[논문]2 × 2 교차설계에 의한 생물학적동등성시험에서 결측치가 있을 때의 통계적 해석 방법

박상규; 이재영; 최성업; 윤미경; 이재휘; 최영욱

doi:10.4333/kps.2004.34.5.379

문제 정의

본 연구에서는 제제간의 생물학적동등성시험에서 제 2시기에 일부 결측치가 발생했을 때 주어진 정보를 최대한 고려하여 제제간의 생물학적동등성을 판단할 수 있는 통계적 방법을 제안했다. 제안된 방법은 기존에 KFDA에서 추천하고 있는 방법이나 Park 등³⁾에 의해서 제시된 관측된 자료를 불완전하게 이용하는 방법에 비해서 주어진 모든 정보를 이용한다는 차원에서 통계적인 최적성을 가지고 있다고 하겠다.

가설 설정

25)로 미리 알려져 있다. 가설 (7)은 Schuirmamf)의 TOST (two one-sided test)를 사용하거나 혹은 신뢰구간 방법을 이용하여 검정을 완성할 수 있다. KFDA는 90% 신뢰구간을 이용해서 제제간의 생물학적동등성을 판단하므로 Patel기의 결과를 이용해서 다음과 같은 추축변량을 이용해서 신뢰구간을 구축한다.
실험에 참여하는 n명의 피험자를 확률화를 통해 대조약 R을 먼저 먹고 나중에 시험약 T를 먹는 제1군에 n1명을 할당하고, 시험약 T를 먹고 대조약 R을 나중에 먹는 제 2군에 n2를 할당하낟. 실험을 수행하는 과정에서 제 1시기에 실험을 성공적으로 끝마쳣던 피험자들 중 일부가 제 2시기에 여러가지 이류로 해서 실험에 참여하지 못했다 가정해보자. 즉 , 제1시기에 참여했던 피험자의 수는 n1+n2(=n) 이고 이 가운데 제 2시기에 참여한 피험자의 수는 m1+m2(=m)이다
피험자의 수는 제제간의 생물학적동등성을 입증하는데 가장 보편적으로 사용하는 군당 12명을 기준으로 하였고 각 군당 각각 2명의 결측의 발생하는 경우와 한 군에서 1명과 다른 군에서 2명의 결측이 발생하는 경우를 가정하였다. 반응 값은 SAS 프로그램을 통해 이변량 정규분포를 가정하고 대조약의 평균치를 100, 변동계수를 0.

제안 방법

(i) Patel의 통계량 z₁을 계산해서 Patel의 검정 통계량을 이용해서 유의수준 5%에서 잔존효과 존재 여부를 검정한다.
가설 (7)은 Schuirmamf)의 TOST (two one-sided test)를 사용하거나 혹은 신뢰구간 방법을 이용하여 검정을 완성할 수 있다. KFDA는 90% 신뢰구간을 이용해서 제제간의 생물학적동등성을 판단하므로 Patel기의 결과를 이용해서 다음과 같은 추축변량을 이용해서 신뢰구간을 구축한다.
문제가 그리 많이 다루어지지 않았다. PatePe 2x2 교차설계법을 이용한 임상시험 결과를 분석하는데 결측치가 존재할 때 분석하는 방법을 처음으로 제시한였다. Patel이 제시한 결과는 생물학적동등성시험의 결과에 적용하기에는 몇 가지 사전 연구가 필요하다.
정규분포를 따르게 된다. Patele 소표본일 경우 (n + m-5)/2인 자유도를 이용해서 J분포를 사용하기를 제안하였다. 이 방법은 상당히 임의적이긴 하지만 만약 n=m 이면 통계량 z₁은 자유도 n-2인 정확한 f-분포를 따르기도 하고, Patel이 제시한 모의실험결과를 보면 "과 m이 그리 차이가 나지 않는다면 비교적 정확한 것으로 보인다.
두 제제간의 생물학적동등성을 판단하는데 제안된 통계적 방법의 유효성을 검증하기 위해 모의실험을 수행하였다. 모의실험에서는 제 2시기에 결측이 생기면 결측이 발생된 피험자를 제외하고 생물학적동등성을 비교하는 현재 KFDA에서 추천하고 있는 방법과 제 2시기에서 결측이 생겼을 때이미 관측된 제 1시기에서의 관찰치를 제외하지 않고 통계적인 방법으로 이 값을 이용하는 본 연구논문에서 제안된 방법을 다양한 상황 하에서 비교하였다.
8이면 다양한 교차설계의 특성을 다 볼 수 있다는 판단 하에서 이루어졌다. 또한 제제간의 평균치를 변화시키면서 생물학적 동등성 채택 변화 패턴을 관찰하였다. 모의실험은 각 상황 하에서 1000번의 반복을 통해 결과를 요약하였다.
모의실험에서는 제 2시기에 결측이 생기면 결측이 발생된 피험자를 제외하고 생물학적동등성을 비교하는 현재 KFDA에서 추천하고 있는 방법과 제 2시기에서 결측이 생겼을 때이미 관측된 제 1시기에서의 관찰치를 제외하지 않고 통계적인 방법으로 이 값을 이용하는 본 연구논문에서 제안된 방법을 다양한 상황 하에서 비교하였다.
또한 제제간의 평균치를 변화시키면서 생물학적 동등성 채택 변화 패턴을 관찰하였다. 모의실험은 각 상황 하에서 1000번의 반복을 통해 결과를 요약하였다.
최근 Park 등3)은 Patel의 연구를 생물학적 동등성 시험에 적용시켜 모수들에 관해 통계적 추론을 보고 하였는데, 이 연구에서는 Patel이 제시한 방법과 붓스트랩 방법, 그리고 결즉치가 생긴 자료를 제외하고 분석하는 4가지 방법을 모의실험을 통해 통계적으로 비교하였다. 본 논문은 2x2 교차설계법에서 생물학적동등성시험을 수행할 때 제2 시기에 피험자의 일부가 사정상 참여하지 못했을 때 관측치의 임의삭제 없이 통계 처리에 모든 관측치를 포함하는 방법을 제시함으로써, 보다 개선된 생물학적동등성 통계 분석의 모델 행렬 T_k는 일반적으로 다음과 같이 정의된다.1) 로 삼고자 한다.
생물학적동등성시험은 일반적으로 2×2 교차설계법에 의해서 이루어진다. 실험에 참여하는 n명의 피험자를 확률화를 통해 대조약 R을 먼저 먹고 나중에 시험약 T를 먹는 제1군에 n1명을 할당하고, 시험약 T를 먹고 대조약 R을 나중에 먹는 제 2군에 n2를 할당하낟. 실험을 수행하는 과정에서 제 1시기에 실험을 성공적으로 끝마쳣던 피험자들 중 일부가 제 2시기에 여러가지 이류로 해서 실험에 참여하지 못했다 가정해보자.
PateFe 가설 (5)에 대한。의 최대우도 추정량에 기초한 검정 통계량을 제안하였다.
제안했다. 제안된 방법은 기존에 KFDA에서 추천하고 있는 방법이나 Park 등³⁾에 의해서 제시된 관측된 자료를 불완전하게 이용하는 방법에 비해서 주어진 모든 정보를 이용한다는 차원에서 통계적인 최적성을 가지고 있다고 하겠다. 또한 모의실험에서 보듯이 KFDA에서 추천된 방법을 사용하는 것보다 제제간의 생물학적동등성이 인정될 때 이를 생물학적 동등성 제제로 판단하는 비율도 높기 때문에 제제 간의 생물학적 동등성 시험에서 결측치가 존재할 때 본 연구 논문에서 제안된 방법의 사용을 적극 고려해야한다고 생각된다.
25인 경우에는 생물학적동등성 판단이 낮을수록, 그 외의 경우에는 생물학적동등성 판단이 높을수록 방법론의 유효성이 높다고 하겠다. 제제간의 생물학적 동등성 판단은 각 상황 하에서 각 군당 12명의 자료를 생성한 후에 제 2시기에서 각각 2개의 자료를 임의로 제거한 후로 그 변환한 후 제제효과의 90% 신뢰구간을 log (0.8)과 log (1.25)와 비교하여 제제간의 생물학적동등성을 판단하였다. 전체적으로 제제간의 생물학적 비동등성이 나타나는 경우는 두 방법론이 같은 결과를 보여주고 있고 제제간의 생물학적 동등성이 나타나는 경우에는 새롭게 제안된 방법이 기존의 사용되고 있는 방법에 비해 제제간의 생동성을 더 올바르게 판단하고 있는 것으로 나타나고 있다.
첫 번째로는 Patel이 가정하고 있는 통계적 모형이 현재 KFEmA에서 가정하고 있는 모형 과다르기 때문에 이를 수정하여 주론 과정을 재정립해야 한다는 것이고, 둘째는 이렇게 재정립된 통계적 추론이 20-30 명의 피험자를 대상으로 실시되는 현 실험 상황에 맞는가 하는 것이다. 최근 Park 등3)은 Patel의 연구를 생물학적 동등성 시험에 적용시켜 모수들에 관해 통계적 추론을 보고 하였는데, 이 연구에서는 Patel이 제시한 방법과 붓스트랩 방법, 그리고 결즉치가 생긴 자료를 제외하고 분석하는 4가지 방법을 모의실험을 통해 통계적으로 비교하였다. 본 논문은 2x2 교차설계법에서 생물학적동등성시험을 수행할 때 제2 시기에 피험자의 일부가 사정상 참여하지 못했을 때 관측치의 임의삭제 없이 통계 처리에 모든 관측치를 포함하는 방법을 제시함으로써, 보다 개선된 생물학적동등성 통계 분석의 모델 행렬 T_k는 일반적으로 다음과 같이 정의된다.

데이터처리

반응 값은 SAS 프로그램을 통해 이변량 정규분포를 가정하고 대조약의 평균치를 100, 변동계수를 0.1, 두 기간사이에 상관계수를 0.2, 0.5 및 0.8, 제제간의 평균차이를 -0.25, -0.2231, -0.2, -0.1, 0, 0.1, 0.2, 0.2231 및 0.25인 상황에서 각각 생성하였다. 대조약의 평균치를 100으로 하고 변동계수를 0.

성능/효과

25인 상황에서 각각 생성하였다. 대조약의 평균치를 100으로 하고 변동계수를 0.1 로 가정한 이유는 기존의 문헌¹⁾에서 이루어진 생물학적 동등성 모의실험에서 이러한 가정이 많이 이루어졌기 때문이고 두 기간의 상관계수가 0부터 1까지 다양하게 나타날 수 있지만 비교적 상관이 적은 0.2, 중간 정도의 0.5, 상관이 높은 0.8이면 다양한 교차설계의 특성을 다 볼 수 있다는 판단 하에서 이루어졌다. 또한 제제간의 평균치를 변화시키면서 생물학적 동등성 채택 변화 패턴을 관찰하였다.
모의실험 결과를 참조하여보면 본 연구논문에서 제안된 방법이 기존에 KFDA에서 추천되고 있는 방법에 비해서 제제 간의 생물학적동등성을 더 올바르게 판단하고 있음을 알 수 있다.
본 논문에서 새롭게 제시된 상관계수 추정량 6 을 이용한 변량 z₂에 기초한 신뢰구간은 Park 등3에서 논의된 추정량보다 통계적으로 효율적인 방법이기 때문에 Park 등에서 논의된 결과보다 유의수준도 잘 맞추고 검정력도 우수할 것으로 예상된다.
25)와 비교하여 제제간의 생물학적동등성을 판단하였다. 전체적으로 제제간의 생물학적 비동등성이 나타나는 경우는 두 방법론이 같은 결과를 보여주고 있고 제제간의 생물학적 동등성이 나타나는 경우에는 새롭게 제안된 방법이 기존의 사용되고 있는 방법에 비해 제제간의 생동성을 더 올바르게 판단하고 있는 것으로 나타나고 있다. 예를 들어 두 기간 의상 관계 수가 0.
2로 나타날 때 현재 KFDA에서 추천하고 있는 방법으로는 1000번 중 287번 제제간의 생물학적동등성을 판단하고 있고, 본 연구논문에서 제안한 방법으로는 336번 제제간의 생물학적 동등성을 판단하고 있다. 즉, 본 연구논문에서 제안한 방법을 이용하면 현재 KFDA에서 추천하고 있는 방법으로 제제간의 생물학적 동등성을 판단하는 것보다 49번 더 생물학적 동등성을 판단할 수 있다는 것이다. 이런 현상은 두 시기간의 상관계수가 0.

후속연구

제안된 방법은 기존에 KFDA에서 추천하고 있는 방법이나 Park 등³⁾에 의해서 제시된 관측된 자료를 불완전하게 이용하는 방법에 비해서 주어진 모든 정보를 이용한다는 차원에서 통계적인 최적성을 가지고 있다고 하겠다. 또한 모의실험에서 보듯이 KFDA에서 추천된 방법을 사용하는 것보다 제제간의 생물학적동등성이 인정될 때 이를 생물학적 동등성 제제로 판단하는 비율도 높기 때문에 제제 간의 생물학적 동등성 시험에서 결측치가 존재할 때 본 연구 논문에서 제안된 방법의 사용을 적극 고려해야한다고 생각된다.

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