신증후군 환아에서 스테로이드 유발 대사성 골질환에 대한 Alendronate의 치료 효과 Therapeutic Efficacy of Alendronate for Glucocorticoid Induced Metabolic Bone Disease in Children with Nephrotic Syndrome원문보기
목 적 : 소아 신증후군에서 스테로이드 장기투여에 따른 대사성 골질환은 흔한 합병증 중의 하나이다. 저자들은 성인에서의 스테로이드 유발성 골다공증 치료에 유효한 bisphosphonate(alendronate)를 투여하여 소아 신증후군에서 스테로이드 유발 대사성 골질환에 대한 치료효과에 대해 전향적으로 평가하고자 하였다. 방 법 : 신증후군 이환 기간이 2년된 5-8세의 환자 58명에게 DEXA로 골밀도를 측정하여 요추 골밀도가 Z-score -1 이하인 환아 30명(51.7%)을 대상으로 선정한 후 이들을 alendronate 주 1회 투여군, calcitriol 투여군, 약제 비투여군등의 세 군으로 분류하여 1년간 연구하였다. 치료 6개월, 1년에 요추 L1-L4 골밀도를 측정하였고 치료 전과 치료 1년 후 생화학적 검사를 측정하였다. 각 군간 평균 연령, 기저 요추 골밀도, 스테로이드 축적량, 골밀도% 변화율, 요추 골밀도 Z-score를 측정 분석하였다. 결 과 : 총 30명 환자에서 기본 요추 골밀도 측정시 환아의 나이는 $7.4{\pm}1.7$세였고 신증후군 이환기간은 $2.2{\pm}1.2$년이었다. Z-score로 진단된 골밀도 감소증은 23명(76.7%), 골다공증은 7명(23.3%)이었다. 각 생화학적 변수들은 치료 전후로 차이가 없었으며, 군 간에도 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 빈번 재발형 신증후군과 스테로이드 의존형 신증후군은 22명(73.3%)으로 드문 재발형 신증후군 8명(26.6%)에 비해 대사성 골질환의 빈도가 높았다. 골밀도 변화율은 alendronate 군에서 치료 1년에 8.56%였고, calcitriol군은 5.79% 증가를 보였으며, 비투여군은 1.9%증가를 보였다. Z-socre 변화는 alendronate 군과 calcitriol 군에서만 호전되었고, 비투여군에서는 감소하였다. 골밀도 증가율은 각 군간 유의한 차이를 보였지만(P=0.0002), alendronate 군과 비투여군, calcitriol 군과 비투여군 간에 있었고(P<0.05), alendronate 군과 calcitriol 군간에는 유의한 차이가 없었다. Alendronate 투여시 약복용을 중단할 만큼의 심각한 부작용은 발현되지 않았다. 결 론 : 소아 신증후군 환자에서 고용량의 스테로이드를 투여해야 하는 경우 대사성 골질환의 발생 위험이 높기 때문에 정기적인 골밀도 측정이 필요하며, 그 평가 도구로는 요추 골밀도 Z-score가 유용함을 알 수 있었다. 또한 신증후군 환아의 스테로이드 유발 대사성 골질환에서 alendronate 주 1회 경구투여는 요추 골밀도를 증가시키는 효과적인 치료법이었다.
목 적 : 소아 신증후군에서 스테로이드 장기투여에 따른 대사성 골질환은 흔한 합병증 중의 하나이다. 저자들은 성인에서의 스테로이드 유발성 골다공증 치료에 유효한 bisphosphonate(alendronate)를 투여하여 소아 신증후군에서 스테로이드 유발 대사성 골질환에 대한 치료효과에 대해 전향적으로 평가하고자 하였다. 방 법 : 신증후군 이환 기간이 2년된 5-8세의 환자 58명에게 DEXA로 골밀도를 측정하여 요추 골밀도가 Z-score -1 이하인 환아 30명(51.7%)을 대상으로 선정한 후 이들을 alendronate 주 1회 투여군, calcitriol 투여군, 약제 비투여군등의 세 군으로 분류하여 1년간 연구하였다. 치료 6개월, 1년에 요추 L1-L4 골밀도를 측정하였고 치료 전과 치료 1년 후 생화학적 검사를 측정하였다. 각 군간 평균 연령, 기저 요추 골밀도, 스테로이드 축적량, 골밀도% 변화율, 요추 골밀도 Z-score를 측정 분석하였다. 결 과 : 총 30명 환자에서 기본 요추 골밀도 측정시 환아의 나이는 $7.4{\pm}1.7$세였고 신증후군 이환기간은 $2.2{\pm}1.2$년이었다. Z-score로 진단된 골밀도 감소증은 23명(76.7%), 골다공증은 7명(23.3%)이었다. 각 생화학적 변수들은 치료 전후로 차이가 없었으며, 군 간에도 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 빈번 재발형 신증후군과 스테로이드 의존형 신증후군은 22명(73.3%)으로 드문 재발형 신증후군 8명(26.6%)에 비해 대사성 골질환의 빈도가 높았다. 골밀도 변화율은 alendronate 군에서 치료 1년에 8.56%였고, calcitriol군은 5.79% 증가를 보였으며, 비투여군은 1.9%증가를 보였다. Z-socre 변화는 alendronate 군과 calcitriol 군에서만 호전되었고, 비투여군에서는 감소하였다. 골밀도 증가율은 각 군간 유의한 차이를 보였지만(P=0.0002), alendronate 군과 비투여군, calcitriol 군과 비투여군 간에 있었고(P<0.05), alendronate 군과 calcitriol 군간에는 유의한 차이가 없었다. Alendronate 투여시 약복용을 중단할 만큼의 심각한 부작용은 발현되지 않았다. 결 론 : 소아 신증후군 환자에서 고용량의 스테로이드를 투여해야 하는 경우 대사성 골질환의 발생 위험이 높기 때문에 정기적인 골밀도 측정이 필요하며, 그 평가 도구로는 요추 골밀도 Z-score가 유용함을 알 수 있었다. 또한 신증후군 환아의 스테로이드 유발 대사성 골질환에서 alendronate 주 1회 경구투여는 요추 골밀도를 증가시키는 효과적인 치료법이었다.
Purpose : Children with nephrotic syndrome(NS) are under high risk for metabolic bone disease(MBD) as a complication of long-term glucocorticoid therapy. We prospectively evaluated the effect of oral bisphosphonate(alendronate) therapy in children with NS, which has proven efficacy in adult patients...
Purpose : Children with nephrotic syndrome(NS) are under high risk for metabolic bone disease(MBD) as a complication of long-term glucocorticoid therapy. We prospectively evaluated the effect of oral bisphosphonate(alendronate) therapy in children with NS, which has proven efficacy in adult patients with glucocorticoid induced MBD. Methods : Among 58 children with NS, aged 5 to 8 years and haying a disease duration of more than 2 years, 30(51.7%) were enrolled to meet the selection criteria, less than -1.0 Z-scores of lumbar spine bone mineral density(BMD) by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). These 30 children were divided into three groups and each were assigned to receive alendronate, calcitriol, and no-medication, respectively for one year. Lumbar spine BMD was followed up every 6 months and the biochemical indexes were measured before and 1 year after the treatment. There were no significant difference among groups with respect to the average age, the initial BMD, and the cumulative steroid doses. Analysis of the treatment efficacy was done by the % change of BMD and by the changes in Z-scores of lumbar spine BMD. Results : Mean age and disease duration of patients at the initial lumbar spine BMD evaluation was $7.4{\pm}1.7$ years and $2.2{\pm}1.2$ years, respectively. Twenty-three of 30 children(76%) had osteopenia, and seven(23%) had osteoporosis. There was no difference in the biochemical values among the groups, before and 1 year after the treatment(P<0.05). Twenty two children(73.3%) with frequent relapsing or steroid dependant NS had more frequent MBD, compared to the 8 children(26.6%) with infrequent relapsing NS. The one year % changes of BMD were 8.56 in alendronate group, 5.79 in calcitriol group, and 1.9 in no-medication group. The changes in Z-score of lumbar spine BMD increased in the alendronate group and the calcitriol group, but not in the no-medication group. One year % changes of BMD were different among groups(P=0.0002). Significant differences were found between the alendronate and the no-medication group, and between the calcitriol and the no-medication group(P<0.05). There was no difference between the alendronate and the calcitriol group. No serious adverse effect was observed in the alendronate group. Conclusion : Children with NS receiving high dose steroids are under the high risk of BMD and should undergo regular BMD evaluation. Z-score of lumbar spine BMD was a useful parameter in diagnosing low bone mass in children. Alendronate weekly oral therapy was effective and relatively safe in increasing the lumbar spine BMD in children with NS having steroid induced MBD.
Purpose : Children with nephrotic syndrome(NS) are under high risk for metabolic bone disease(MBD) as a complication of long-term glucocorticoid therapy. We prospectively evaluated the effect of oral bisphosphonate(alendronate) therapy in children with NS, which has proven efficacy in adult patients with glucocorticoid induced MBD. Methods : Among 58 children with NS, aged 5 to 8 years and haying a disease duration of more than 2 years, 30(51.7%) were enrolled to meet the selection criteria, less than -1.0 Z-scores of lumbar spine bone mineral density(BMD) by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). These 30 children were divided into three groups and each were assigned to receive alendronate, calcitriol, and no-medication, respectively for one year. Lumbar spine BMD was followed up every 6 months and the biochemical indexes were measured before and 1 year after the treatment. There were no significant difference among groups with respect to the average age, the initial BMD, and the cumulative steroid doses. Analysis of the treatment efficacy was done by the % change of BMD and by the changes in Z-scores of lumbar spine BMD. Results : Mean age and disease duration of patients at the initial lumbar spine BMD evaluation was $7.4{\pm}1.7$ years and $2.2{\pm}1.2$ years, respectively. Twenty-three of 30 children(76%) had osteopenia, and seven(23%) had osteoporosis. There was no difference in the biochemical values among the groups, before and 1 year after the treatment(P<0.05). Twenty two children(73.3%) with frequent relapsing or steroid dependant NS had more frequent MBD, compared to the 8 children(26.6%) with infrequent relapsing NS. The one year % changes of BMD were 8.56 in alendronate group, 5.79 in calcitriol group, and 1.9 in no-medication group. The changes in Z-score of lumbar spine BMD increased in the alendronate group and the calcitriol group, but not in the no-medication group. One year % changes of BMD were different among groups(P=0.0002). Significant differences were found between the alendronate and the no-medication group, and between the calcitriol and the no-medication group(P<0.05). There was no difference between the alendronate and the calcitriol group. No serious adverse effect was observed in the alendronate group. Conclusion : Children with NS receiving high dose steroids are under the high risk of BMD and should undergo regular BMD evaluation. Z-score of lumbar spine BMD was a useful parameter in diagnosing low bone mass in children. Alendronate weekly oral therapy was effective and relatively safe in increasing the lumbar spine BMD in children with NS having steroid induced MBD.
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문제 정의
소아의 경우 특정 질환에서 제한된 사용만이 보고[기되어 있으며, 소아 신증후군의 스테로이드 유발 대사성골질환에서 치료효과에 대한 연구는 드물다. 따라서 저자들은 골밀도 감소가 있는 소아 신증후군 환아에서 bisphosphonate 약물 중 2세대인 alendro- nate를 경구 투여하여 요추 골밀도 및 생화학적지표를 평가함으로써 소아에서의 alendronate의효과에 대하여 조사하였다.
따라 다르다. 본 연구에서는 국내 연령별 소아 골밀도 정상기준치의 부재와 성별에 따른 분석의 어려움을 줄이기 위해 이차 성징을 나타내지 않는 연령군을 대상으로 남녀 구별 없이 분석하였다.
제안 방법
골밀도 검사는 '이중 에너지 방사선 흡수 계측법 (dual energy X-ray absorptiometry, DXA)' 을 사용하여 치료 전, 치료 후 6개월, 치료 후 12 개월에 요추 L1-L4를 측정하였다.
골밀도 측정기계는 Hologic QDR 2000을 사용했으며, LI-L4 사이의 골밀도를 평가 인자로 하여 골밀도 %변화율과 Z-score의 변화로 분석하였다. Z-score는 피험자의 측정값을 동일연령 및 동일성별군의 평균 골밀도와 비교하여 나타낸 값으로 국내에서는 아직 신뢰할 만한 연령별 소아 골밀도 기준치가 없기 때문에, 백인 소아의 정상치를 기준으로 분석하였고[10, 11], 참고치의 측정 기종에 따른 차이는 기종간 환산 공식을 이용하여 교정하였다.
복용준수정도에 따른 부작용 및 약효발현 차이를 줄이기위해, 환자에게 아침식전 30분에 다량의 물과 함께 복용하도록 하였으며, 위장관 부작용을 줄이기 위해 최소 30분간 눕지 말고 몸을 세우도록하였다. 제 2군은 비타민。의 활성형인 calcitriol (Poscal®)을 0.
본 연구는 전향적 연구로 대상 환자들을 연구 참여순서에 따라 임의로 세 군으로 나누었다..
제 1 군 환자에서 alendronate 투여 량은 Bian chi 등⑻의 보고를 참고하여, 몸무게 25 kg 이하의 환자에게는 35 mg, 25 kg 이상의 경우는 70 mg으로 매주 1회 경구 투여하였다. 복용준수정도에 따른 부작용 및 약효발현 차이를 줄이기위해, 환자에게 아침식전 30분에 다량의 물과 함께 복용하도록 하였으며, 위장관 부작용을 줄이기 위해 최소 30분간 눕지 말고 몸을 세우도록하였다.
. 제 1군은 alendronate(Fosamax®)를 12개월간 투여하였으며 제 2군은 비타민 D를 투여하였고 제 3 군은 치료 약제를 투여하지 않았다. 연구기간 중에도 신증후군이 재발한 경우에는 스테로이드 치료를 하였다.
치료 전과 치료 후 12개월에 신체 계측 및 사구체 여과율(GFR), 혈청 칼슘, 혈청 인, 혈청 al kaline phosphatase 등을 측정하였으며, 부갑상선 기능 이상을 배제하고자 치료 전 혈중 부갑상선 호르몬(intact PTH)을 측정하였다.
대상 데이터
1. 기본 요추 골밀도를 측정하여 선정된 연구대상 환아는 총30명이었다. 남녀 비는 2:1, 첫골밀도 검사시 평균 나이는 7.
연구기간 중에도 신증후군이 재발한 경우에는 스테로이드 치료를 하였다. 대상 환자 선정은 보호자가 동의한 경우로 한정하였으며 연구계획은 숙명여대 임상약학대학원 임상약학과의 도움을 받아 작성하였다.
소아과에서 International Society of Kidney Disease in Children(ISKDC) 기준에 따라 신증후군으로 진단 받고 스테로이드 치료를 2년 이상 받아온 5-8세의 환자 58명에게 2001년 4월부터 2002년 4월 사이에 요추 골밀도 검사를 시행하였으며, 이중 요추 골밀도 Z-score가 -1 이하인 환아 30명을 대상으로 연구를 시행하였다.
데이터처리
Z-score는 피험자의 측정값을 동일연령 및 동일성별군의 평균 골밀도와 비교하여 나타낸 값으로 국내에서는 아직 신뢰할 만한 연령별 소아 골밀도 기준치가 없기 때문에, 백인 소아의 정상치를 기준으로 분석하였고[10, 11], 참고치의 측정 기종에 따른 차이는 기종간 환산 공식을 이용하여 교정하였다.
치료 전, 치료 후 6개월 및 12개월 시점에세 군간 골밀도의 차이는, 치료 기간별 % 변화율을 변수로 하여 ANOVA와 multiple compari son test(Scheffe's method)로 유의성을 평가하였다. 생화학적 수치와 각 인자의 세 군간 비교는 ANOVA로 분석하였다. P값이 0.
1 을 이용하였고 모든 평가 항목들은 평균士표준 편차로 표시하였다. 치료 전, 치료 후 6개월 및 12개월 시점에세 군간 골밀도의 차이는, 치료 기간별 % 변화율을 변수로 하여 ANOVA와 multiple compari son test(Scheffe's method)로 유의성을 평가하였다. 생화학적 수치와 각 인자의 세 군간 비교는 ANOVA로 분석하였다.
통계 분석은 SAS version 8.1 을 이용하였고 모든 평가 항목들은 평균士표준 편차로 표시하였다. 치료 전, 치료 후 6개월 및 12개월 시점에세 군간 골밀도의 차이는, 치료 기간별 % 변화율을 변수로 하여 ANOVA와 multiple compari son test(Scheffe's method)로 유의성을 평가하였다.
이론/모형
소아에서의 골다공증 진단기준은 1994년 제시된 세계보건기구(WH。)의 성인기준을 따라 다음과 같이 분류하였다. 동일한 연령, 성별의 정상 골밀도 값에 비해 -1 표준편차점수(Z-score)보다 높은 경우를 정상, T에서 -2.
성능/효과
2. 각 군간 스테로이드 반응성에 따른 신증후군의 감별 진단제 1군은 빈번 재발형 신증후군 6 명, 스테로이드 의존성 2명, 드문 재발형 신증후군 2명이었고, 제 2군은 빈번 재발형 5명, 스테로이드 의존형 2명, 드문 재발형 신증후군 3명이었으며, 제 3군은 빈번 재발형 6명, 스테로이드 의존형 1명, 드문 재발형 신증후군 3명으로 세 군간 유의한 차이는 없었다(P>0.05).
3. 대상 환자 30명 중 골감소증은 총 23명 (76.7%), 골다공증은 7명(23.3%)이었으며, 각 군간 골 감소의 중등도에는 유의한 차이가 없었다 (P >0.05) (Table 1).
4. 혈청 intact PTH 수치는 치료 전 정상이었으며, 혈중 칼슘, 인, alkaline phosphatase, GFR 은 모두 정상 범위였다. 각 군에서 치료 전후의 유의한 차이는 없었으며, 각 군간의 비교에서도 유의한 차이는 없었다(Table 2).
Alendronate를 투여한 1군은 6개월에 4.24%, 1년 후에 8.56%의 골밀도 증가를 보였고 Z- score는 2.20에서 -088로 되어, 골밀도 감소상태에서 치료 1년 후 정상 범위로 회복되는 것을볼 수 있었다. Calcitriol 투여군인 2군은 치료 6 개월 3.
9%로 현격한 증가를 보였다는 점이다. Bisphosphonate 치료는 연간 목표 골밀도를 Z-score 0.5-1.0 만큼 증가시키는데, 본 연구에서 alendronate 투여군은 Z-score 0.32, calcitriol군은 Z-score 0.25 정도의 비교적 낮은 증가량을 보였다. 이는 대상군의 환자구성이 중증의 골다공증 환자보다 골감소증 환자가 대부분 차지하므로 치료에 따른 Z-score 변화율도 작았을 것으로 추측된다.
20에서 -088로 되어, 골밀도 감소상태에서 치료 1년 후 정상 범위로 회복되는 것을볼 수 있었다. Calcitriol 투여군인 2군은 치료 6 개월 3.35%, 1년 후 5.79%의 골밀도 증가를 보였고, Z-score는 -1.28에서 T.02로 호전되었으나, 여전히 골밀도 감소'증에 해당되었다. 치료 약제를 투여하지 않은 제 3군의 골밀도는 1년 경과후 평균 1.
이 연령대의 정상적인 골밀도 변화율은 연간 3-4% 증가하므로[8, 9], 3군의 경우 골밀도 변화율의 절대적 수치는 증가하였지만, 정상 소아에 비하여 골밀도가 상대적으로 감소되었음을 알 수 있었다. 골밀도 %변화율은 각 군간 유의한 차이를 보였지만(P=0.0002), alendronate 군과 약제 무투여군, calcitriol군과 약제 무투여군 간에만 유의하' 차이가 있었고CPV0.05), alen dronate 투여군과 calcitriol 투여군간에는 차이가 없었다.'
둘째, 국내 소아 골밀도 정상치의 부재로 인해외국 자료를 기준으로 산출한 Z-score를 근거로대사성 골 질환을 진단하였다는 점이다. 골다공증에 대한 진단과 치료가 활발히 이루어지고 있는 성인의 경우도 국내 표준 정상치 부재로 인해외국 정상치를 근거로 한 T-score로 진단과 평가를 하고 있는 실정임을 고려한다면 제한적이지만 진단적 근거는 있다고 여겨진다.
것이 유용하였다. 또한 alendronate 및 cal- citriol은 모두 소아기 신증후군에서 발생되는 스테로이드 유발 대사성 골질환에 안전하고 효과적인 약제임을 확인할 수 있었다.
이 연구에서 치료에 따른 골밀도 변화를 평가할 때 골밀도 변화율과 Z-score로 분석하였는데, 성인과 달리 소아는 골성장과 골밀도증가가 지속되므로 골밀도 변화율만으로는 대사 성골 질환의 평가가 어렵기 때문이다. 본 연구 결과에서도 치료 약제를 투여하지 않은 3군에서도 1년 경과 후에 1.9%라는 골밀도 절대치 증가가 있었으나, 이것이 연령별 정상 골밀도 변화율보다는 작았기 때문에 상대적으로는 1년 전보다 골밀도 감소가 더욱 진행한 것으로 평가되었다. 약제 무투여군에서의 진행된 골밀도 감소는 기존의 스테로이드 투여량 이외에도 연구기간 동안 신증후군 재발로 인한 스테로이드 추가 투여가 영향을 끼친 것으로 보인다.
특히 매주 1회 투여하는 경구용 alen- dronate는 매일 투여해야 하는 약제와 비교시, 동일한 효능을 보이면서 위장관 부작용이 적고 약 순응도를 높일 수 있어, 소아에서도 단기 간부작용 없이 안전하게 투여할 수 있을 것으로 판단된다. 본 연구에서는 비록 소수를 대상으로 하였지만, 1년간 치료하였을 때 복약 중단을 요하는 급성 부작용은 발현되지 않았고, 주 1회의 경구투여 요법은 순응도가 높았고 안전하였다.
7%(30/ 58)였다. 이들의 스테로이드 반응에 따른 신증후군 분류는 빈번 재발형 17명(56.2%), 스테로이드의존형 5명(16.6%), 드문 재발형 신증후군 8명 (26.6%)으로 스테로이드의 과량 투여가 요구되는빈번 재발형과 스테로이드 의존형 신증후군에서대사성골질환의 빈도가 높음을 확인할 수 있었으며, 이는 기존 외국 연구보고와 일치하였다. 따라서 국내에서도 스테로이드 과량 투여가 예상되는신증후군 환아에서 정기적인 골밀도 검사가 필요한 것으로 판단된다.
02로 호전되었으나, 여전히 골밀도 감소'증에 해당되었다. 치료 약제를 투여하지 않은 제 3군의 골밀도는 1년 경과후 평균 1.9%의 증가가 있었으나, Z-score는 -1.21 에서 -1.47로 더욱 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 이 연령대의 정상적인 골밀도 변화율은 연간 3-4% 증가하므로[8, 9], 3군의 경우 골밀도 변화율의 절대적 수치는 증가하였지만, 정상 소아에 비하여 골밀도가 상대적으로 감소되었음을 알 수 있었다.
치료 전, 치료 후 6개월, 12개월 시점에 요추 L1-L4 골밀도를 측정하여 각 군간의 골밀도 변화율과 Z-score 값의 변화를 비교해 보았을 때, I군, 2군, 3군 순으로 증가율의 크기 차이를 보였다. Alendronate를 투여한 1군은 6개월에 4.
새로 개발된 alendronate 등의 2, 3세대 약제들은 이론적으로 골격 성장과 무기질 침착 결함의 위험이 적고 경구 투여가 가능하다. 특히 매주 1회 투여하는 경구용 alen- dronate는 매일 투여해야 하는 약제와 비교시, 동일한 효능을 보이면서 위장관 부작용이 적고 약 순응도를 높일 수 있어, 소아에서도 단기 간부작용 없이 안전하게 투여할 수 있을 것으로 판단된다. 본 연구에서는 비록 소수를 대상으로 하였지만, 1년간 치료하였을 때 복약 중단을 요하는 급성 부작용은 발현되지 않았고, 주 1회의 경구투여 요법은 순응도가 높았고 안전하였다.
후속연구
그러나 bisphosphonate는 투여기간을 비롯하여 투여량 등의 적절한 사용에 대해 치료 지침이아직 정해진 바 없기 때문에, 소아에서의 투여지침을 정립하기 위해서는 향후 대규모적인 추가연구와 평가가 요구된다는 것을 유념해야 할 것이다 U4].
본 연구의 한계로는 첫째, 연구 참여 환아의수가 30명으로 대상자 수가 매우 적었다는 점이다. 작은 표본 크기로 투여 약제의 효능을 비교, 분석하기에는 제한이 있었다.
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