연구목적:본 연구는 한국인에 있어서의 뚜렛 장애 환아 가족에서 COMT유전자의 유전적 다형성과 뚜렛 장애와의 연관성에 대해 고찰하기 위해 수행되었다. 위험 대립 유전자와 특정 임상 양상(틱 증상의 중증도, 공존 질환, 약물 반응)과의 관련성에 대한 것도 함께 연구하였다. 방 법:환아군은 서울대학교 병원 소아 청소년 분과의 틱 장애 클리닉에서 모집하였고, 두 단계의 평가를 거쳐 선별되었다. 우선 모든 환아와 부모는 Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime Version(이하 K-SADS-PL)한국어판을 이용한 반구조적 면담을 받았고, 다음으로 모든 부모에게 임상적 면담을 시행하고 YGTSS한국어 판을 이용하여 틱 증상의 중증도에 대한 평가를 하였다. 대조군은 본 병원의 건강증진센터로부터 모집하였고 Symptom CheckList-90(이하 SCL-90)과 Structured Clinical Interview for DSM-IV(이하 SCID-IV)를 이용하여 평가하였다. 위 과정을 모두 거쳐 뚜렛 장애가 있는 총 42명의 소아, 청소년과 그들의 84명의 부모, 86명의 대조군이 최종적으로 선별되었다. 표준화된 방법을 이용하여 catecholamine-O-methyltransferase(이하 COMT)유전자의 Val158Met 다형성을 알아보기 위한 유전자형 채취를 시행하였다. 모든 환아와 부모, 대조군의 유전적 정보를 수집한 후 환아-대조군 비교와 TDT를 시행하였다. 결 과 : 환아-대조군 연구로부터 L대립 유전자와 LL유전형의 빈도가 뚜렛 장애 환아군에서 유의하게 높음이 관찰되었다. 그러나 TDT에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 또 뚜렛 장애 환아군의 세 가지 서로 다른 유전형 사이에 틱 장애의 가족력, 주의력결핍 과잉행동장애, 강박증, 약물에 대한 반응, 공존 질환 여부 등에 있어서 유의한 차이는 없었다. 결 론:본 연구에 있어 사례 수가 적고 TDT에서 유의한 결과가 발견되지 않았기 때문에 해석에 조심을 기할 필요는 있겠으나, 본 연구는 COMT유전자의 기능적 다형성과 뚜렛 장애 간에 연관 관계가 있음을 밝혀 낸 최초의 보고라 하겠다.
연구목적:본 연구는 한국인에 있어서의 뚜렛 장애 환아 가족에서 COMT유전자의 유전적 다형성과 뚜렛 장애와의 연관성에 대해 고찰하기 위해 수행되었다. 위험 대립 유전자와 특정 임상 양상(틱 증상의 중증도, 공존 질환, 약물 반응)과의 관련성에 대한 것도 함께 연구하였다. 방 법:환아군은 서울대학교 병원 소아 청소년 분과의 틱 장애 클리닉에서 모집하였고, 두 단계의 평가를 거쳐 선별되었다. 우선 모든 환아와 부모는 Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime Version(이하 K-SADS-PL)한국어판을 이용한 반구조적 면담을 받았고, 다음으로 모든 부모에게 임상적 면담을 시행하고 YGTSS한국어 판을 이용하여 틱 증상의 중증도에 대한 평가를 하였다. 대조군은 본 병원의 건강증진센터로부터 모집하였고 Symptom CheckList-90(이하 SCL-90)과 Structured Clinical Interview for DSM-IV(이하 SCID-IV)를 이용하여 평가하였다. 위 과정을 모두 거쳐 뚜렛 장애가 있는 총 42명의 소아, 청소년과 그들의 84명의 부모, 86명의 대조군이 최종적으로 선별되었다. 표준화된 방법을 이용하여 catecholamine-O-methyltransferase(이하 COMT)유전자의 Val158Met 다형성을 알아보기 위한 유전자형 채취를 시행하였다. 모든 환아와 부모, 대조군의 유전적 정보를 수집한 후 환아-대조군 비교와 TDT를 시행하였다. 결 과 : 환아-대조군 연구로부터 L대립 유전자와 LL유전형의 빈도가 뚜렛 장애 환아군에서 유의하게 높음이 관찰되었다. 그러나 TDT에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 또 뚜렛 장애 환아군의 세 가지 서로 다른 유전형 사이에 틱 장애의 가족력, 주의력결핍 과잉행동장애, 강박증, 약물에 대한 반응, 공존 질환 여부 등에 있어서 유의한 차이는 없었다. 결 론:본 연구에 있어 사례 수가 적고 TDT에서 유의한 결과가 발견되지 않았기 때문에 해석에 조심을 기할 필요는 있겠으나, 본 연구는 COMT유전자의 기능적 다형성과 뚜렛 장애 간에 연관 관계가 있음을 밝혀 낸 최초의 보고라 하겠다.
Objectives : This study was conducted to investigate the association of the COMT polymorphism with the TD in Korean sample of families with TD probands. The relationship between risk alleles and specific clinical features (tic severity, comorbidity, drug response) was also explored. Method : Patient...
Objectives : This study was conducted to investigate the association of the COMT polymorphism with the TD in Korean sample of families with TD probands. The relationship between risk alleles and specific clinical features (tic severity, comorbidity, drug response) was also explored. Method : Patients were recruited from the Tic Disorder clinic at the Child & Adolescent Psychiatric Division of Seoul National University Hospital and assessed through 2 stage evaluation. Firstly, all the patients and parents received semistructured interview using Korean version of K-SADS-PL. Secondly all the patients received clinical interview and tic severity assessment with Korean version of YGTSS. The subjects in control group were recruited from the health promotion center in out hospital and were evaluated by SCL-90 and SCID-IV. Through these process, total of 42 children and adolescents with TD, their 84 parents and 86 control subjects were finally recruited. Genotyping for The Val158Met polymorphism of the COMT gene was done by standardized method. After collection of genetic data of all the patients, parents and control subjects, case-control comparison and tranmission dysequilibrium test was executed by SPSS version 11. Result : From the case-control comparison, the frequency of L-allele and LL genotype was significantly higher in TD group. However, no differences were found from the TDT. No significant differences were found in in family history of tic, ADHD, OCD, drug response and comorbid conditions among the three different genotypes in patients with TD. Conclusion : Though this study results should be interpreted cautiously due to small sample size and negative finding in TDT test, this study is the first report that there is positive association between the functional polymorphism of COMT gene the TD.
Objectives : This study was conducted to investigate the association of the COMT polymorphism with the TD in Korean sample of families with TD probands. The relationship between risk alleles and specific clinical features (tic severity, comorbidity, drug response) was also explored. Method : Patients were recruited from the Tic Disorder clinic at the Child & Adolescent Psychiatric Division of Seoul National University Hospital and assessed through 2 stage evaluation. Firstly, all the patients and parents received semistructured interview using Korean version of K-SADS-PL. Secondly all the patients received clinical interview and tic severity assessment with Korean version of YGTSS. The subjects in control group were recruited from the health promotion center in out hospital and were evaluated by SCL-90 and SCID-IV. Through these process, total of 42 children and adolescents with TD, their 84 parents and 86 control subjects were finally recruited. Genotyping for The Val158Met polymorphism of the COMT gene was done by standardized method. After collection of genetic data of all the patients, parents and control subjects, case-control comparison and tranmission dysequilibrium test was executed by SPSS version 11. Result : From the case-control comparison, the frequency of L-allele and LL genotype was significantly higher in TD group. However, no differences were found from the TDT. No significant differences were found in in family history of tic, ADHD, OCD, drug response and comorbid conditions among the three different genotypes in patients with TD. Conclusion : Though this study results should be interpreted cautiously due to small sample size and negative finding in TDT test, this study is the first report that there is positive association between the functional polymorphism of COMT gene the TD.
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문제 정의
본 연구는 한국의뚜렛 환아와 가족에서 뚜렛 장애와 COMT polymorphism의 연관성에 대해 알아보고자 한다. 또한 위험 대립 유전자와 틱 증상의 정도, 공존 질환, 약물 반응 등의 특정 임상 양상과의 관련성도 알아보고자 한다.
우리가 알기에 가족기반 TDT연구와 환자-대조군 연구가 동시에 이뤄진 보고는 지금껏 없었다. 본 연구는 한국의뚜렛 환아와 가족에서 뚜렛 장애와 COMT polymorphism의 연관성에 대해 알아보고자 한다. 또한 위험 대립 유전자와 틱 증상의 정도, 공존 질환, 약물 반응 등의 특정 임상 양상과의 관련성도 알아보고자 한다.
본 연구는 한국인에 있어서의 뚜렛 장애 환아 가족에서 COMT유전자의 유전적 다형성과 뚜렛 장애와의 연관성에 대해 고찰하였다. 환아-대조군 연구로부터 COMT 유전자의 Val158Met부위의 L대립 유전자와 LL유전형의 빈도가 환아 군에서 유의하게 높음을 관찰할 수 있었다.
제안 방법
)에 의해 37도에서 6시간 소화되었다. 0.5%의 ethidium bromide 롤 함유한 2% Metophor agarose gel위에 35분간 100V로 전기영동 후 gele 자외선 조사하여 각 절편을 동정하였다. 제한 절편(restriction fragment) 114, 83, 20bp는 COMTH allele로, 96, 83, 20, 18bp는 COMTL allele로 입증되었다.
틱 증상을 포함한 다양한 소아정서-행동 장애에 대한 현재 및 과거 진단을 조사하였고, 해당되는 질환이 있는 경우, 공존 장애로 분류하였다. 다음으로 K-SADS-PL을 실시한 소아정신과 의사가 뚜렛 장애의 임상적 평가와 공존 질환을 평가하였고, 동시에 예일 틱 평가척도(Yale Global Tic Severity Scale : YGTSS)를 실시하였다.
사회인구학적 정보와 발달 정보, 가족려 치료력 등의 정보는 환아 부모로부터 체계적으로 수집되었다. 또한 환아 부모는 SCL-90과 임상적 면담을 통해 평가되었다.
심리학적 검사로는, 지능과 주의 집중력 문제를 평가하기 위해 훈련된 소아정신전문 심리학자로부터 K-WISC와 ADS 를 실시하였다. 사회인구학적 정보와 발달 정보, 가족려 치료력 등의 정보는 환아 부모로부터 체계적으로 수집되었다.
우선 DSM-IV진단을 위해 K-SADS-PL을 이용한 반 구조적 면담을 훈련된 소아 정신과 전임의와 전공의를 통해 환아군의 부모에 적용하였다. 본 평가 도구는 틱 장애의 평가에 있어 타당도 평가자 간 신뢰도, test-retest 신뢰도가 검증되어 있으며 틱 장애의 효과적인 진단 도구임이 입증되어 있다22).
91이었다. 틱 증상을 포함한 다양한 소아정서-행동 장애에 대한 현재 및 과거 진단을 조사하였고, 해당되는 질환이 있는 경우, 공존 장애로 분류하였다. 다음으로 K-SADS-PL을 실시한 소아정신과 의사가 뚜렛 장애의 임상적 평가와 공존 질환을 평가하였고, 동시에 예일 틱 평가척도(Yale Global Tic Severity Scale : YGTSS)를 실시하였다.
대상 데이터
대조군은 서울대병원 건강증진센터로부터 모집된 86명을 대상으로 하였다. 대조군의 정신병리는 임상 면담과 SCL- 90, Korean version of SCID-RV를 통해 평가되었다.
뚜렛 장애를 가진 42명의 어린이와 청소년, 그들의 84명의 부모, 86명의 대조군이 평가 대상에 포함되었다. Table 1 은 42명 환아들의 인구학적, 임상적 특징들을 보여주고 있다.
예를 들면 trios의 genotype이 모두 HH, LL로 동형 접합체라면 TDT에 적합하지 않기 때문이다. 본 분석에서는 28 trio만이 분석되었다. TDT분석 결과, COMT유전자의 대립 유전자 중 유의한 선택적 전달은 관찰되지 않았다(TDT: x2=0.
이와 같은 과정을 거쳐 총 42명의 뚜렛 장애 환아와 84명의 부모가 모집되었고, 86명의 대조군이 최종적으로 확정되었다. 본 연구는 서울대병원 임상 의학 연구소의 윤리위원회의 승인을 얻었고 모든 환아의 부모와 대조군으로부터 서면동의를 얻었다.
데이터처리
1) 환자- 대조군 연구 : 뚜렛 장애 환아군과 그 부모, 대조군 사이의 대립 유전자 빈도는 chi-square 검정으로 비교하였다.
3) 각 임상 척도와 특정 대립 유전자간의 상관 관계 연구는 t-test와 ANOVA롤 이용하였다.
통계분석은 SPSS v11.0(SPSS Inc., Chicago, IL)을 이용하여 전산분석하였다.
이론/모형
Genomic DNA는 환아군, 부모군 및 대조군으로부터 채취한 혈액 샘플의 말초 백혈구로부터 얻었고 이때 standard phenol/chloroform method (Invitrogen Easy - DNATM Kit, Boehringer Mannheim, SanDiego, California, USA) 를 사용하였다. COMT유전자의 Val158Met polymorphism 은 oligonucleotide primer인 5’ -TCG TGG ACG CCG TGA TTC AGG-3' 과 5’ -AGG TCT GAC AAC GGG TCA GGC-3' (Bioneer, Seoul, Korea)을 사용해 증폭된 217-bp PCR로부터 연구되었다.
하였다. 대조군의 정신병리는 임상 면담과 SCL- 90, Korean version of SCID-RV를 통해 평가되었다. Korean version of SCID-RV는 정신과적 질환의 정확한 진단에 있어 평가자간 신뢰도가 매우 높음이 입증되어 있다끠.
성능/효과
9%)로 나왔다. COMT 유전자의 LL유전형의 빈도는 대조군에 비해 환아군에서 유의하게 높게 나왔다(x2=16.6, df=2, p<0.01).
본 분석에서는 28 trio만이 분석되었다. TDT분석 결과, COMT유전자의 대립 유전자 중 유의한 선택적 전달은 관찰되지 않았다(TDT: x2=0.083, p>0.75).
그들 모두는 한국인 자손들이고 비교적 유전적으로 균질한 인종 그룹으로 여겨졌다. 뚜렛 장애 환아들의 공존 질환으로는 주의력 결핍 과잉행동장애(30.9%), 강박장애(7.1%), 기타 불안 장애(7.1%), 기타(4.7%)였다 틱 장애의 가족력은 뚜렛 장애 환아군에서 28%이상으로 나왔다. 평균 IQ 는 107.
7%)로 나왔다. 뚜렛 장애 환아에서 대립 유전자 분포는 대조군의 그것과 유의하게 달랐고, 뚜렛 환아군에서 대조군에 비해 COMT L대립 유전자의 빈도가 유의하게 높았다.(x2=15.
뚜렛 환아군과 대조군에서 COMT의 H 대립 유전자의 빈도는 각각 28(33.3%)와 90(52.3%)로 나왔고, L대립 유전자는 각각 56(66.7%)와 82(47.7%)로 나왔다. 뚜렛 장애 환아에서 대립 유전자 분포는 대조군의 그것과 유의하게 달랐고, 뚜렛 환아군에서 대조군에 비해 COMT L대립 유전자의 빈도가 유의하게 높았다.
뚜렛 환아들에서 세 가지 유전형 사이에서 틱 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 강박 장애의 가족력, 약물에 대한 반응, 공존하는 정신과적 질환의 빈도에는 유의한 차이가 없었다. 가족력 조사에서 틱장애 만을 따로 분석하였을 때에도 유의한 차이가 발견되지 않았다.
본 연구는 그러나 약물 반응, 공존 질환과 가족력과 같은 임상 척도들이 유전적 다형성과 관련이 없다는 결과가 나왔다. 이것은 COMT유전자가 오직 뚜렛 장애에 이환되기 쉬움과 관련될 뿐 약물 반응 등 기타 임상 척도와는 관련이 없음을 뜻하는 것이다.
본 연구의 결과는 한국의 소아, 청소년에서의 뚜렛 장애 발병에 있어 COMT유전자(Val158 Met)가 관여할 가능성이 있음을 시사한다. 환아군에 있어 인종적으로 매칭된 대조군에 비해 L 대립 유전자 과잉이 관찰되었으며, 유전형에서도 마찬가지 결과를 보였다.
5%의 ethidium bromide 롤 함유한 2% Metophor agarose gel위에 35분간 100V로 전기영동 후 gele 자외선 조사하여 각 절편을 동정하였다. 제한 절편(restriction fragment) 114, 83, 20bp는 COMTH allele로, 96, 83, 20, 18bp는 COMTL allele로 입증되었다. 위의 유전자 분석은 과거 Tiihonen 등의 연구와 동일한 방법론을 채택하였다31).
고찰하였다. 환아-대조군 연구로부터 COMT 유전자의 Val158Met부위의 L대립 유전자와 LL유전형의 빈도가 환아 군에서 유의하게 높음을 관찰할 수 있었다. COMT유전자는 도파민 대사에 핵심적 역할을 하는 효소와 연관되는데 그 유전적 다형성이 다양한 정신 질환과 연관되어 있음이 알려져 왔으며, 본 연구는 COMT유전자와 뚜렛 장애에 유의한 연관성이 있음을 최초로 보고하여 뚜렛 장애의 병태 생리 규명에 있어 향후 유전적 접근 뿐 아니라 뇌영상학적 연구 방법 등을 연계하여 보다 종합적으로 연구를 수행해 나갈 수 있는 기반을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
시사한다. 환아군에 있어 인종적으로 매칭된 대조군에 비해 L 대립 유전자 과잉이 관찰되었으며, 유전형에서도 마찬가지 결과를 보였다. 그러나 가족 연구에 기반한 TDT분석에서는 환아군에 있어 COMT유전자의 L대립 유전자가 선택적으로 더 유전된다는 증거는 없었다.
후속연구
환아-대조군 연구로부터 COMT 유전자의 Val158Met부위의 L대립 유전자와 LL유전형의 빈도가 환아 군에서 유의하게 높음을 관찰할 수 있었다. COMT유전자는 도파민 대사에 핵심적 역할을 하는 효소와 연관되는데 그 유전적 다형성이 다양한 정신 질환과 연관되어 있음이 알려져 왔으며, 본 연구는 COMT유전자와 뚜렛 장애에 유의한 연관성이 있음을 최초로 보고하여 뚜렛 장애의 병태 생리 규명에 있어 향후 유전적 접근 뿐 아니라 뇌영상학적 연구 방법 등을 연계하여 보다 종합적으로 연구를 수행해 나갈 수 있는 기반을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
본 연구는 연구 대상자 수가 적고, 대조군과 장애군간의 성별-연령이 일치되지 않았으며, TDT결과도 음성으로 나왔으므로, 결과를 신중하게 해석할 필요가 있다. 하지만 COMT 유전자의 기능적 다형성과 뚜렛 장애 간에 상관 관계가 있음을 입증한 최초의 연구라는 점에서 그 의의를 찾을 수 있겠다.
52명의 환아와 63명의 건강 대조군을 사용한 한 이탈리아 연구집단은 COMT유전자와 뚜렛 장애간에 상관 관계가 없음을보고하였다2이 캐나다의 다른 유전 연구 집단은 다세대 가족을 통해 linkage를 연구하였는데 뚜렛 장애와 COMT유전자간의 연관성을 찾는데 실패하였다21). 양자간 직접 연관성과 linkage를 다른 유전 연구는 지금껏 둘 뿐이었는데, 본 연구는 세 번째 연구가 되겠고 COMT유전자와 뚜렛 장애에 연관성이 있음을 보고한 최초의 유전 연구라 할 수 있겠다.
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