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문제 정의
- 본 연구에서는 43명의 당원병 제1형 환자들의 추적관찰을 통해 당원병 제1형의 임상경과와 장기적인 예후를 살펴보고, 간선종과 간암 발생의 측면에서 당원병 제1형의 예후와 간선종 및 간암 발생에 관여하는 위험요인을 알아보고자 하였다.
- 본 연구에서는 간조직 검사와 간조직 내 당원질 측정 및 효소검사를 통해 당원병 제1형으로 진단 받았던 43명의 환아들을 대상으로 장기간 추적관찰을 시행하여 간선종 발생 여부를 확인하고, 간선종 발생에 영향을 미칠 수 있는 위험요인들을 평가하여 보았다.
- 장기간 관찰시 일부 환자에서 간선종이 발생하고 드물게 간암이 합병되어 예후에 심각한 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있지만, 아직까지 이에 대한 연구가 거의 이루어지지 못하였다. 본 연구에서는 한국의 당원병 제1형 환자들의 추적관찰을 통해 간선종과 간암 발생의 측면에서 당원병 제1형의 장기적인 예후를 살펴보고자 하였다.
제안 방법
- 2) 간선종·간암의 발생에 영향을 미치는 위험요인: 대상 환자 43명 중에서 간선종이 발생한 환자들을 선종군(n=16)으로 분류하고, 간선종이 발생하지 않은 나머지 환자에서 연령에 대한 짝짓기를 시행하여 비선종군(n=16)을 선정하고 간선종 발생의 위험요인을 평가하였다(Table 3).
- 2명의 환자에서 간선종 진단 후 간이식을 성공적으로 시행하였으며, 간선종의 외과적 절제술은 시행하지 않았다.
- 3) 생화학적 검사: 모든 환아에서 간기능 검사, 지질 검사, 혈당, 혈청 요산 및 유산치를 측정하였고, 일반혈액검사와 요검사를 함께 시행하였다. 간선종이 발생한 환아는 혈청 αFP을 측정하였다.
- 4) 간선종 발생의 위험요인 분석: 간선종 발생에 관여하는 위험요인을 알아보기 위하여 당원병 제1형 환자 중 간선종이 발생한 환자들을 연령에 대해 짝짓기를 시행하여 선종군과 비선종군에서 여러 임상 지표를 비교하였다.
- 복부 초음파, 전산화단층촬영 또는 자기공명영상을 시행하여 간선종의 발생여부를 관찰하였으며, 간의 종괴가 확인된 경우 가능하면 조직검사를 시행하여 간선종 및 간암을 확진하였다. 간선종 발생에 관여하는 위험요인을 알아보기 위하여 간선종이 발생한 환자를 연령에 대해 짝짓기를 시행하여 선종군과 비선종군에서 여러 임상 지표를 비교하였다.
- 간선종 발생에 영향을 미치는 인자들을 조사하기 위하여 저자들은 우선 간선종의 발생 여부에 따라 환자들을 간선종군과 비선종군의 두 군으로 나누어, 연령이 보정된 두 군 간에 여러 인자들의 영향을 평가하여 보았다.
- 3) 생화학적 검사: 모든 환아에서 간기능 검사, 지질 검사, 혈당, 혈청 요산 및 유산치를 측정하였고, 일반혈액검사와 요검사를 함께 시행하였다. 간선종이 발생한 환아는 혈청 αFP을 측정하였다.
- 간암이 발생하였던 환자는 이에 대한 치료로서 간동맥 항암화학 색전술(transhepatic arterial embolization)을 시행받았다.
- 1) 당원병 제1형의 진단: 당원병 제1a형의 진단은 환아가 임상적으로 당원병 제1형에 부합하는 증상, 징후 및 검사 소견을 보이면서, 간 조직검사상 간 조직의 광학현미경과 전자현미경 소견이 당원병 제1형에 합당하고, 간 조직 내 당원질 함량이 정상인에 비해 증가해 있으면서 glucose-6-phosphatase의 활성도가 정상보다 감소한 경우로 하였다. 당원병 제1b형은 제1a형과 동일한 임상양상과 당원병 제1형에 부합하는 간 조직 소견 및 증가된 당원질 함량을 보이면서 백혈구 감소증과 잦은 감염이 동반되어 있는 경우로 진단하였다.
- 방법: 1982년 3월에서 2003년 2월까지 서울대병원 소아과에서 간 조직 검사 및 효소검사를 통해 당원병 제1형으로 진단된 43명의 환자(제1a형 40명, 제1b형 3명)를 대상으로 하였다. 복부 초음파, 전산화단층촬영 또는 자기공명영상을 시행하여 간선종의 발생여부를 관찰하였으며, 간의 종괴가 확인된 경우 가능하면 조직검사를 시행하여 간선종 및 간암을 확진하였다. 간선종 발생에 관여하는 위험요인을 알아보기 위하여 간선종이 발생한 환자를 연령에 대해 짝짓기를 시행하여 선종군과 비선종군에서 여러 임상 지표를 비교하였다.
- 본 연구에서 간선종의 발견 및 추적관찰은 주로 복부 초음파 검사 및 전산화단층촬영에 의하였으며, 간선종의 확진을 위하여 필요시 경피적 생검을 통한 조직검사를 실시하였다.
대상 데이터
- 1982년 3월에서 2003년 2월까지 서울대병원 소아과에서 당원병 제1형으로 진단 받고 추적 관찰해 온 43명의 환자를 대상으로 하였다.
- 방법: 1982년 3월에서 2003년 2월까지 서울대병원 소아과에서 간 조직 검사 및 효소검사를 통해 당원병 제1형으로 진단된 43명의 환자(제1a형 40명, 제1b형 3명)를 대상으로 하였다. 복부 초음파, 전산화단층촬영 또는 자기공명영상을 시행하여 간선종의 발생여부를 관찰하였으며, 간의 종괴가 확인된 경우 가능하면 조직검사를 시행하여 간선종 및 간암을 확진하였다.
- 서울대병원 소아과에서 당원병 제1형으로 진단 받은 43명의 환아 중에서 1a형은 40명이었고, 1b형 환자는 3명이었다. 남녀 비율은 각각 남아 31명(72.
데이터처리
- 통계학적 분석을 위하여 SPSS 10.0을 사용하였고, 통계적 검정 방법으로서 Mann-Whitney test와 Chi-Square test, Fisher's exact test, Linear-by-linear association, Wilcoxon signed ranks test, 그리고 Logistic regression analysis를 시행하였다. p value가 0.
성능/효과
- 1) 당원병 제1형에서 간선종의 임상양상: 전체 43명 중 16명(37.2%)의 환자에서 간선종이 발생하였으며, 남녀비는 남아 12명, 여아 4명이었다.
- 1) 당원병 제1형의 진단: 당원병 제1a형의 진단은 환아가 임상적으로 당원병 제1형에 부합하는 증상, 징후 및 검사 소견을 보이면서, 간 조직검사상 간 조직의 광학현미경과 전자현미경 소견이 당원병 제1형에 합당하고, 간 조직 내 당원질 함량이 정상인에 비해 증가해 있으면서 glucose-6-phosphatase의 활성도가 정상보다 감소한 경우로 하였다. 당원병 제1b형은 제1a형과 동일한 임상양상과 당원병 제1형에 부합하는 간 조직 소견 및 증가된 당원질 함량을 보이면서 백혈구 감소증과 잦은 감염이 동반되어 있는 경우로 진단하였다.
- 2%)의 환아에서 저신장을 보였다. 12명의 환아들은 코피가 잘 멎지 않거나 멍이 쉽게 드는 등 출혈경향을 보였다.
- 2) 간선종 및 간암의 진단: 간선종 및 간암의 진단은 복부 초음파, 전산화단층촬영 또는 자기공명영상 등의 방사선학 검사를 시행하여 간선종에 합당하는 간 내 종괴를 확인하고(Fig. 1), 가능하면 침생검을 통한 조직검사를 시행하여 간선종 또는 간암에 합당한 조직소견을 얻은 경우로 하였다(Fig. 2).
- 5%)였다. 2) 간선종이 발생하였던 선종군(n=16)과 비선종군(n=16)을 비교하였을 때, 신장질환이 선종군에서는 7명(43.8%)에서 동반되고, 비선종군에서는 1명(6.3%)에서 병발하여 두 군 간에 유의한 차이를 보였다(p=0.037; 교차비 11.667, 95% 신뢰구간=1.227∼110.953). 저신장은 선종군 6명(37.
- 550). 3) 25.7세에 간선종이 발견되었던 1명은 26.5세에 간암으로 진단되어 간동맥 항암 화학 색전술을 시행 받았다.
- 43명의 환자들을 평균 13.9±6.4세(범위: 3.7∼29.5세)까지 장기간 추적관찰 하였을 때, 최종적으로 저신장이 19명(44.2%)에서 관찰되었으며, 간선종이 16명, 간암이 1명에서 발생하였다. 단백뇨, 현미경적 혈뇨, 고혈압, 신석 등의 신장 질환이 10명에서 동반되었고, 그 외에 골절, 경련 및 혼수, 발달장애, 죽종(atheroma)이 동반된 비장 동맥류 파열, 뇌실 내출혈, 뇌경색 등이 관찰되었다.
- 7세)였다. 간선종은 대부분 10세 이후의 연령에서 발생하였고, 환자들의 연령이 증가함에 따라 간선종의 발생이 증가하는 경향을 보였으나 이는 0.05 유의수준에서는 차이가 없었고 경계역에서 유의한 차이가 인정되었다(p=0.053)(Fig. 3).
- 결론: 간선종은 당원병 제1형 환자들을 장기간 추적관찰 하였을 때 비교적 흔하게 발생하는 합병증으로서, 일부에서 악성화 될 가능성이 있어 중요성이 매우 크다. 당원병 제1형 환자들의 장기적 예후를 위해서는 생옥수수 전분 치료의 조기 도입과 규칙적인 추적관찰을 통한 간선종의 조기 발견이 필요하다.
- 따라서 본 연구의 결과에 의하면, 지속적인 혈당 유지를 위한 생옥수수 전분 투여를 되도록 조기에 시작하는 것이 간선종 예방에 매우 중요하다는 것을 알 수 있었다.
- 003). 또 본 연구에서는 생옥수수 전분 치료를 5세 이전에 시작한 경우 장기간 추적관찰을 하였을 때 16.7% (4/24명)에서만 간선종이 발생하였지만, 5세에서 10세 사이에 생옥수수 전분을 투여하기 시작한 경우 42.9% (3/7명)의 환자에서 간선종이 발생하고, 10세가 지난 후에 생옥수수 전분 치료를 시작하게 되면 환자의 75% (9/12명)에서 간선종이 발생하여 생옥수수 투여 시작 시기에 따라 뚜렷한 차이를 보였다(p=0.001).
- 또한 본 연구에서는 당원병 제1형 환자들을 장기간 추적관찰 하였을 때, 신장 합병증이 간선종군의 45% 정도에서 발생한 반면, 간선종이 없는 군에서는 10% 미만에서 병발하여 신장 합병증 발생이 간선종 발생과 유관함을 알 수 있었다.
- 마지막 방문 시 선종군의 37.5%인 6명과 비선종군의 62.5%인 10명이 3백분위수 미만의 저신장에 해당되어 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.157).
- 모든 환자에서 간종대가 관찰되었다. 진단 당시 19명(44.
- . 본 연구에서 7.9세에 간선종이 발견된 환아가 있었으나, 이를 제외하고는 대부분 사춘기 연령에 해당되는 10세 이후에 간선종이 발생하였다. 또한 Rake 등1)은 간선종의 유병률이 연령이 높을수록 증가하였다고 언급하였는데, 본 연구에서는 경계역에서 유의한 수준(p=0.
- 본 연구에서 간선종은 문맥하공정맥 문합술을 시행 받았던 환자에서 통계적으로 유의하게 호발하였다. 즉, 단락수술을 시행 받았던 당원병 제1형 환자들은 수술을 안 받은 환자들에 비해 간선종이 발생할 확률이 9.
- 본 연구에서 당원병 제1형 환자들을 장기간 추적 관찰 하였을 때, 일부 환자들에서 간선종이 발견되고, 이 중 1명에서 조기에 간암이 합병되어 당원병 제1형에서 간선종과 간암의 발생여부가 예후에 매우 중요함을 알 수 있었다.
- . 본 연구에서는 주로 소아 연령의 환자들을 대상으로 하였는데도 약 40%의 환자에서 간선종이 발견되어 간선종이 당원병 제1형의 비교적 흔한 장기적 합병증임을 확인할 수 있었다.
- . 본 연구에서도 간선종은 대부분의 환자에서 다발성의 종괴로 발현하였고, 간선종이 발생한 환자들의 남녀비는 7：1로서 남자가 우세한 경향을 보였다.
- 본 연구의 결과에 의하면, 대부분의 생화학적 지표가 선종 발생 여부를 반영해 주지 못하였지만, 간효소치에 있어서는 간선종이 발생한 환자들이 비교적 정상범위의 혈청 AST, ALT를 보이는 경우가 유의하게 많았다.
- 본 연구의 결과에서 간선종은 대개 사춘기 연령에서 발생하였는데, 저자들은 단락수술을 시행 받았던 환자들에서 간선종이 호발하는 경향이 있으며, 생옥수수 전분 치료를 늦게 시작하거나 투여하지 않은 경우 간선종이 보다 호발한다는 사실을 확인할 수 있었다.
- 본 연구의 결과에서 저자들은 간선종의 생옥수수 전분 치료 시작 연령이 비선종군에 비해 유의하게 늦다는 것을 확인할 수 있었다(p=0.003). 또 본 연구에서는 생옥수수 전분 치료를 5세 이전에 시작한 경우 장기간 추적관찰을 하였을 때 16.
- 선종군에서 처음 간효소치(ALT)는 155.7±163.2 IU/L이었으나 간선종 진단 당시에는 58.1±47.3 IU/L로 감소하여 통계적으로 유의한 변화를 보였고(p=0.015), 이에 비해 비선종군에서는 ALT치가 처음에 166.5±110.7 IU/L이었고 마지막 추적관찰 시에 119.9±99.5 IU/L로서 통계적으로는 유의한 변화가 없었다(p=0.091). 장기간 추적관찰 후 선종군의 7명(43.
- 이러한 소견을 종합해 보았을 때 아직까지 뚜렷하게 간선종 발생의 기전에 대해 결론지어진 바는 없으나, glucose-6-phosphatase complex의 결함에 의해 생긴 저혈당, 세포 내 당원질 축적 등이 교정되지 않고 지속되는 상태에서 어떤 원인(사춘기, 단락 수술 등)에서든 체내 호르몬 또는 대사환경의 급격한 변화가 당원병 제1형에서의 간선종 발생에 영향을 줄 가능성이 있다고 하겠다. 당원병 제1형에서 간선종의 발생 기전에 대한 보다 명확한 설명을 위해서는 향후 이에 대한 전향적인 연구가 이루어져야 할 것이다.
- 이와 함께 본 연구에서는 간선종이 발생하였던 환자들이 통계적으로 유의하게 생옥수수 전분 치료를 늦게 시작하였던 사실을 확인할 수 있었다. 이로부터 당원병 제1형 환아에서 지속적인 혈당 유지를 위한 생옥수수 전분 치료의 조기 도입 여부가 간선종 발생에 상당한 영향을 미침을 알 수 있었다.
- 본 연구에서 간선종은 문맥하공정맥 문합술을 시행 받았던 환자에서 통계적으로 유의하게 호발하였다. 즉, 단락수술을 시행 받았던 당원병 제1형 환자들은 수술을 안 받은 환자들에 비해 간선종이 발생할 확률이 9.533배 높았으며 이러한 관련성은 통계적으로 유의하였다.
후속연구
- 결론적으로 간선종과 간암은 당원병 제1형 환자를 장기간 추적관찰할 때 흔히 발생하는 합병증이므로 규칙적인 추적관찰을 통한 조기 발견과 식이요법의 조기 도입이 당원병 제1형의 합병증을 예방하고 조절하는 데 필요하다고 하겠다.
- 결론: 간선종은 당원병 제1형 환자들을 장기간 추적관찰 하였을 때 비교적 흔하게 발생하는 합병증으로서, 일부에서 악성화 될 가능성이 있어 중요성이 매우 크다. 당원병 제1형 환자들의 장기적 예후를 위해서는 생옥수수 전분 치료의 조기 도입과 규칙적인 추적관찰을 통한 간선종의 조기 발견이 필요하다.
- 이러한 소견을 종합해 보았을 때 아직까지 뚜렷하게 간선종 발생의 기전에 대해 결론지어진 바는 없으나, glucose-6-phosphatase complex의 결함에 의해 생긴 저혈당, 세포 내 당원질 축적 등이 교정되지 않고 지속되는 상태에서 어떤 원인(사춘기, 단락 수술 등)에서든 체내 호르몬 또는 대사환경의 급격한 변화가 당원병 제1형에서의 간선종 발생에 영향을 줄 가능성이 있다고 하겠다. 당원병 제1형에서 간선종의 발생 기전에 대한 보다 명확한 설명을 위해서는 향후 이에 대한 전향적인 연구가 이루어져야 할 것이다.
- 따라서 당원병 제1형 환자의 장기간 추적 시 간선종을 조기에 발견하기 위해서는 임상 증상, 복부 진찰 소견 및 생화학적 검사 소견을 종합하여 판단하고, 복부 초음파 또는 복부 전산화단층촬영을 정기적으로 시행하는 것이 필요하고 하겠다.
- 간선종을 비롯한 당원병의 장기적 합병증을 줄이기 위해서는 환자들이 처음 내원하여 진단을 받을 당시부터 조기에 생옥수수 전분 치료 등의 도입을 고려하여야 한다. 또한 이미 간선종이 발생한 경우라 하더라도, 본 연구에서의 경우처럼 생옥수수 전분 치료를 꾸준히 받지 않는 경우에는 간선종에서 간암으로 진행하는 경과를 보일 수 있으므로, 가능하면 생옥수수 전분 치료를 지속적으로 시행하는 것이 환자에게 도움이 될 것이다.
- . 생옥수수 전분 치료는 환자들의 대사 상태를 교정함으로써 생화학적 이상 소견을 정상화시키고 간선종 및 다른 장기적 합병증을 줄이는 데 도움이 될 것으로 여겨진다. 반면, 조기에 생옥수수 전분 치료를 도입하였던 일부 보고에서는 장기간 추적관찰 시에 29%에서 50%에 이르는 간선종이 발생하여 엄격하게 식이 치료를 하더라도 간선종은 여전히 문제로 남을 수 있다고 언급하였다17,18).
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