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문제 정의
- 빠르게 가수분해되어 fenofibric acid로 대사된다. 이 연구에서는 조절된 식단을 섭취한 뒤 또는 공복시 fenofibrate을 1회 경구 투여한 후 fenofibric acid 의 혈중 농도 변화와 혈장 중 triglyceride의 농도의 변화를 알아보고자 하였다.
- fenofibrate 서방성 . 캡슐을 공복시 그리고 조절된 식단을섭취한 건강한 성인 지원자에게 1회 경구 투여한 후 혈장중 약물농도가 약효에 미치는 영향을 연구 . 검토하고자 하였다.
제안 방법
- 1과 같았다.9)대조군에게는 공복시에 글리펜 서방 캅셀 대신 위야을 투약한 후 시험군과 동일한 조건으로 시험하였다.
- 그러므로 혈장 중에서의 fenofibrate-^ 농도는 거의 정량되지 않으며, 주 대사물인 fenofibric acid를 통하여 혈중 농도를 정량하였다. Fenofibric acid 표준품을 아세토니트릴에 녹여 농도를 1 mg/mL 로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 아세토니트릴로 계열 희석하여 검량선 농도의 10배의 농도로 만들어 각 시험관에 100uL를 가한 후 공혈장 900uL 를 가하여 fenofibric acid 의 혈장 중 농도가 각각 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15 gg/mL 농도가 되도록 혈장시료를 만들었다. 표준 혈장 시료 1 mL 을정확히 취하고 아세토니트릴 50uL, 1 mg/mL clofibric acid (internal standard) 50 uL, IM HC1 1 mL, n-hexane: ethyl- acetate(90:10, v/v)을 5mL 가하여 20분간 추출 한 후 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하였다.
- 컴퓨터 프로그램 ADAPT II을 이용하여 지원자 각각의 혈중농도 데이터를 흡수지연 시간 및 1차 속도 흡수 과정을 가지는 one compartment open model 에 fitting 하여 compartmental analysis를 수행하였다. Fitting된 그래프로부터 Ka, 虬을 구하였고 이 값을 이용하여 소실 반감기 (t1/2 = 0693/KM를구하였다. Vd/F는 투여량을 AUdf와 匕로 나누어 산출하였다.
- Statistical analysis was based on a comparison of the results and confidence interval (C.l.) of group J versus I. Std, standard meal condition; Fast, fasted condition; High, high-fat meal condition.
- 각 군의 경구 투여 후의 fenofibric acid에 대한 약물동태파라미터 (AU%, Cmax, Clg/F, K” Kel, t1/2, 및 V*)를 산출하여 비교 평가하였다. AUC는 사다리꼴 공식을 이용하여산출하였고 Cn逐는 측정 최고 농도, T响는 측정 최고 농도를 나타낸 시간으로 하였다.
- AUC는 사다리꼴 공식을 이용하여산출하였고 Cn逐는 측정 최고 농도, T响는 측정 최고 농도를 나타낸 시간으로 하였다. 고유 클리어런스(Ckm/F)은 투여량을 AUC、로 나누어 계산하였다. 컴퓨터 프로그램 ADAPT II을 이용하여 지원자 각각의 혈중농도 데이터를 흡수지연 시간 및 1차 속도 흡수 과정을 가지는 one compartment open model 에 fitting 하여 compartmental analysis를 수행하였다.
- 하였다. 글리펜 서방 캅셀 각 1 캅셀을 240ml의 물과함께 공복 상태, 표준 식단을 섭취한 상태, 고지방 식단을섭취한 상태의 3그룹에게 투약하였고 교차 시험을 하였다.
- 글리펜 서방 캅셀을 복용하지 않은 대조군과 공복시, 표준식단을 섭취 한 후, 고지방 식단을 섭취 한 후 글리펜 서방캅셀을 투약한 세 군에 대한 triglyceride의 농도를 측정한결과는 Fig. 3과 같았다. 식단 섭취에 의한 triglyceride의 변화는 고지방 식단의 경우 4시간에서 96.
- 23세이었다. 모든 지원자는 정해진 투약일 전 10일간 및 시험 기간에는 음주를 삼가고 타 약물의 복용을 금하도록 하였으며시험 전 3일부터는 커피 및 콜라 등 카페인을 함유하고 있는 음식의 섭취를 금하도록 하였다.
- 혈장 중 약물농도를 측정하기 위한 시약으로 HPLC용 메탄올, 아세토니트릴과 분석에 사용된 염산, n-hexane, ethylacetate 및 기타시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다. 분석 기기로는 HPLC용 펌프(LC-10Avp, SHIMADZU Co., Kyoto, Japan), 자외선검출기 (SPDIO-Avp, SHIMADZU Co., Kyoto, Japan), 역상 컬럼 (Superspher 100 RP-18, 250 x 4 mm, I.D. Merck, Germany) 등을 사용하여혈장 샘플을 분석하였다.
- 총 13회에 걸쳐 시행하였다. 시험약을 투여하지 않은대조군에서의 채혈은 위약 투약 전 및 투여 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 시간에 실시하여 총 9회에 걸쳐 시행하였다.
- 시험약을 투여한 그룹에서의 채혈은 약물 투약 전 및 투약 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 24, 48, 및 72시간에 실시하여 총 13회에 걸쳐 시행하였다. 시험약을 투여하지 않은대조군에서의 채혈은 위약 투약 전 및 투여 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 시간에 실시하여 총 9회에 걸쳐 시행하였다.
- 약물동력학적 변화는 0시간에서의 triglyceride의 농도를 기준으로 하여 투약 후 24시간에서의 triglyceride농도의 변화율을 계산하였다.
- 위의 HPLC 분석법에 따라 얻어진 크로마토그램으로부터 fenofibric acid 피크와 내부표준물질로 사용한 clofibric acid 피크의 면적비로 검량선을 작성하였고 이 검량선에 의해 혈장 중 fenofibric acid의 농도를 산출하였다.
- 고유 클리어런스(Ckm/F)은 투여량을 AUC、로 나누어 계산하였다. 컴퓨터 프로그램 ADAPT II을 이용하여 지원자 각각의 혈중농도 데이터를 흡수지연 시간 및 1차 속도 흡수 과정을 가지는 one compartment open model 에 fitting 하여 compartmental analysis를 수행하였다. Fitting된 그래프로부터 Ka, 虬을 구하였고 이 값을 이용하여 소실 반감기 (t1/2 = 0693/KM를구하였다.
- 투약은 라틴 방격법에 따라 총 24명의 지원자를 임의로세 그룹으로 나누어 3회에 걸쳐 실시하였고 휴약기간은 5일로 하였다. 글리펜 서방 캅셀 각 1 캅셀을 240ml의 물과함께 공복 상태, 표준 식단을 섭취한 상태, 고지방 식단을섭취한 상태의 3그룹에게 투약하였고 교차 시험을 하였다.
대상 데이터
- 건강 진단 내용은 식품 의약품 안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험 기준에 근거하여 내과 진찰, 신장 기능, 간기능, 및 심장 순환 기능을 알기 위한 혈액 화학 및혈액 병리 검사와 기타 감염성 질환에 대한 감염 여부를 검사하여 정상 범위를 벗어난 항목이 2가지 이하인 24명과, 시험약을 투여하지 않을 대조군 시험을 위한 피험자로 8명을각각 최종 선정하였다. 최종 피험자들은 동의서에 서명한 후본 시험에 참가하였다.
- 본 연구에 있어서 지원자는 순천향대학교 의과대학 부속천안병원에서 실시한 건강 진단 결과 정상인 경우에 한하여선발하였다. 건강 진단 내용은 식품 의약품 안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험 기준에 근거하여 내과 진찰, 신장 기능, 간기능, 및 심장 순환 기능을 알기 위한 혈액 화학 및혈액 병리 검사와 기타 감염성 질환에 대한 감염 여부를 검사하여 정상 범위를 벗어난 항목이 2가지 이하인 24명과, 시험약을 투여하지 않을 대조군 시험을 위한 피험자로 8명을각각 최종 선정하였다.
- 본 연구에서는 고지혈증 치료제로 광범위하게 사용되고 있는 fenofibrate 서방성 . 캡슐을 공복시 그리고 조절된 식단을섭취한 건강한 성인 지원자에게 1회 경구 투여한 후 혈장중 약물농도가 약효에 미치는 영향을 연구 .
- 실험에 사용된 시험약은 삼천당 글리펜 서방 캡슐 (제조번호 04003, 유효기간: 2007년 6월 24일)로서 fenofibrate 250mg을 함유하였다. 혈장 중 약물농도를 측정하기 위한 시약으로 HPLC용 메탄올, 아세토니트릴과 분석에 사용된 염산, n-hexane, ethylacetate 및 기타시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다.
- 최종 피험자들은 동의서에 서명한 후본 시험에 참가하였다. 피험자로 선정된 지원자들은 남자 13 명과 여자 11명으로 구성되었고 평균 체중은 62.83 士 8.73 kg, 평균 신장은 169.63 ±7.71 cm, 그리고 평균 연령은 21.0 士 1.64 세 이었다. 시험약을 투여하지 않을 대조군 시험에 참여하는 지원자 8명의 평균 체중은 60.
- 혈장 중 tri이yceride의 농도를 측정하기 위한 시약으로 Triglyceride liquicolor® (Stanbio laboratory INC., Houston, U.S.A) 을 사용하였고, 측정 기기로는 CH-100 (SEAC, Firenze, Italy) 을 사용하였다.
- 함유하였다. 혈장 중 약물농도를 측정하기 위한 시약으로 HPLC용 메탄올, 아세토니트릴과 분석에 사용된 염산, n-hexane, ethylacetate 및 기타시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다. 분석 기기로는 HPLC용 펌프(LC-10Avp, SHIMADZU Co.
데이터처리
- 모든 데 이터는 평균 士 표준 편차로 표현하였다. 모든 변수들은 ANOVA를 통해 평가하였으며 SPSS 11.
- 모든 데 이터는 평균 士 표준 편차로 표현하였다. 모든 변수들은 ANOVA를 통해 평가하였으며 SPSS 11.0 for windows (SPSS inc., Chicago, Illinois, USA)을 이용하였다.
성능/효과
- 34배 증가하였다. (2„剪의경우 각각 2.89배와 3.82배 증가하였다.
- 12시간 절식한 상태에서 공복 시 투약한 그룹, 고지방 식단을 섭취한 후 투약한 그룹과 표준 식단을 섭취한 후 투약한 그룹에서 triglyceride는 4시간까지 지방의 함량과 칼로리에 의존적으로 증가하는 경향을 보였다. 대조군의 경우 투약후 4시간까지의 triglyceride의 농도는 큰차이를 보이지 않았지만 투약 후 4시간 후 점심식사로 인한 triglyceride 농도의증가를 확인할 수 있었다.
- Fenofibric acid 의 AUCe와 Cmax7)- 공복시 약물을 투약한군에 비하여 표준식단을 섭취한 군의 경우 2배, 고지방 식단을 섭취한 군의 경우 4배 정도 증가하였다. 이러한 현상이나타나는 원인은 企nofibrate의 경우 지용성이 높은 약물로서음식물의 지방 함량과 칼로리, 위장관에서의 약물에 대한 음식물의 물리적 인 보호 작용, 위장관의 혈류속도 증가로 인한약물의 흡수 촉진으로 인한 작용등이 복합적 인 원인으로 작용하여 공복 상태에서의 약물 혈중농도보다 식후 투약한 약물의 혈중 농도가 증가되는 것으로 보고되고 있다.
- 결론적으로 fenofibrate SR capsule 250mg의 경우 약물의흡수에 있어서 음식에 의한 영향을 크게 받았으며, 약물의흡수는 식단의 지방 함량과 총 칼로리에 의존적으로 증가하였다. 혈장 중 triglyceride의 경우도 식단의 지방 함량과 총칼로리에 의존적으로 증가하는 경향을 나타내었고, 1회 경구투여로 약물에 의한 혈장 중 triglyceride의 농도가 유의하게감소 하였다.
- 4에 나타내었다. 공복시 투약한 군, 고지방 식단을 섭취 한 후 투약한 군, 표준식단을섭취 한 후 투약한 군에서 투약 전 triglyceride의 농도는 각각 76.7±41.6, 71.8±53.6 및 75.7±38.4 mg/dL 에서 투약 후 24시간 에서는 56.2±19.2, 62.7±29.3 및 50.7±17.6 mg/dL로각각 26%, 13%, 33% 로 유의한 차이를 보이며 감소하였다 (p<0.05). 약물을 투약하지 않은 대조군의 경우 0시간에서 50.
- 4와 같았다. 공복시 투약한 군과 조절된 식단을 섭취한 후 투약한 군 간에는 absolution phase를 제외한 elimination phase에서는 유의한 차이를 보이며 감소하였다(p<0.01).
- 위 세 군 사이의 생물학적 동등성을 검정하기 위하여 two one-sided tests (TOST» 통해 검정한 결과 90% 신뢰구간 범위인 0.80에서 1.25범위를 세 군 모두 벗어나 세 군 비교시 모두 동등하지않은 것으로 판정 되었다. Schuirmami /-test를 통한 결과도역시 TOST방법을 통한 신뢰구간 추정과 비슷한 결과를 나타내었다.
- Compartmental 약물동태학적 파라미터들은 Table 2에 나타내었다. 위 세군에서의 소실 속도 상수(Kel)는 공복시, 표준식단 섭취 시, 고지방 식단 섭취시 각각 0.04, 0.05 및 0.0S 로 계산되었다. 분王용적(V/F}의 경우 각각 134.
- 표준 식단을 섭취 한 후 투약한 군과 고지방 식단을 섭취한 후 투약한 군 간에는 elimination phase 중에서 24-72시간에서만 유의한 차이를 보이며 감소하였다(pO.05).
- 대조군의 경우 투약후 4시간까지의 triglyceride의 농도는 큰차이를 보이지 않았지만 투약 후 4시간 후 점심식사로 인한 triglyceride 농도의증가를 확인할 수 있었다. 하지만 약물을 투약한 군에서는투약후 4시간 후 점심 식사 이후의 triglyceride의 농도의 증가가 나타나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 그리고 약물투약군에서는 투약전의 baseline triglyceride 농도에 비교하여 ffenofibrate투약 후 24시간 에서의 triglyceride의 수치가 정상인 지원자에서 유의하게 감소하였다(p<0.
- 혈장 중 triglyceride의 경우도 식단의 지방 함량과 총칼로리에 의존적으로 증가하는 경향을 나타내었고, 1회 경구투여로 약물에 의한 혈장 중 triglyceride의 농도가 유의하게감소 하였다. 하지만 triglyceride의 농도와 약물의 혈장 중농도와의 관계를 연구하기 위해서는 보다 광범위하고 장기간에 걸친 연구가 필요하리라 생각된다.
후속연구
- 혈장 중 triglyceride의 경우도 식단의 지방 함량과 총칼로리에 의존적으로 증가하는 경향을 나타내었고, 1회 경구투여로 약물에 의한 혈장 중 triglyceride의 농도가 유의하게감소 하였다. 하지만 triglyceride의 농도와 약물의 혈장 중농도와의 관계를 연구하기 위해서는 보다 광범위하고 장기간에 걸친 연구가 필요하리라 생각된다.
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