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문제 정의
- 현재 국내 정신의학 분야에서 정신분열병을 대상으로 한 homocysteine 및 MTHFR 유전적 변이에 관한 연구가 부족하기에 저자들은 정신분열병 환자와 신체검사를 목적으로 방문한 정상인을 비교대상으로 하여, 첫째로 혈중 homocysteine, 엽산, vitamin B12 농도가 정신분열병군과 정상군 사이에서 차이를 보이는지 알아보고, 둘째로 정신분열병군과 정상군 각각에서 homocysteine 농도에 어떤 변인들이 영향을 주는지를 알아보며, 셋째로 높은 혈중 homocysteine 농도를 보이는 정신분열병 환자와 낮은 혈중 homocysteine 농도를 보이는 정신분열병 환자 사이에 임상적 변인에서 차이를 보이는지를 파악하고자 연구를 시행하였다.
제안 방법
- Virgos 등16)의 연구기준에 의거하여 본 연구에서는 정상대조군의 90퍼센타일에 해당되는 12.46 μM/L이상을‘고혈중 호모시스틴’이라 규정했다. 이 기준으로 고혈중 homocysteine, 정신분열병과 비고혈중 homocysteine 정신분열병 군으로 구분하여 볼 때 26.
- 병록지 검토 및 임상 면담을 통하여 발병 나이, 정신분열병 가족력 유무, 양성/음성 증상, 환청 유무, 회복기간 및 입원 횟수에 따른 임상경과, 예후, 정신분열병의 아형을 2명의 정신과 전문의가 상의하여 판단하고 분류하였다.
- 저자들은 234명의 정신분열병 환자(남자 99, 여자 135)와 신체검사를 위해 방문한 정상대조군 중 성별, 나이, 흡연, 커피복용 여부를 감안한 1：1 대응방식으로 234명(남자 99명, 여자 135명)의 정상대조군을 선정하였다. 혈중 homocysteine, 엽산, vitamin B12 농도를 두 군사이 비교하였고 또한 이들 혈중농도에 따른 정신분열병 환자의 임상변인을 파악하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
- 유전적 요인, 성, 나이 이외의 여러 환경적 요인 중 흡연, 커피가 가장 크게 homocysteine 혈중 농도 증가에 영향을 주는 요인으로 알려져 있는 바26)27) 정상 대조군을 환자군의 성, 나이, 흡연, 커피 복용 유무에 1：1 대응시켜 선택하였다. 흡연，커피 복용 여부는 흡연의 경우 하루 5개피 이상인 경우를, 커피의 경우 하루 3잔 이상 복용자를 기준으로 하였다(표 1).
대상 데이터
- 미국 정신장애 진단 및 통계편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition)25)에서의 정신분열병의 진단기준을 만족시키고 다른 신체적 질환이나 정신과적 질환 및 유전적 질환의 병력이 없는 환자를 대상으로 하였다. 연구대상 환자는 본 연구의 목적과 과정에 대한 설명을 들은 후 서면으로 동의서를 작성한 234명(남자 99명, 여자 135명)이었다.
- 에서의 정신분열병의 진단기준을 만족시키고 다른 신체적 질환이나 정신과적 질환 및 유전적 질환의 병력이 없는 환자를 대상으로 하였다. 연구대상 환자는 본 연구의 목적과 과정에 대한 설명을 들은 후 서면으로 동의서를 작성한 234명(남자 99명, 여자 135명)이었다.
- 일부 정신분열병 환자에서 유전적 대사 결함으로 인하여 고혈중 homocysteine을 초래하고 이 경우 homocysteine이 대뇌신경계에 독성물질로 작용하여 정신분열병을 일으킨다는 여러 보고들이 있다. 저자들은 234명의 정신분열병 환자(남자 99, 여자 135)와 신체검사를 위해 방문한 정상대조군 중 성별, 나이, 흡연, 커피복용 여부를 감안한 1：1 대응방식으로 234명(남자 99명, 여자 135명)의 정상대조군을 선정하였다. 혈중 homocysteine, 엽산, vitamin B12 농도를 두 군사이 비교하였고 또한 이들 혈중농도에 따른 정신분열병 환자의 임상변인을 파악하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
- 정상 대조군으로는 직원채용 신체검사 대상자 중에서 신체적 질환이나 정신과적 질환 및 유전적 질환의 병력이 없는 234명(남자 99명, 여자 135명)을 선택하였다. 유전적 요인, 성, 나이 이외의 여러 환경적 요인 중 흡연, 커피가 가장 크게 homocysteine 혈중 농도 증가에 영향을 주는 요인으로 알려져 있는 바26)27) 정상 대조군을 환자군의 성, 나이, 흡연, 커피 복용 유무에 1：1 대응시켜 선택하였다.
데이터처리
- 정신분열병군과 정상 대조군 사이의 homocysteine, 엽산, vitamin B12 혈중 농도의 차이를 비교하기 위해 독립 표본 T검정(independent T-test)이 이용되었고혈중 homocysteine, 엽산, vitamin B12 사이의 상관관계를 알아보기 위해 Pearson 상관 분석을 사용하였다. 정신분열병 환자에서 혈중 homocysteine 농도가 높은 군과 그렇지 않은 군을 나누어 임상 특성의 차이를 알아보기 위해 chi-square 분석이 이용되었고 homocysteine, 엽산, vitamin B12의 혈중 농도가 정신분열병 발병 예측에 어느 정도 기여할 수 있는지 알아보기 위해 로지스틱 회귀분석(logistic regression analysis)을 적용하였다. 모든 통계 방법의 유의수준은 p<0.
- 정신분열병군과 정상 대조군 사이의 homocysteine, 엽산, vitamin B12 혈중 농도의 차이를 비교하기 위해 독립 표본 T검정(independent T-test)이 이용되었고혈중 homocysteine, 엽산, vitamin B12 사이의 상관관계를 알아보기 위해 Pearson 상관 분석을 사용하였다. 정신분열병 환자에서 혈중 homocysteine 농도가 높은 군과 그렇지 않은 군을 나누어 임상 특성의 차이를 알아보기 위해 chi-square 분석이 이용되었고 homocysteine, 엽산, vitamin B12의 혈중 농도가 정신분열병 발병 예측에 어느 정도 기여할 수 있는지 알아보기 위해 로지스틱 회귀분석(logistic regression analysis)을 적용하였다.
이론/모형
- 정맥혈은 EDTA 관에 채취하는 즉시 얼음물에 채웠다가 ２시간 내에 원심 분리하고 혈장과 백혈구 연층을 분리하여 각각 cryotube에 나누어 담아 -70℃에 보관하였다. Homocysteine 농도는 형광편광면역분석법(IMx, Abbott, USA)으로 측정하였으며, 엽산과 vitamin B12은 면역분석법(Cobra II, Packard, USA)으로 측정하였다.
- 본 연구에서는 낮은 혈중 엽산군을 Susser 등28)의 기준에 의거하여 정상대조군의 하위 1/3에 해당하는 3.8ng/ml 이하로 하였다. 낮은 혈중 엽산을 보이는 정신분열병군과 정상대조군의 비교결과 정신분열병 155명, 정상대조군 80명으로 정신분열병 군에서 월등히 많았으며 정신분열병군이 정상 대조군 보다 의미 있게 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다(t=2.
성능/효과
- 1) Homocysteine 혈중 농도는 정신분열병군이 대조군 보다 유의하게 높았고(t=5.44 df=336.5 p=0.000), 엽산은 정신분열병군이 대조군에 비해 유의하게 낮았다(t=-7.06 df=440.96 p=0.000). Homocysteine과 엽산 사이의 상관계수 역시 정신분열병군에서 -0.
- 2) 정상대조군의 90 퍼센타일에 해당하는 고혈중 homocysteine(12.46μM/L 이상)은 정신분열병 환자가 33.8%였고, 특히 남자의 경우 51.5%로 많았다. 낮은 혈중 엽산(3.
- 3) 낮은 혈중 엽산을 보이는 정신분열병군이 정상 대조군보다 의미 있게 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다(t=2.89, df=220.25, p=0.004). 또한 혈중 엽산이 낮지 않은(3.
- 4) 고혈중 Homocysteine 정신분열병군의 임상적 특성을 알아본 결과 단지 남자가 많았을 뿐(χ2=24.19 df=1 p=0.000), 환자의 나이, 발병연령, 가족력 유무, 환청 유무, 질병 경과, 예후, 정신분열병의 아형 등 임상변인에서는 차이를 보이지 않았다. Homocysteine과 정신분열병 임상변인과의 상관관계를 추출한 결과 역시 성별 차이만 보였다(r=-0.
- 5) 고혈중 Homocysteine이 정신분열병 발병에 미치는 위험요인인 교차비가 1.07로 그리 높지 않았지만 반면에 고혈중 엽산의 경우는 교차비가 0.84로 정신분열병 발병 가능성을 낮추는 것으로 나타났다.
- Homocysteine, 엽산, vitamin B12의 혈중 농도는 정신분열병군과 정상군 사이에 통계적으로 의미 있는 차이를 보여 발병 예측 변수로서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. Homocysteine의 혈중농도의 증가는 정신분열병 발생할 확률이 1.
- Homocysteine은 정신분열병군이 대조군 보다 유의하게 높은 혈중농도를 보였고(t=5.44 df=336.5 p=0.000), 반대로 엽산은 정신분열병군이 대조군에 비해 유의하게 낮았다(t=-7.06 df=440.96 p=0.000). Vitamin B12는 정신분열병군이 대조군 보다 유의하게 높은 결과를보였으나(t=3.
- Homocysteine, 엽산, vitamin B12의 혈중 농도는 정신분열병군과 정상군 사이에 통계적으로 의미 있는 차이를 보여 발병 예측 변수로서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. Homocysteine의 혈중농도의 증가는 정신분열병 발생할 확률이 1.069배 높았고(OR=1.069), 반면에 엽산의 경우 혈중 농도 증가 시 정신분열병 발생 가능성을 0.835배로 낮추는 요인으로 나타났다(OR=0.835). 그러나 이러한 변수들의 교차비 값이 크지 않아 정신분열병 발병에 결정적 예측 요인으로는 다소 부족한 통계 결과가 나왔다(표 6).
- 8ng/ml 이하로 하였다. 낮은 혈중 엽산을 보이는 정신분열병군과 정상대조군의 비교결과 정신분열병 155명, 정상대조군 80명으로 정신분열병 군에서 월등히 많았으며 정신분열병군이 정상 대조군 보다 의미 있게 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다(t=2.89, df=220.25, p=0.004). 또한 혈중 엽산이 낮지 않은(3.
- 4%가 속하였다. 두 군 사이 임상적 변인에서 차이를 보이는지를 알아본 결과 단지 성별에서만 통계적으로 유의한 차이를 보였다(χ2=24.19, df=1, p=0.000). 즉, 비고혈중 homocysteine군에서는 여성 정신 분열병환자가 많았고 고혈중 homocysteine군에서는 남성 정신분열병 환자가 많았다(표 5).
- 다만 Virgos등16)이 정신분열병 환자의 단지 10%에서 고혈중 homocysteine을 보였을 뿐 정상대조군과 혈중 homocysteine 농도에 차이가 없었다는 보고와는 차이를 보였는데 이러한 연구결과의 차이는 그들이 지적하였듯이 연구대상이 엽산이 풍족한 지중해식 식사로 인한 것으로 판단되었다. 따라서 본 연구대상자들이 정신병원이라는 특수성으로 인하여 낮은 엽산 섭취 가능성을 감안하더라도 정신분열병 환자에서 엽산에 민감한 homocysteine 대사장애를 보이는 정신분열병 환자가 다수 있을 것으로 추정되었다. Regland 등33)은 정신분열병의 발병이 homocysteine 대사의 유전적결함에 의해서 유발될 수 있다면, 다량의 엽산 섭취로 이를 어느 정도 예방할 수 있다고 하였다.
- 본 연구의 가장 큰 제한점은 정신분열병 환자의 임상 특성을 파악하기 위해 보다 객관적인 측정도구를 사용치 못하여 임상 정보의 신뢰성에 한계가 있다는 것이다. 또한 본 연구의 정신분열병 환자군이 정신병원 입원환자라는 특수 상황으로 인하여 일반인 보다 낮은 엽산을 섭취했을 수도 있다는 것이다. 향후 고혈중 homocysteine 정신분열병 환자와 정상 homocysteine 환자 사이의 임상 특성을 파악하기 위해 PANNS 등 보다 객관적인 구조화된 방법을 사용한 연구가 필요하며, MTHFR 유전검사에서 결함이 발견되고 낮은 혈중 엽산 농도로 인해 고혈중 homocysteine을 보이는 정신분열병환자에 다량의 엽산 투여 후 homocysteine의 변화와 정신병리 변화에 대한 추적연구가 필요하다고 본다.
- 004). 또한 혈중 엽산이 낮지 않은(3.8ng/ml 이상) 정신분열병군과 대조군 사이의 비교에서도 정신분열병 군에서 정상대조군 보다 의미 있게 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다(t=2.96, df=94.36, p=0.004) (표 4).
- 004). 또한 혈중 엽산이 낮지 않은(3.8ng/ml 이상) 정신분열병군과 대조군 사이의 비교에서도 정신분열병 군에서 정상대조군 보다 의미있게 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다(t=2.96, df=94.36, p=0.004).
- 본 연구 결과 homocysteine 혈중농도는 정신분열병군이 대조군 보다 나이에 상관없이 유의하게 높았다. 정상대조군의 90 퍼센타일에 해당하는 고혈중 homocysteine은 정신분열병 환자가 33.
- 본 연구결과 고혈중 Homocysteine이 정신분열병 발병에 미치는 위험요인인 교차비가 1.07이고 vitamin B12의 경우 교차비가 1.003에 불과하여 발병의 결정적 예측요인으로 보기에는 미흡하였다. 반면에 고혈중 엽산의 경우는 교차비가 0.
- 본 연구결과 정신분열병환자는 대부분 저혈중 엽산 군에 속한 반면 정상대조군은 반대로 비저혈중 엽산 군에 속했다. 저혈중 혹은 비저혈중 엽산군 모두에서 정신분열병군이 정상대조군 보다 높은 homocysteine 농도를 보였으며 또한 homocysteine과 엽산 사이의 역상관 계수는 정신분열병군에서 더 높았다.
- 84로 정신분열병 발병 가능성을 낮추는 것으로 나타나 엽산이 예방적 역할을 할 수 있다는 Regland 등33)의 주장에 일치하는 결과를 보였다. 이상의 결과를 종합하여 볼 때 homocysteine의 유전적 대사 결함을 가지며 동시에 엽산 섭취가 낮은 특정인의 경우에 고혈중 homocysteine과 정신분열병 발병 사이에 연관성이 있다고 추측된다.
- 이상의 기존 연구를 종합하여 보면 논란의 여지는 있으나 신경계에 독성으로 작용하는 고혈중 homocysteine의 원인은 일차적으로 MTHFR의 유전적 결함에 기인한다고 할 수 있으며,21-24) 낮은 엽산과 cobalamine 혈중 농도가 높은 혈중 homocysteine의 악화 요인으로 작용한다고 할 수 있겠다.
- 본 연구결과 정신분열병환자는 대부분 저혈중 엽산 군에 속한 반면 정상대조군은 반대로 비저혈중 엽산 군에 속했다. 저혈중 혹은 비저혈중 엽산군 모두에서 정신분열병군이 정상대조군 보다 높은 homocysteine 농도를 보였으며 또한 homocysteine과 엽산 사이의 역상관 계수는 정신분열병군에서 더 높았다. 특히 저혈중 엽산 군은 정신분열병 환자군에서 정상대조군에 비해 높은 월등히 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다.
- 000). 즉, 비고혈중 homocysteine군에서는 여성 정신 분열병환자가 많았고 고혈중 homocysteine군에서는 남성 정신분열병 환자가 많았다(표 5).
- 저혈중 혹은 비저혈중 엽산군 모두에서 정신분열병군이 정상대조군 보다 높은 homocysteine 농도를 보였으며 또한 homocysteine과 엽산 사이의 역상관 계수는 정신분열병군에서 더 높았다. 특히 저혈중 엽산 군은 정신분열병 환자군에서 정상대조군에 비해 높은 월등히 높은 혈중 homocysteine 농도를 보였다. 이러한 본 연구결과는 기존의 대부분의 연구결과들과 유사하였다.
후속연구
- 본 연구의 가장 큰 제한점은 정신분열병 환자의 임상 특성을 파악하기 위해 보다 객관적인 측정도구를 사용치 못하여 임상 정보의 신뢰성에 한계가 있다는 것이다. 또한 본 연구의 정신분열병 환자군이 정신병원 입원환자라는 특수 상황으로 인하여 일반인 보다 낮은 엽산을 섭취했을 수도 있다는 것이다.
- 또한 본 연구의 정신분열병 환자군이 정신병원 입원환자라는 특수 상황으로 인하여 일반인 보다 낮은 엽산을 섭취했을 수도 있다는 것이다. 향후 고혈중 homocysteine 정신분열병 환자와 정상 homocysteine 환자 사이의 임상 특성을 파악하기 위해 PANNS 등 보다 객관적인 구조화된 방법을 사용한 연구가 필요하며, MTHFR 유전검사에서 결함이 발견되고 낮은 혈중 엽산 농도로 인해 고혈중 homocysteine을 보이는 정신분열병환자에 다량의 엽산 투여 후 homocysteine의 변화와 정신병리 변화에 대한 추적연구가 필요하다고 본다.
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