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문제 정의
- DDB의 혼합제제인 DWP-04의 간기능 개선효과를 검색할 목적으로 실험동물에 사연화탄소를 투여하여 간손상 모델로 하고서 DWP-04의 효능을 검토하여 다음과 같은 결과를 얻었다. DWP-04의 투여는 사염화탄소에 의해 상승된 혈중 간장지표인 transaminase(AST, ALT), ALP의 활성을 현저히 억제하였으며, 혈액 및 간조직중의 중성지방의 함량도 현저히 억제하였다.
- 그들 중용제로 사용되는 CCL는 microsomal mixed function oxidase 에 의해 생성된 trichloromethyl radical0] 단백질 thiol기와 결합되어 막의 지질과산화 반응촉진과 간의 기능을 파괴하여 장해를 유발시키는 것으로 알려져 있다. 이에 본 연구에서는 DDB와 glutathione, selenium yeast를 혼합한 혼합제제(DVP-04)의 간기능 예방효과의 기전을 추구할 목적으로 CCI4로 간장해를 유도한 후 혼합제제를 투여하여 간독성 예방효과를 관효과를 검색한 결과 유의한 결과를 얻었기에 보고하고자 한다.
제안 방법
- Sprague-Dawley계 웅성 흰쥐를 사용하였다. DWP-04는 2% Tween 80에 현탁(50, 100, 200㎎/㎏)하여 CCL 노출 2주전부터 매일 경구투여하였다. 한편 CCL는 com oil에 50%(v/v)로 희석하여 DVP-04 투여 1주후에 lml/kg을 단회 투여한 다음 2일 간격으로 0.
- 혈액을 3, 000 rpm으로 15분간 원심분리하였으며 , 이를 -20℃에 즉시 보관하여 분석에 사용하였다. Total protein (TP), albumin, aspartate/alaline aminotransferase (AST/ALT), alkaline phosphatase(ALP), creatinine, blood urea nitrogen (BUN)의 분석은 clinical spectrophotometer(Shimadzu, CL-770, Japan)을 사용하였다. 혈중 지질함량의 측정에서 total cholesterol 함량의 측정은 Richmond등의 효소법11)으로, Triglyceride 함량의 측정은 McGowan등의 방법, (2) High density lipoprotein-cholesterol(HDL-C)함량의 측정은 Noma 등의 효소법12)으로, Low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) 함량과 Very Low density lipoprotein-cholesterol (VLDL-C)의 함량은 Ulermann등의 방법'"에 따라 다음 의식에 의하여 산출하였다.
- DWP-04는 2% Tween 80에 현탁(50, 100, 200㎎/㎏)하여 CCL 노출 2주전부터 매일 경구투여하였다. 한편 CCL는 com oil에 50%(v/v)로 희석하여 DVP-04 투여 1주후에 lml/kg을 단회 투여한 다음 2일 간격으로 0.5mVkg으로 3회 투여하고 마지막 투여 24시간 후에 처치하였으며 실험동물은 처치 전 12시간동안 사료를 제거하고 물만 섭취케 하였다.
대상 데이터
- 시 료제조 - DWP-04의 조제 는 DDB : selenium yeast: glutathione을 31.1: 6.8 : 62.1(w/w%) 비율로 혼합하였으며 각각의 시료는 (주)대우약품에서 공급받아 사용하였다.
- 실험동물 및 실험설계 - 실험 동물은 대한 Bio Link(충북음성)로부터 분양 받아 본 대학 동물사에서 일정한 조건(온도 : 22± 1℃, 습도 : 55 ±3%, 명암 : 12시간 light/dark cycle)으로 1주 동안 고형 사료로 적응시킨 체중 200± 10 g의 Sprague-Dawley계 웅성 흰쥐를 사용하였다. DWP-04는 2% Tween 80에 현탁(50, 100, 200㎎/㎏)하여 CCL 노출 2주전부터 매일 경구투여하였다.
데이터처리
- 단백질 정량 및 통계처리 - 단백질 정량은 bovine serum albumin(Sigma Fr.IV)을 표준품으로 하여 Lowry등의 방법20)에 따라서 측정하였으며, 실험결과는 평균치 ±표준편차로 표시하였고 통계적 유의성은 Duncan's new multiple range test를 이용하였다. P 값이 5% 미만일 때 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
이론/모형
- Total protein (TP), albumin, aspartate/alaline aminotransferase (AST/ALT), alkaline phosphatase(ALP), creatinine, blood urea nitrogen (BUN)의 분석은 clinical spectrophotometer(Shimadzu, CL-770, Japan)을 사용하였다. 혈중 지질함량의 측정에서 total cholesterol 함량의 측정은 Richmond등의 효소법11)으로, Triglyceride 함량의 측정은 McGowan등의 방법, (2) High density lipoprotein-cholesterol(HDL-C)함량의 측정은 Noma 등의 효소법12)으로, Low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) 함량과 Very Low density lipoprotein-cholesterol (VLDL-C)의 함량은 Ulermann등의 방법'"에 따라 다음 의식에 의하여 산출하였다. LDL-C = [총콜레스테롤양-(HDL-C+Triglyceride양/5)], VLDL-C= |총콜레스테롤양-(HDL-C +LDL-C)]
- 준하였고, 17) superoxide dismutase (SOD) 활성의 측정은 Yoshihiko의 방법,18) Catalase활성의 측정은 Aebi의 방법19) 에 준하여 측정하였다.
- 간조직에서의 변동 - 간조직 중 지질함량은 Frings등의방법 ⑸에 준하여 total lipid 함량측정, total cholesterol 함량의 측정은 Richmond 등의 효소법 으로, triglyceride 함량의 측정은 McGowan 등의 방법 12)으로 측정하였다. 한편 간조직 의 thiobarbituric acid reactive substaimces(TBARS)의 함량측정은 Buege와 Aust의 방법, ⑹ phosphatidylcholine hydro- peroxide(PCOOH)의 함량 측정은 Blight와 Dyer 방법에 준하였고, 17) superoxide dismutase (SOD) 활성의 측정은 Yoshihiko의 방법,18) Catalase활성의 측정은 Aebi의 방법19) 에 준하여 측정하였다.
성능/효과
- 관찰한 성적이 Table U, HI, IV이다. CCI4의 투여하고 DVP-04를 처리한 결과 혈액중 중성지방의 함량이 사염화탄소의 투여로 현저히 증가되던 것이 Dwp-om의 투여로 현저히 억제되었으며 혈중 지질의 이동형인 lipoprotein인 LDL-, VLDL-cholesterol의 함량이 사염화탄소의 투여로 증가되던 것이 DWP-04의 투여로 억제되었다. HDL-cholesterol 의 함량은 사염화탄소의 투여로 억제되던 것이 DWP-04의 투여로 증가되었다.
- 얻었다. DWP-04의 투여는 사염화탄소에 의해 상승된 혈중 간장지표인 transaminase(AST, ALT), ALP의 활성을 현저히 억제하였으며, 혈액 및 간조직중의 중성지방의 함량도 현저히 억제하였다. 혈중 lipoprotein인 HDL, LDL, VLDL-cholesterol이 사염화탄소에 의하여 증가되는 것을 조절하였으며, 사염화탄소의 투여로 증가된 지질과산화물의 생성을 DWP-04의 투여로 억제되었으며 항산화호소인 SOD, catalase 의 활성도 DWP-04^ 투여로 유의성 있게 활성을 증가시켰다.
- DWP-m의 항산화효과를 관찰할 목적으로 사염화탄소를 투여하고서 DWP-04를 처리하고 지질과산화 및 PCOOH의함량을 측정해 본 바 사염화탄소 투여로 정상군에 비해 현저히 증가하던 것이 DWP-04의 혼합제의 전처리로 현저히 감소하였다. 지질과산화 반응의 진행은 생리 조건이 정상인 상태에서는 방어체계의 조절에 의하여 free radical의 생성과 억제의 균형이 유지되어 지질과산화 반응으로 기인된 손상은 일어나지 않지만 세포 내 산화적 자극이 증가하여 free radical의 생성 증가나 방어 체계 능력의 감소가 일어났을 때는 생체에 심각한 독성을 나타내게 된다.
- 또한 생체는 free radical의 독작용을 저지시켜주는 free radical scavenging system이 존재하고 있어 여러가지 손상으로부터 보호받고 있다. 그러나 어떠한 원인에 의해 free radical generating system과 scavenging system사이의 불균형이 초래되어질 때에는 조직 손상, 발암, 염증, 성인병 및 노화 등과 같은 여러가지 독작용이 유발된다고한다끄-26) 이에 본 실험에서는 DWP-04 혼합제제가 사염화탄소에 의해 유발된 간손상에 대한 영향을 살펴 본 바, DWP-04 혼합제를 전처리하고서 사염화탄소 유도 독성에 미치는 혈액 생화학적 효과를 관찰한 결과 혈중 간지표인 생화학적 효소의 활성이 사염화탄소를 투여하므로서 현저히 증가되던 각 효소의 활성이 DWP-04의 투여로 감소되었다. 또한 혈중, 간조직중의 중성지방, LDL-cholesterol 및 VLDL-cholesterol 혈중 함량이 현저히 증가되던 것이 DWP-04의 투여로 감소되었으며, HDL-cholester이의 함량은 사염화탄소의 투여로 감소되던 것이 정상군 수준으로 회복되었다.
- 그러나 어떠한 원인에 의해 free radical generating system과 scavenging system사이의 불균형이 초래되어질 때에는 조직 손상, 발암, 염증, 성인병 및 노화 등과 같은 여러가지 독작용이 유발된다고한다끄-26) 이에 본 실험에서는 DWP-04 혼합제제가 사염화탄소에 의해 유발된 간손상에 대한 영향을 살펴 본 바, DWP-04 혼합제를 전처리하고서 사염화탄소 유도 독성에 미치는 혈액 생화학적 효과를 관찰한 결과 혈중 간지표인 생화학적 효소의 활성이 사염화탄소를 투여하므로서 현저히 증가되던 각 효소의 활성이 DWP-04의 투여로 감소되었다. 또한 혈중, 간조직중의 중성지방, LDL-cholesterol 및 VLDL-cholesterol 혈중 함량이 현저히 증가되던 것이 DWP-04의 투여로 감소되었으며, HDL-cholester이의 함량은 사염화탄소의 투여로 감소되던 것이 정상군 수준으로 회복되었다. 최근 콜레스테롤의 과잉섭취로 인해 일어나는 cholesterolinduced endotherial dysfunction의 기전에 대한 연구 결과가 활발하게 보고되고 있다.
- 1이다. 지질과산화물인 TBARS와 산화적 손상물인 PCOOH 의 함량이 사염화탄소의 노출에 의하여 약 180% 상승하였다. 그러나 이러한 TBARS와 PCOOH의 함량 증가는 DWP-04의 투여에 의하여 용량의존적으로 억제되었다.
- 특히 100, 200㎎/㎏의 투여에서 유의성 있게 억제되었다. 항산화 효소인 catalase와 SOD 역시 사염화탄소의 투여로 다소 증가되었으나, DWP-04의 투여로 현저히 완화되는 경향을 보였다.
- 혈액학적성상에 미치는 영향 - DWP-04 제제가 사염화탄소에 의해 유발된 간손상에 대한 영향을 살펴 본 바(Table I) CCI4의 투여하고 DWP-04(50, 100, 200㎎/㎏)를 처리한 결과 AST, ALT 및 ALP의 함량이 DWP-04 혼합제를 2주간 전처리하고 사염화탄소를 투여함으로써 사염화탄소에 의하여 현저히 증가되던 각 효소의 활성이 감소되는 경향을 관찰할 수 있었다. 한편, TP와 albuminee CCI4에 의해 큰 영향을 받지 않았다.
- DWP-04의 투여는 사염화탄소에 의해 상승된 혈중 간장지표인 transaminase(AST, ALT), ALP의 활성을 현저히 억제하였으며, 혈액 및 간조직중의 중성지방의 함량도 현저히 억제하였다. 혈중 lipoprotein인 HDL, LDL, VLDL-cholesterol이 사염화탄소에 의하여 증가되는 것을 조절하였으며, 사염화탄소의 투여로 증가된 지질과산화물의 생성을 DWP-04의 투여로 억제되었으며 항산화호소인 SOD, catalase 의 활성도 DWP-04^ 투여로 유의성 있게 활성을 증가시켰다.
후속연구
- a"5) 이에 본 실험은 catalase와 SOD를 측정해 본 바 DWP-04의 혼합제 투여로 정상군과 비슷한 경향을 나타내었다. 본 연구 결과 DWP-04는 사염화탄소로 유도된 간 조직의 지질과산화 반응 지표인 TBARS 및 PCOOH, 항산화 효소인 catalase 및 SOD, 간세포손상의 혈청생화학적 지표 및 혈중과 간조직의 지질의 함량의 변화 등에 탁월한 방어 효과를 발휘함으로써 간기능 개선을 위한 우수한 약물로서 기대가 된다.
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