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문제 정의
- . 본 연구에서는 각 연구에서 분리된 일부 균주의 혈청형 및 페니실린 감수성을 분석하였다. 각 연구의 개요는 다음과 같다.
제안 방법
- 의 인후 도찰 연구에서 분리되어 혈청형이 결정된 83균주 중 같은 소아에서 같은 혈청형이 2회 이상 분리된 혈청형 균주는 한 균주만 포함시킴으로써 15균주가 제외되었으며, 또 rough strain으로 결정된 11균주도 제외하였다. 결국, 첫번째 연구의 17균주와 두번째 연구의 55균주가 포함되어 총 72균주의 혈청형과 페니실린 감수성을 분석하였다. 72균주가 분리된 소아의 남녀비는 30 : 42였다.
- 방 법: 2000년 3월부터 2002년 2월까지 2년간 서울대학교 어린이병원, 이화여자대학교 동대문병원, 성균관대학교 강북삼성병원에 내원한 15세 미만의 환아의 임상 검체에서 분리된 폐구균 127 균주와 1997년 11월부터 1998년 10월까지 1-5세 사이의 건강한 소아의 인후 도찰 검체에서 분리된 폐구균 72균주를 대상으로 Quellung reaction을 이용하여 혈청형을 결정하였으며, oxacillin 디스크 확산법을 이용하여 penicillin에 대한 감수성을 검사하였다.
- 연구에 포함된 임상 검체 분리 균주 129주 중 rough strain으로 밝혀진 2균주를 제외한 총 127균주에 대하여 혈청형 분석 및 페니실린 감수성 검사를 시행하였다. 이들 균주가 분리된 127명의 연령은 2세 미만이 43%, 2-5세가 36%, 5-15세가 21%이었으며, 남녀비는 54 : 73이었다.
- 용혈성과 집락 형태, Gram 염색 소견, catalase 검사, optochin(BBL Microbiology systems, Cockeysville, USA) 디스크 감수성 등으로 폐구균을 동정하였다. 폐구균으로 동정된 균주는-70℃에 보관하였다가 시험에 사용하였다.
- 5 McFarland Standard에 해당하도록 하였다(108 cfu/mL). 이 현탁액을 혈액한천 배지에 면봉으로 접종하였고 1 µg oxacillin 디스크를 올려 놓은 후 같은 조건에서 배양하며 균이 자라지 않은 억제대의 지름을 측정하였다. National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) 기준8)에 따라 억제대의 지름이 20 mm 이상의 경우 페니실린 감수성으로 판단하였다.
- 5 µL을 유리 슬라이드에서 혼합한 후 커버 슬라이드를 덮고 위상차 현미경에서 immersion oil을 사용하여 1,000배 배율로 관찰하였다. 폐구균의 피막의 swelling이 보이면 양성으로 판독하였다.
- Quellung 반응(capsular reaction test)을 이용하여 혈청형을 결정하였다. 혈액한천배지에 자란 폐구균 5-7개 집락을 brain heart infusion broth(BHIB; Difco, Detroit, USA)에 섞어 37℃, 5% CO2에서 12-18시간 증균한 균액 1.5 µL와 폐구균 항혈청(Pneumococcal antisera, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark) 1.5 µL을 유리 슬라이드에서 혼합한 후 커버 슬라이드를 덮고 위상차 현미경에서 immersion oil을 사용하여 1,000배 배율로 관찰하였다. 폐구균의 피막의 swelling이 보이면 양성으로 판독하였다.
대상 데이터
- 2000년 3월부터 2002년 2월까지 2년간 서울대학교 어린이병원, 이화여자대학교 동대문병원, 성균관대학교 강북삼성병원에 내원한 15세 이하 환아에게서 혈액, 뇌척수액, 호흡기 검체, 눈 및 중이의 분비물 등 임상 검체를 배양하여 분리된 폐구균 174균주를 -70℃에 냉동 보관하였다가 사용하였다. 한 환자에서 같은 시기에 다른 검체에서 얻어진 균주의 경우는 의무 기록지 검토를 통해 임상적 중요성이 있는 검체 한가지만 선택하여 총 129균주가 포함되었다.
- 김 등9)의 연구에서 얻은 폐구균중 성공적으로 재배양된 18균주가 본 연구에 포함되었다. 또한 박과 김10)의 연구에서 얻은 105균주 중 83균주를 성공적으로 재배양하였으며 같은 소아에서 2회 이상 폐구균이 분리된 경우에는 같은 혈청형이면 한 균주만 분석에 포함하였다.
이론/모형
- Oxacillin 디스크(BBL Microbiology Systems) 확산법을 이용하여 penicillin에 대한 감수성을 검사하였다. 혈액한천배지에서 계대 배양한 시험세균의 집락을 BHIB에 접종하여 37℃, 5% CO2에서 20-24시간 배양한 후, BHIB로 희석해서 탁도가 0.
- Quellung 반응(capsular reaction test)을 이용하여 혈청형을 결정하였다. 혈액한천배지에 자란 폐구균 5-7개 집락을 brain heart infusion broth(BHIB; Difco, Detroit, USA)에 섞어 37℃, 5% CO2에서 12-18시간 증균한 균액 1.
성능/효과
- 2세 미만의 소아에서는, 중이 분비물이 40%, 상기도 및 하기도 검체가 35%로 호흡기 검체가 대부분을 차지하였고 침습성 감염 분리주는 22%였으며, 그 중 국소 감염의 증거가 없는 특발성 균혈증은 3례로 2세 미만 폐구균 감염의 5%를 차지하였다. 뇌수막염의 경우 전체 6례 중 4례(67%)가 2세 미만에서 발생하였다.
- 임상 검체에서 분리된 폐구균 중 56%(교차반응 혈청형 포함시 84%), 침습성 감염과 중이염의 경우 각각 57%(80%), 48% (88%)가 7가 백신에 포함되었다. 건강한 소아의 인후두 도찰 검사의 폐구균 혈청형은 19F(31%), 14(21%), 11A(13%), 23F(11%), 18C(6%), 19A(4%)의 순으로 이 6가지 혈청형이 전체의 86%를 차지하였고 페니실린 내성률은 86%였으며 7가 백신에 71%(78%)가 포함되었다. 임상 검체 및 건강한 소아에서 분리된 폐구균 중 페니실린 내성균의 60%(90%)가 7가 백신에 포함되었다.
- 건강한 소아의 인후두 도찰에서 분리된 폐구균 중 rough strain을 제외한 72균주의 혈청형은 19F(22균주; 31%), 14(15균주; 21%), 11A(9균주; 13%), 23F(8균주; 11%), 18C(4균주; 6%), 19A(3균주; 4%)의 순으로 이 6가지 혈청형이 전체의 86%를 차지하였다(Table 4).
- 결 과: 임상 검체에서 폐구균이 분리된 소아의 연령은 2세 미만이 43%, 2-5세가 35%, 5-15세가 21%였다. 균혈증, 뇌수막염, 복막염 등의 침습성 감염은 전체 감염의 24%를 차지하였으며 이러한 경우 폐구균의 페니실린 내성률은 90%였다.
- 결 론: 우리나라 소아의 임상 검체 및 건강한 소아의 비인두에서 분리되는 폐구균의 혈청형은 6A, 6B, 14, 19A, 19F, 23F 등이 대부분을 차지하였으며, 분리된 균주의 56-84%가 7가 단백 결합 백신에 포함되었다.
- 이 30례 중 15례(50%)가 소아암, 신증후군, 간경화 및 장기 이식 등으로 면역이 저하된 상태의 환아에게서 분리되었으며, 연령별로는 2세 미만, 2-5세 및 5세 이상이 각각 4례, 3례 및 8례로서 각 연령군별로 침습적 감염의 33%, 33% 및 89%가 면역 저하 환자에게서 발생하였다. 국소 감염증의 증거가 없는 특발성 균혈증은 11례로 전체 감염의 9%였으며, 국소 감염에 동반된 균혈증의 경우는 폐렴에 동반된 것이 3례, 담도관염 2례, 농흉 1례, 심내막염 1례 및 피하 농양 1례로 총 8례였다. 즉 혈액에서 분리된 균주는 총 19례로 전체 감염의 15%를 차지하였다.
- 결 과: 임상 검체에서 폐구균이 분리된 소아의 연령은 2세 미만이 43%, 2-5세가 35%, 5-15세가 21%였다. 균혈증, 뇌수막염, 복막염 등의 침습성 감염은 전체 감염의 24%를 차지하였으며 이러한 경우 폐구균의 페니실린 내성률은 90%였다. 2세 미만의 경우는 전체 폐구균 감염의 22%가 침습적 감염이었고 호흡기계 검체 및 중이염은 각각 46%, 26%를 차지하였다.
- 본 연구에서는 oxacillin 디스크를 이용하여 페니실린 내성률을 검사하였으며 임상 검체에서 분리된 폐구균 127균주의 페니실린 내성 빈도는 93%였고 침습성 감염의 경우도 90%의 높은 페니실린 내성률을 보였다. 또한 19F, 19A, 23F, 6B, 9V, 18C 등 대부분을 차지하는 혈청형에서 100%의 페니실린 내성률을 나타내었다. 인후 도찰 검체의 경우도 86%의 페니실린 내성률을 보여 주었으며 흔히 분리되는 혈청형 19F, 19A, 23F, 23A, 6A, 14와 11A의 경우 100% 페니실린 내성률을 보였다.
- 하지만 피막 다당질 백신의 경우는두 군 모두에서 보유율을 감소시키지 못하였다. 또한 항생제 내성 vaccine-type 폐구균의 보유빈도도 다당질 백신을 투여 받은 환아보다 단백 결합백신 투여군에서 낮게 나타났다. 본 연구에서는 인후두 도말 검사에서 얻은 폐구균의 71-78%가 7가 백신에 포함되었으며 인후두 검체 중 페니실린 내성균의 74-82%가 7가 백신에 포함되었다.
- 질병을 일으키는 혈청형은 연령, 지역에 따라서 다소 차이가 있어 7가 백신에 포함된 혈청형들은 미국 및 서구 소아의 침습성 질환을 일으키는 혈청형의 80% 정도를 포함하며 그 이외의 지역에서는 50-70%를 포함한다. 본 연구에 의하면 7가 단백결합 백신은 교차반응을 고려할 때 우리나라 소아에서 침습성 감염 및 중이염을 일으키는 폐구균의 각각 57-80%와 47-85%를 포함하였다. 2세 미만 환아의 경우에도 분리된 전체 폐구균의 48-78%가 7가 백신에 포함되었고 2세 미만의 페니실린 내성균의 52-81%가 7가 백신에 포함되었다.
- 1991년부터 1998년까지 서울대학교 소아병원에서 분리된 폐구균 175균주에 대한 혈청형 분석에서는 19F(30%), 23F(21%), 14(13%), 6B(7%), 9V(4%), 6A(4%), 19A(2%)의 빈도를 보였으며 이 7가지 혈청형이 전체의 81%를 차지하였다. 본 연구에서는 19F(24%), 19A(16%), 23F(15%), 6A(11%), 6B(7%), 9V(5%)의 순서를 보였고 이 6가지 혈청형이 전체 균주의 78%를 차지하였다. 서양에서 흔히 분리되는 혈청형 4, 14, 18C 등이 적었으며, 우리나라의 경우도 1990년대에는 혈청형 14가 13%로 많은 빈도를 보였으나 2000년대에 들어서는 3% 정도로 그 분리 빈도가 감소되었다.
- 본 연구에서는 oxacillin 디스크를 이용하여 페니실린 내성률을 검사하였으며 임상 검체에서 분리된 폐구균 127균주의 페니실린 내성 빈도는 93%였고 침습성 감염의 경우도 90%의 높은 페니실린 내성률을 보였다. 또한 19F, 19A, 23F, 6B, 9V, 18C 등 대부분을 차지하는 혈청형에서 100%의 페니실린 내성률을 나타내었다.
- 또한 항생제 내성 vaccine-type 폐구균의 보유빈도도 다당질 백신을 투여 받은 환아보다 단백 결합백신 투여군에서 낮게 나타났다. 본 연구에서는 인후두 도말 검사에서 얻은 폐구균의 71-78%가 7가 백신에 포함되었으며 인후두 검체 중 페니실린 내성균의 74-82%가 7가 백신에 포함되었다. 이는 적절한 백신의 사용으로 폐구균 보유율 및 항생제 내성 폐구균의 보유율을 감소시킬 수 있을 것이며 이는 질병을 일으키는 혈청형의 전파를 막을 뿐만 아니라 내성의 전파도 막을 수 있을 것을 시사한다.
- 또한 19F, 19A, 23F, 6B, 9V, 18C 등 대부분을 차지하는 혈청형에서 100%의 페니실린 내성률을 나타내었다. 인후 도찰 검체의 경우도 86%의 페니실린 내성률을 보여 주었으며 흔히 분리되는 혈청형 19F, 19A, 23F, 23A, 6A, 14와 11A의 경우 100% 페니실린 내성률을 보였다. 최근 수년간에도 폐구균의 페니실린 내성 빈도는 더욱 증가하였음을 알 수 있으며, 항생제의 오남용과 병원 및 단체 생활에서의 페니실린 내성균의 전파가 그 원인의 많은 부분을 차지하였을 것으로 생각된다.
- 임상 검체에서 분리된 127균주의 혈청형 분포는 19F(24%), 19A(17%), 23F(15%), 6A(11%), 6B(7%), 9V(6%)의 순서를 보였으며, 이 6가지 혈청형이 전체 균주의 80%를 차지하였다(Table 2). 5세 미만의 환아의 경우 혈청형 19F, 19A, 23F, 6A의 순으로 분리되었다.
- 정상적으로 무균 상태인 체액의 감염 및 농흉, 골수염 등의 폐쇄성 농양의 경우를 침습적 감염으로 정의하였을 때, 전체 임상 검체에서 분리된 폐구균의 24%(30례)가 침습성 감염에서 분리되었으며, 2세 미만이 12례, 2-5세 및 5세 이상이 각각 9례였다. 이 30례 중 15례(50%)가 소아암, 신증후군, 간경화 및 장기 이식 등으로 면역이 저하된 상태의 환아에게서 분리되었으며, 연령별로는 2세 미만, 2-5세 및 5세 이상이 각각 4례, 3례 및 8례로서 각 연령군별로 침습적 감염의 33%, 33% 및 89%가 면역 저하 환자에게서 발생하였다.
- 국소 감염증의 증거가 없는 특발성 균혈증은 11례로 전체 감염의 9%였으며, 국소 감염에 동반된 균혈증의 경우는 폐렴에 동반된 것이 3례, 담도관염 2례, 농흉 1례, 심내막염 1례 및 피하 농양 1례로 총 8례였다. 즉 혈액에서 분리된 균주는 총 19례로 전체 감염의 15%를 차지하였다. 6균주(5%)는 뇌수막염 환아에서 분리되었다.
- 임상 검체에서 분리된 총 127 폐구균 균주의 페니실린 내성률은 93%(118/127)였다. 침습성 감염에서 분리된 30균주의 폐구균의 페니실린 내성률은 90%(27/30)로서 혈액 분리균주 89%(17/19), 뇌척수액 분리균주 100%(6/6), 복수 분리균주 100%(1/1) 및 폐쇄성 농 분리균주 75%(3/4)이었다. 이외 하기도 검체 분리균주의 96%(24/25), 인두 및 비강 분리균주의 91%(30/33), 중이 분리균주의 97%(32/33), 눈 분리균주의 100%(2/2) 및 기타 100%(5/5)에서 페니실린 내성을 보였다.
- 인후 도찰 검체의 전체적 페니실린 내성률은 86%였다. 혈청형 18C는 모두 페니실린에 감수성을 보였고 혈청형 6B도 50% 정도의 페니실린 감수성을 보였으나, 대부분을 차지하는 혈청형인 19F, 19A, 23F, 23A, 6A, 14와 11A의 경우에는 100% 페니실린 내성을 보였다(Table 4).
- 혈청형별로는 19F, 19A, 23F, 6B, 9V, 18C 등 많은 빈도를 차지하는 혈청형에서 100%의 페니실린 내성률을 나타내었으며 혈청형 6A(내성률 : 93%), 15B(내성률 : 67%)는 일부에서 페니실린 감수성을 보였다(Table 4).
후속연구
- 최근 그 빈도가 증가한 혈청형 19A가 7가 백신에 포함되지 않았으며 국내에서는 서양에 비해 혈청형 4, 14, 18C 등이 적어 7가 백신에 포함된 혈청형의 비율이 다소 낮다. 또한 교차 혈청형들에 의한 백신 효과에 대해서는 추가적인 임상 연구가 필요하리라 생각되나 19A와 19F간의 혈청학적 유사성을 고려시 혈청형 19A에 대한 효과를 다소 기대할 수 있을 것이다.
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