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문제 정의
- 이에 저자들은 천식 및 알레르기성 비염 환아들에서 호기 NO 농도를 비교 분석하는 연구를 시행하였다. 본 연구의 목적은 안정적인 만성 천식과 알레르기성 비염 환아들의 호기 NO 농도를 대조군과 비교하고 아토피와 기도과민성 여부에 따른 차이를 분석하고 기도과민성의 지표인 PC20(provocative concentration causing a 20% decrease in forced expiratory volume in 1 second; FEV1) 및 아토피의 지표인 피부 단자시험에서 양성 항원 수와 호기 NO 농도의 상관관계를 밝히는 것이다.
- 그러나 국내에서는 아직 하기도 염증의 지표로서 호기 NO에 대한 연구가 거의 없는 실정이다. 이에 저자들은 천식 및 알레르기성 비염 환아들에서 호기 NO 농도를 비교 분석하는 연구를 시행하였다. 본 연구의 목적은 안정적인 만성 천식과 알레르기성 비염 환아들의 호기 NO 농도를 대조군과 비교하고 아토피와 기도과민성 여부에 따른 차이를 분석하고 기도과민성의 지표인 PC20(provocative concentration causing a 20% decrease in forced expiratory volume in 1 second; FEV1) 및 아토피의 지표인 피부 단자시험에서 양성 항원 수와 호기 NO 농도의 상관관계를 밝히는 것이다.
제안 방법
- 2001년 1월에서 4월까지의 기간 중 상기 환아들을 대상으로 호기 NO 농도 측정을 시행하고 같은 날 기저 폐기능을 측정하였다. 적어도 검사 6시간 이전에는 흡입용 β2 항진제의 사용을 금하였다.
- 0014 mL(mean±SD)의 출력을 보였으며, FEV1은 각 농도 흡입 후 60-90초 후에 microspirometer(Microspiro HI-298, Chest, Japan)로 측정하였다. FEV1이 완충 생리식염수 흡입 후 수치보다 20% 이상 감소할 때까지 농도를 증가시켜 흡입하여, 용량-반응 곡선에서, 2개 전후 시점을 연결하여(interpolation) PC20을 구하였다. 메타콜린 최대 농도인 100 mg/mL을 흡입해도 FEV1이 20% 이상 감소하지 않은 경우는 PC20을 100 mg/mL로 정하였다.
- 일반적인 측정원칙은 American Thoracic Society의 기준27)을 따랐다. 각 피검자는 의자에 앉아서 코마개를 하고 mouthpiece를 물고 oneway valve를 통해 NO free gas를 total lung capacity까지 흡입한 후 즉시 100 mL/s의 속도에 맞추어 천천히 불어 내었으며 목표 호기속도와 실제 호기속도를 측정기 화면에 도시하여 피검자가 정해진 속도를 유지하도록 하였다. 이때, 5-10 cmH2O의 압력이 걸리게 하여 피검자의 구개범인두공(velopharyngeal aperture)이 닫히게 하여 비강 내 NO가 호기 중에 섞여 나오지 않게 하였다.
- 6초 동안 DeVilbiss 646 nebulizer(DeVilbiss Health Care, Somerset, PA, USA)로부터 aerosol을 발생시켰고 압력은 20 psi이었다. 각 환아는 완충 생리식염수를 5번 흡입하였고 5분 간격으로 농도를 증가시켰다. 1회 흡입당 0.
- 호기 NO 농도 측정 4주 이내에 호흡기 감염이 있었거나 스테로이드 제제를 사용한 경우는 연구대상에서 제외하였다. 급성 상기도 감염으로 내원하여 천식이나 알레르기성 비염이 아닌 것으로 밝혀진 환아 중 증상 호전 후 4주 이상 경과한 환아를 대조군으로 정하였다.
- 알레르기성 비염군은 호기 NO 농도 측정일로부터 가장 가까운 시기에 측정한 PC20을 기준으로 기도과민성 양성군과 음성군으로 나누어 호기 NO 농도를 비교하였다. 또한 천식군과 알레르기성 비염군 모두 PC20 및 피부 단자시험에서 양성항원의 수와 호기 NO 농도의 상관관계를 분석하였다.
- 메타콜린 유발시험은 Chai 등23)에 의해 기술된 방법을 수정하여 시행하였다. 메타콜린(Sigma Chemical, St Louis, Mo, USA)을 완충 생리 식염수에 녹여 각 농도(0.
- 에 의해 기술된 방법을 수정하여 시행하였다. 메타콜린(Sigma Chemical, St Louis, Mo, USA)을 완충 생리 식염수에 녹여 각 농도(0.075, 0.15, 0.3, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100 mg/mL)로 희석하였고 Rosenthal-French dosimeter(Laboratory for Applied Immunology, Baltimore, Md, USA)를 사용하여 0.6초 동안 DeVilbiss 646 nebulizer(DeVilbiss Health Care, Somerset, PA, USA)로부터 aerosol을 발생시켰고 압력은 20 psi이었다. 각 환아는 완충 생리식염수를 5번 흡입하였고 5분 간격으로 농도를 증가시켰다.
- 1 ppb이었다. 본 기기는 매일 1 L syringe를 이용하여 유속보정을 시행하였고 정기적으로 certified NO gas(Medican 23 ppm, Micro Medical Ltd, UK)를 이용하여 NO 측정의 보정을 시행하였다. 일반적인 측정원칙은 American Thoracic Society의 기준27)을 따랐다.
- 호기 NO 농도를 측정한 환아들을 먼저 천식군, 알레르기성 비염군, 대조군으로 나누어 비교하고 다시 천식군은 아토피성 천식군, 비아토피성 천식군으로 나누어 비교하였다. 알레르기성 비염군은 호기 NO 농도 측정일로부터 가장 가까운 시기에 측정한 PC20을 기준으로 기도과민성 양성군과 음성군으로 나누어 호기 NO 농도를 비교하였다. 또한 천식군과 알레르기성 비염군 모두 PC20 및 피부 단자시험에서 양성항원의 수와 호기 NO 농도의 상관관계를 분석하였다.
- 이때, 5-10 cmH2O의 압력이 걸리게 하여 피검자의 구개범인두공(velopharyngeal aperture)이 닫히게 하여 비강 내 NO가 호기 중에 섞여 나오지 않게 하였다. 이와 같은 방법으로 2-3회 반복하여 호기 NO와 호기 속도가 동시에 평탄역(plateau)이 그려지는 부분의 NO값을 호기 NO 농도로 삼았다.
- 알레르기성 비염의 진단은 임상적으로 재채기, 콧물, 코막힘의 전형적인 증상을 보이나 상기 천식증상이 없고 피부 단자시험에서 1가지 이상의 항원에 양성을 보이는 경우로 하였다. 이중 메타콜린 유발시험 상 PC20이 18 mg/mL 이상인 경우를 기도과민성 음성군으로, 미만인 경우를 기도과민성 양성군으로 분류하였다. 호기 NO 농도 측정 4주 이내에 호흡기 감염이 있었거나 스테로이드 제제를 사용한 경우는 연구대상에서 제외하였다.
- 폐기능검사는 dry rolling seal spirometer(Sensormedics 2130, USA)을 사용하여 호기 NO 농도 측정 후 시행하였다. 각 시점에서 3회 이상 측정하여 가장 큰 FEV1 값을 사용하였다.
- 피부 단자시험은 집먼지진드기 항원을 포함한 16종 주요 흡입항원(Allergo-Pharma, Reinbek, Germany)을 사용하여 시행하였고 히스타민과 생리 식염액을 각기 양성과 음성 대조치로 사용하였다. 환아의 전박부 내측에 항원 용액을 점적한 후 26번 주사침을 사용하여 단자를 시행하였다.
- 적어도 검사 6시간 이전에는 흡입용 β2 항진제의 사용을 금하였다. 호기 NO 농도를 측정한 환아들을 먼저 천식군, 알레르기성 비염군, 대조군으로 나누어 비교하고 다시 천식군은 아토피성 천식군, 비아토피성 천식군으로 나누어 비교하였다. 알레르기성 비염군은 호기 NO 농도 측정일로부터 가장 가까운 시기에 측정한 PC20을 기준으로 기도과민성 양성군과 음성군으로 나누어 호기 NO 농도를 비교하였다.
- 피부 단자시험은 집먼지진드기 항원을 포함한 16종 주요 흡입항원(Allergo-Pharma, Reinbek, Germany)을 사용하여 시행하였고 히스타민과 생리 식염액을 각기 양성과 음성 대조치로 사용하였다. 환아의 전박부 내측에 항원 용액을 점적한 후 26번 주사침을 사용하여 단자를 시행하였다. 단자 시행 15분 후에 판독하였으며 팽진의 장경과 단경을 측정하여 그 합을 2로 나누어 결과로 사용하였고24) 각 항원에 대한 양성여부는 팽진이 3 mm 이상이면서 히스타민에 대한 팽진과 같거나 큰 경우를 양성으로 판정하였다25).
대상 데이터
- 2001년 1월에서 4월 사이에 109명의 환아를 대상으로 호기 NO 농도를 측정하였다. 이중 23명이 측정 4주 이내에 스테로이드 제제를 사용하여 연구대상에서 제외되었으며 86명의 환아가 연구대상에 포함되었다.
- 서울대학교 어린이병원 소아과에서 천식, 알레르기성 비염으로 진단받고 치료, 추적 관찰 중인 환아를 대상으로 하였다. 천식의 진단은 만성기침, 호흡곤란, 천명의 전형적인 증상을 보이고 진단시 메타콜린 유발시험상 PC20이 18 mg/mL 이하인 경우로 하였다.
- 2001년 1월에서 4월 사이에 109명의 환아를 대상으로 호기 NO 농도를 측정하였다. 이중 23명이 측정 4주 이내에 스테로이드 제제를 사용하여 연구대상에서 제외되었으며 86명의 환아가 연구대상에 포함되었다. 천식군과 알레르기성 비염군이 대조군 환아들보다 연령, 체중, 신장이 유의하게 높았으나(P<0.
데이터처리
- 결과는 일반적으로 mean±1 SD으로 제시하였으나 호기 NO 농도와 메타콜린 PC20은 분포의 정규성을 확보하기 위해 상용로그화하여 분석하였고 결과는 geometric mean(range of 1 SD)으로 나타내었다. 3개의 환자군간의 연속변수의 비교는 환자수에 따라 일원배치 분산분석(oneway ANOVA : analysis of variance) 또는 Kruskal Wallis test를 사용하였고 사후분석(post hoc test)은 Tukey B 방법을 사용하였다. 호기 NO 농도와 메타콜린 PC20의 상관관계는 Pearson correlation을 이용하였다.
- 0)을 사용하였다. 결과는 일반적으로 mean±1 SD으로 제시하였으나 호기 NO 농도와 메타콜린 PC20은 분포의 정규성을 확보하기 위해 상용로그화하여 분석하였고 결과는 geometric mean(range of 1 SD)으로 나타내었다. 3개의 환자군간의 연속변수의 비교는 환자수에 따라 일원배치 분산분석(oneway ANOVA : analysis of variance) 또는 Kruskal Wallis test를 사용하였고 사후분석(post hoc test)은 Tukey B 방법을 사용하였다.
- 3개의 환자군간의 연속변수의 비교는 환자수에 따라 일원배치 분산분석(oneway ANOVA : analysis of variance) 또는 Kruskal Wallis test를 사용하였고 사후분석(post hoc test)은 Tukey B 방법을 사용하였다. 호기 NO 농도와 메타콜린 PC20의 상관관계는 Pearson correlation을 이용하였다. 유의수준 P는 0.
이론/모형
- 호기 NO 농도의 측정은 광화학 측정법(chemiluminescence)26)의 원리를 이용한 상용 측정기(CLD 77 AM sp, Eco Physics, USA)를 이용하였다. 본 기기의 반응시간은 10 ppb 범위에서 100 ms이었으며 최저 측정제한치는 0.
성능/효과
- 결론적으로 호기 NO 농도는 천식환자에서 아토피에 의한 병태생리와 관련성이 있으며 기도과민성과 유의한 상관관계가 있다. 그러나 알레르기성 비염에서는 기도과민성 이외의 다른 인자가 호기 NO 농도와 관련성을 가질 것으로 추정되며 향후 이에 대한 연구가 필요하다.
- 이에 반해 본 연구에서는 기도과민성의 유무에 따른 차이가 없었고 PC20과 호기 NO 농도간에 유의한 상관관계도 없었다. 그러나 본 연구에서는 대조군을 같이 비교함으로써 기도과민성이 없는 알레르기성 비염 환자군도 대조군에 비해 호기 NO 농도가 유의하게 높음을 보여 주었다. 비록 본 연구에서 연구대상이 된 알레르기성 비염 환자군의 수가 충분하지 않아 단정짓기는 어렵지만 알레르기성 비염 환자의 기도과민성은 알레르기성 기도염증이 아닌 다른 기전에 의한 것일 가능성을 생각할 수 있다.
- 알레르기군 환아들이 비알레르기군보다 유의하게 높았으며 단일감작군과 다감작군의 차이는 없었다. 또한 말초혈액 호산구의 절대치 및 백분율과 호기 NO 농도의 상관관계는 알레르기군에서는 유의한 직상관관계를 보였고 비알레르기군에서는 유의한 상관관계가 없었다. Frank 등19)도 병원이 아닌 지역사회를 기반으로 한 천식환자들을 대상으로 한 연구에서 아토피가 있는 환아에서 호기 NO 농도가 더 높음을 보였다.
- 본 연구의 결과는 천식과 알레르기성 비염 환아들이 대조군보다 호기 NO 농도가 유의하게 높으며 천식군에서는 아토피 여부에 따라 호기 NO 농도가 차이가 나고 알레르기성 비염군에서는 기도과민성 여부에 따른 차이는 없음을 보여준다. 또한 천식군에서는 기도과민성의 지표인 메타콜린 PC20 및 아토피의 지표(atopic index) 중 하나인 피부 단자시험에서 양성항원 수가 호기 NO 농도간에 유의한 상관관계가 있지만 알레르기성 비염군에서는 그렇지 않음을 알 수 있다.
- 그러나 본 연구에서는 대조군을 같이 비교함으로써 기도과민성이 없는 알레르기성 비염 환자군도 대조군에 비해 호기 NO 농도가 유의하게 높음을 보여 주었다. 비록 본 연구에서 연구대상이 된 알레르기성 비염 환자군의 수가 충분하지 않아 단정짓기는 어렵지만 알레르기성 비염 환자의 기도과민성은 알레르기성 기도염증이 아닌 다른 기전에 의한 것일 가능성을 생각할 수 있다. 이미 기도과민성이 있는 알레르기성 비염 환자들의 가족에서 기도과민성의 비율이 유의하게 높아 유전적 인자가 작용할 수 있음을 시사하는 연구가 있었다40).
- Silvestri 등33)은 112명의 경증 천식 환아를 대상으로 피부 단자시험 결과를 기준으로 알레르기군과 비알레르기군으로, 알레르기군을 다시 감작항원 수에 따라 단일감작군과 다감작군으로 나누어 호기 NO 농도를 비교하였다. 알레르기군 환아들이 비알레르기군보다 유의하게 높았으며 단일감작군과 다감작군의 차이는 없었다. 또한 말초혈액 호산구의 절대치 및 백분율과 호기 NO 농도의 상관관계는 알레르기군에서는 유의한 직상관관계를 보였고 비알레르기군에서는 유의한 상관관계가 없었다.
- 앞에서 언급한 Ho 등20)의 연구에서도 유의한 상관관계는 없었다. 이에 반해 본 연구는 천식환자군에서 메타콜린 PC20과 호기 NO 농도간에 유의한 상관관계를 가짐을 보였다.
- Henriksen 등39)은 기도과민성이 있는 알레르기성 비염 환자군이 그렇지 않은 알레르기성 비염 환자군에 비해 호기 NO 농도가 유의하게 높음을 보였다. 이에 반해 본 연구에서는 기도과민성의 유무에 따른 차이가 없었고 PC20과 호기 NO 농도간에 유의한 상관관계도 없었다. 그러나 본 연구에서는 대조군을 같이 비교함으로써 기도과민성이 없는 알레르기성 비염 환자군도 대조군에 비해 호기 NO 농도가 유의하게 높음을 보여 주었다.
- 천식군과 알레르기성 비염군에서 각각 메타콜린 PC20과 호기 NO 농도간의 상관관계를 각각 분석한 결과 천식군(n=55)에서는 유의한 음의 상관관계(r=-0.38, P<0.01 : Fig. 4)를 보였으나 알레르기성 비염군(n=17)에서는 유의한 상관관계가 없었다(r=-0.06, P=0.83 : 자료는 게시하지 않음). 한편, 피부 단자시험에서 양성항원 수와 호기 NO 농도의 상관관계를 분석한 결과 천식군에서는 유의한 직상관관계(r=0.
- 이중 23명이 측정 4주 이내에 스테로이드 제제를 사용하여 연구대상에서 제외되었으며 86명의 환아가 연구대상에 포함되었다. 천식군과 알레르기성 비염군이 대조군 환아들보다 연령, 체중, 신장이 유의하게 높았으나(P<0.01), 남녀비와 FEV1은 세 군간에 유의한 차이가 없었다. PC20은 천식군이 나머지 두 군에 비해 유의하게 낮았다(P<0.
후속연구
- 즉, 좁은 범위의 PC20값을 가지는 환자들이 분석대상인 경우 실제 상관관계가 있어도 없는 것처럼 보일 수 있기 때문이다. 그러나 본 연구는 비교적 넓은 범위의 PC20값을 가지는 환자들이 포함되어 있어 실제 상관관계를 좀 더 잘 반영한다고 할 수 있다. 한편, 메타콜린 PC20이 기도염증을 반영하지 못하기 때문에 호기 NO 농도와의 일관된 상관관계를 얻지 못하는 것일 수 있다.
- 결론적으로 호기 NO 농도는 천식환자에서 아토피에 의한 병태생리와 관련성이 있으며 기도과민성과 유의한 상관관계가 있다. 그러나 알레르기성 비염에서는 기도과민성 이외의 다른 인자가 호기 NO 농도와 관련성을 가질 것으로 추정되며 향후 이에 대한 연구가 필요하다.
- 쥐 모델에서 lipopolysaccharide에 의해 증가되는 기도 내 미세혈관 투과성이 iNOS의 증가와 동반됨37)이 알려져 천식 같은 염증성 상태에서는 iNOS에 의한 NO의 생성이 기도부종을 유발할 것으로 추정되고 있으며, NO가 호산구를 기도내로 유인하는 주성인자로 작용함을 시사하는 연구도 있었다38). 따라서 주의깊게 계획된 전향적 임상 연구들이 향후 기도과민성과 호기 NO 농도의 관련성을 좀 더 명확히 밝혀줄 수 있을 것으로 생각된다.
- 09) 상관경향이 있는 것으로 보여 아토피와의 관련성을 배제할 수는 없다. 따라서 향후 좀 더 충분한 수의 환자군을 대상으로 한 연구가 필요하며 AMP PC20과 호기 NO 농도간의 관련성도 연구가 되어야 할 것이다.
- 또한 비강 내 스테로이드 제제의 투여가 알레르기성 비염 환자의 기도과민성을 호전시킬 수 있음이 보고되었다7). 향후 두 질환간의 관련성에 대한 더 많은 연구가 필요한 상태이나 적어도 천식과 알레르기성 비염 모두 병리기전에서 하기도 염증이라는 공통분모를 가지고 있다는 것은 확실하다. 따라서 하기도 염증에 대한 임상적 지표가 천식 뿐 아니라 알레르기성 비염 환자에서도 중요성을 갖게 되었다.
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