[논문]항원제시세포를 이용한 암 치료제 개발전망

심두희; 이재화

항원제시세포를 이용한 암 치료제 개발전망
The Prospective of Antigen-presenting Cells in Cancer Immunotherapy 원문보기

한국생물공학회지 = Korean journal of biotechnology and bioengineering, v.19 no.6 = no.89, 2004년, pp.415 - 420

초록
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전 세계적으로 암의 발병률의 증가하고 있고 또한 그 수는 해마다 증가하는 실정이다. 암은 성장양상에 따라 악성종양과 양성종양으로 나뉘는데 암으로 구분되는 악성종양을 치료하기 위한 여러 가지 치료법들이 시행되고 또 개발되고 있다. 그중에서 dendritic cells (DCs)는 인체 내 면역반응을 이용하여 암을 치료하는 방법으로 적응면역에 관여하는 cytotoxic T cell (CTL)에 항원을 제시하여 CTL로 하여금 종양세포를 직접적으로 공격하도록 도움을 주는 역할을 한다. 그러나 여기에는 여러 가지 단점이 있다. 이 단점을 보완하기 위한 새로운 방법으로 artificial antigen-presenting cell (aAPC)을 이용한 치료법이 개발되고 있다. 가용성의 human leukocyte antigen-immunoglobulin fusion protein (HLA-Ig)를 기초한 aAPC은 DCs의 단점을 보완한 항원제시세포로써 DCs보다 더욱 효과적으로 CTL반응을 유도해 낼 것으로 기대한다. 본 총설에서는 이 DCs의 역할과 이들을 이용한 암 치료법에 대해서 논하고 그 개발 가능성에 대해서 알아보도록 하겠다.

Abstract ▼ AI-Helper

All around the world, the rate of attack of cancer diseases has been going up and the number of cancer patients has been increasing every year. Cancer can be divided into malignant tumor and benign tumor according to its growth appearance. Many studies and experiments have been conducted and the various treatment are being created to find the way to care malignant. Dendritic cells (DCs), which is an agent of cancer treatments by using an immune reaction in our body, plays an important role to present by a tumor antigen to cytotoxic T-cell and help them to attack the tumor cell directly. However there are some defects of this therapy. Soluble human leukocyte antigen-immunoglobulin fusion protein (HLA-Ig) based artificial antigen presenting cell (aAPC) as the antigen presenting cell (APC) which is complement and overcome some of the limitations of dendritic cell-based vaccines and ex vivo expansion of human T cells is new method for cancer therapy. In this article, we are reviewing the role of DCs and the treatment with it, and searching for the possibility of the new development of immunotherapy for cancer.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

DCs를 이용한 이러한 연구들이 농후해지는 가운 더〕, 본 총설에서는 항원 제시 세포를 이용한 암 치료제의 개발 동향을 기초해 향후 vaccine 개발에서 이들이 어떻게 이용될지를 전망하고 그 발전 가능성을 논해보고자 한다.
가용성의 human leukocyte antigen-immunoglobulin fusion protein (HLA-Ig)를 기초한 aAPCe DCs의 단점을 보완한 항원 제시 세포로써 DCs 보다 더욱 효과적으로 CTL 반응을 유도해 낼 것으로 기대한다. 본 총설에서는 이 DCs의 역할과 이들을 이용한 암 치료법에 대해서 논하고 그 개발 가능성에 대해서 알아보도록 하겠다.
항원과 HLA 복합체는 공동자극인자를 통해서 항원 특이적 T cell을 분화하는데 실용적인 실험 방법들을 제공한다. 이 실험에서는 aAPC와 DCs가 melanoma 유래의 항원과 CMV 유래의 항원과 결합 시 얼마만큼의 T cell의 반응성을 유도하는 지를 실험 결과로 나타내었다. 그 결과 aAPC가 DCs에 비해 32.

제안 방법

고정된 aAPC를 기초한 가용성의 HLA 복합체들은 DCs의 여러가지 단점을 보완한다. 항원과 HLA 복합체는 공동자극인자를 통해서 항원 특이적 T cell을 분화하는데 실용적인 실험 방법들을 제공한다. 이 실험에서는 aAPC와 DCs가 melanoma 유래의 항원과 CMV 유래의 항원과 결합 시 얼마만큼의 T cell의 반응성을 유도하는 지를 실험 결과로 나타내었다.

성능/효과

또한 위암을 앓고 있는 8명의 환자들에게 MAGE-3 HLA-A2-restricted peptides 나 HLA-A2-restricted peptides 둘 중 하나를 처리한 DCs를 환자에게 투여하여 나타나는 반응을 관찰하였다(37). 그 결과 8명의 환자 중 4명의 환자에게서 peptides 특이적 CTL 반응이 보였고 7명의 환자에게서 종양 marker가 줄어드는 것을 볼 수 있었으며, 3명의 환자에게서 종양이 퇴화되는 것이 관찰되는 것을 볼 수 있었다.
이 실험에서는 aAPC와 DCs가 melanoma 유래의 항원과 CMV 유래의 항원과 결합 시 얼마만큼의 T cell의 반응성을 유도하는 지를 실험 결과로 나타내었다. 그 결과 aAPC가 DCs에 비해 32.6% 더 높게 T cell의 반응을 유도한다는 결과가 나타났다. 또한 HLA-Ig-based aAPC를 사용한 결과 2개월 이상의 지속적인 배양 후에도 그들의 특이성이 사라지지 않고 T cell 반응을 지속적으로 이끌어낼 수 있다는 결과를 얻었다.
6% 더 높게 T cell의 반응을 유도한다는 결과가 나타났다. 또한 HLA-Ig-based aAPC를 사용한 결과 2개월 이상의 지속적인 배양 후에도 그들의 특이성이 사라지지 않고 T cell 반응을 지속적으로 이끌어낼 수 있다는 결과를 얻었다. HLA-Ig 분자와 anti-CD28 항원을 magnetic beads에 결합한 실험(45), HLA tetramer를 기초로 하여 Th-cell을 자극하는 aAPC 에 관한 연구(32), aAPC에 여러가지 CD분자들을 결합시켜 종양세포를 퇴화시키는 실험 등이 행해졌다(39).
HLA-Ig 분자와 anti-CD28 항원을 magnetic beads에 결합한 실험(45), HLA tetramer를 기초로 하여 Th-cell을 자극하는 aAPC 에 관한 연구(32), aAPC에 여러가지 CD분자들을 결합시켜 종양세포를 퇴화시키는 실험 등이 행해졌다(39). 이러한 결과 aAPC는 DCs와 비교할 때 다양한 세포 유래의 항원 단백질에 대해 특이적인 CTL을 보다 효과적으로 유도해내는 것으로 나타났다.

후속연구

이 단점을 보완하기 위한 새로운 방법으로 artificial antigen-presenting cell (aAPC)을 이용한 치료법이 개발되고 있다. 가용성의 human leukocyte antigen-immunoglobulin fusion protein (HLA-Ig)를 기초한 aAPCe DCs의 단점을 보완한 항원 제시 세포로써 DCs 보다 더욱 효과적으로 CTL 반응을 유도해 낼 것으로 기대한다. 본 총설에서는 이 DCs의 역할과 이들을 이용한 암 치료법에 대해서 논하고 그 개발 가능성에 대해서 알아보도록 하겠다.
aAPCs의 경우 DCs와 비교해 CTL 반응을 유도하는 정도를 관찰 결과 aAPC는 in vitro 실험에서 DCs와 같이 CTL 반응 을 효과적으로 유도(40)하거나 혹은 더 좋은 효과를 냈다(45). 그러나 이 실험이 in vivo에서도 높은 가능성을 보이는지에 대해서는 지속적인 연구가 필요할 것이다. HLA-Ig을 기초한 aAPC는 그 조작이 쉽고 높은 생산성과 다양성, 그리고 인체에 투입할 경우 일관성 있는 치료 결과를 나타내기 때문에 미래의 vaccine으로 효과적일 것이라고 기대되고 있다.
DCs를 이용해 병원성 감염이나 종양의 치료를 위한 mice 모델에서 여러가지 성공적인 실험데이터(14, 15)가 얻어지고 있다. 그러나 이러한 면역세포를 보조제로 사용한 vaccine이 동물실험에서는 소정의 성공을 거두었으나 암 환자에 대해서는 높은 재연성이 나타나지 않는 문제점을 가지고 있어(16) 앞으로 종양을 치료하기 위해서는 종양항원, 동물실험모델, 면역과 종양과의 관계에 대한 더 많은 연구가 필요하다고 하겠다.
예를 들면, DCs는 미생물과는 달리 장시간 배양 시에 그 성질이 변화한다는 것은 앞에서도 지적한 바 있다. 따라서 DCs의 보존과 배양에 많은 노동력과 비용이 드는데, 이러한 문제점을 극복하기 위한 대 안으로 DCs의 분화속도를 늦추는 메커니즘을 찾아내어 분화 가 잘 이루어지지 않는 환경에서 실험을 한 뒤 인체에 vaccine으로써 투입시키는 방법이나 in에서 분화능 억제 방법, 보존 기술의 향상, 분화는 되었으나 활성을 잃지 않는 방법을 개발하는 등 다른 방법들을 궁구해 볼 수 있을 것이다.
HLA-Ig을 기초한 aAPC는 그 조작이 쉽고 높은 생산성과 다양성, 그리고 인체에 투입할 경우 일관성 있는 치료 결과를 나타내기 때문에 미래의 vaccine으로 효과적일 것이라고 기대되고 있다. 따라서 앞으로는 aAPC가 가지는 표면분자 특히, 좀 더 강하게 CTL과 결합할 수 있고, 외부 유래의 항원을 더 빠르게 인지 할 수 있는 receptors에 대한 연구와 지속적인 개발이 필요하다고 하겠다.
예를 들면, 항원을 제시하는 기작이 결여되어 있거나 종양항원이 T cell 억제인자인 TGF-0를 분비하는 것 등이다. 따라서 종양 치료를 위해 사용하는 vaccinee 이것이 얼마만큼 T cell 분화에 효과적인 것인 지에 따라 그 효율성을 판단해 볼 수 있을 것이다.
예를 들 면, 항암 화학요법 치료 중 나타나는 혈중 백혈구 수의 감소, 기회감염 (opportunistic infection)의 증가, 다른 악성 종양의 발생 등이 그 대표적이다. 이러한 면역기능의 저하를 보완하고자 생물학적 반응 조절인자 (biologic response modifier)의 하나로써 여러 면역제제들이 개발, 또 사용되고 있으며(4), 앞으로도 지속적인 연구가 필요하다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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