조영제 및 초상자성 산화철 입자에서는 볼 수 없는 초상자성 미 세나노입자 조영제의 또다른 특성은 림프절 특이성을 갖는다는 점인데 초상자성 미세나노입자의 경우 정상 림프절에는 흡수되 지만 암세포에는 흡수되지 않음으로서 크기를 기준으로 하는 경우 정상조직으로 보이는 림프절의 감별에도 매우 유용한 것으로 보고되고 있고 현재 개발중인 조영제중 초상자성 미세나노입자 조영제만이 유일하게 림프절 특이성을 나타내는 것으로 보고되고 있어 향후 이의 임상적 의의에 대한 연구가 기대를 모으고 있다.
현재 사용되는 Polysaccharide 계열의 바이오 폴리머들이 전도성 고분자는 아니지만 이러한 바이오 폴리머들에 의한 자기적 차폐 (magnetic shielding)효과가 어느 정도인지에 대한 연구결과가 아직까지 보고된 바가 없다. 바이 오 폴리머들에 의한 자기적 차폐는 결과적으로 물분자들의 자기이완에 영향을 미치는 fluctuation field의 소스인 나노자성체의 자화를 어느 정도 차 폐하는가 하는 문제이므로 추후 이에 대한 연구가 필요할 것으로 판단된다.
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