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문제 정의
- 따라서, 본 연구에서는 국내산 쥐방울덩굴 (Aristolochia concortae 있어서 청목향을 13주간 반복 투여하여 그 독성에 대한 정보를 파악하고자 실시하였다.
제안 방법
- 본 시험은 온도 23±3oC, 상대 습도 50±10%, 환기횟수 10~20회/hr., 조명시간 12 hr(08:00 점등~20:00 소등) 및 조도 150~300Lux 설정 된 한국화학연구원 부설 안전성평가연구소 안전성시험 연구동에서 실시하였다.
- 계획 도살되는 모든 동물에 대하여 혈액학적 검사를 실시하였다. 동물을 CO2 경마취하에 안와정맥 총으로부터 채혈하였고 혈액응고방지제로서는 EDIA-2K를 이용 하였다.
- 계획도살 시까지 생존한 모든 동물에 대하여 부검 후 육안적 이상유무를 관찰한 다음, 뇌, 뇌하수체, 간, 비장, 심장, 흉선, 폐, 타액선, 저정낭, 전립선, 신장, 부신, 갑상선, 고환, 부고환, 난소, 및 자궁의 절대장기 중량을 전자저울(Sartorius, Germany)을 이용하여 측정하였다.
- 암컷 랫드 중부형제대조군, 125 및 500 ㎎/㎏ 투여군의 각 군당 10마리의 동물에 대하여 시험물질의 투여 종료 전 2주간 질도말검사를 실시한 후 성주기의 규칙성과 기간을 조사하였다. 계획도살일에 수컷 랫드의 부형제대조군, 125 및 500㎎/㎏ 투여군의 각 군당 10마리의 동물에 대하여 고환의 정자두부수와 그리고 부고 환의 정자수 및 정자운동성, 그리고 형태학적 이상 유무를 조사하였다.
- 모든 동물에 대하여 육안적 이상 병변, 피부(유선포 함), 비장, 췌장, 공장, 우, 십이지장, 회장, 맹장, 결장, 장림프절, 타액선, 하악림프절, 난소, 자궁, 질, 방광, 고환, 부고환, 전립선, 정낭, 직장, 신장, 부신, 간장, 흉골, 흉선, 심장, 폐, 기관, 식도, 갑상선(부갑상선 포함), 혀, 대동맥, 좌골신경, 골격근, 대퇴골, 흉척수, 하더선, 뇌, 뇌하수체, 안구, 하더리안선, 비강, 인두, 후두, 음핵선, 포피선을 적출하여 10% 중성완충 포르말 린액에 고정시켰으며 이중에서 고환 및 부고환은 Bouin 액에, 안구는 Davidson액에 고정하였다. 고정된 조직 장기는 조직처리과정에 따라 처리한 후, 파라핀 포매, 3-5 |im 두께로 박절, 그리고 hematoxylin & eosin(H&E) 염색하여 광학현미경으로 병리조직학적 관찰을 실시하였다.
- 뇨 검사는 부검 전 1주일 이내에 부형제대조군 및 투여군의 암수 랫드 각각 5례에 대하여 17시간의 뇨(16:00~ 익일 아침 09:00)를 채취하여 뇨량을 측정하고, 검사 당일의 신선뇨를 이용하여 비중, 색조, 정성검사 및 침사 검사를 실시하였다.
- 계획 도살되는 모든 동물에 대하여 혈액학적 검사를 실시하였다. 동물을 CO2 경마취하에 안와정맥 총으로부터 채혈하였고 혈액응고방지제로서는 EDIA-2K를 이용 하였다. 혈구자동계측장치(ADVIA 120; Bayer, USA)를 이용하여 백혈구수WBC), 적혈구수 (RBC), 헤모글로빈 농도 (hemoglobin), 헤마토크리트 (hematocrit), 평균적혈구 용적 (MCV), 평균 헤모글로빈량 (MCH), 평균헤모글로빈 농도 (MCHC), 혈소판(platelet), 망상적혈구수 (reticulocyte) 를 측정하였으며 백혈구 감별계산으로 호중구 (neutrophil), 림프구 (lymphocyte), 단구 (monocyte), 호산구 (eosinophil), 호염기구 (basophil) 등을 측정하였다.
- 36 ㎎/㎏투여군 및 부형제대조군 총 6개군으로서 각 군당 암수 20마리씩으로 구성되며, sacrifice시키는 시기에 따라 21일째 special study 및 최종 core study에 각 군당 암수 랫드 10마리씩으로 구성하였다. 또한 투여는 1일 1회씩 주 5회로 주중에만 체중 kg당 10ml로 13주 간 반복 투여하였다.
- 모든 동물에 대하여 육안적 이상 병변, 피부(유선포 함), 비장, 췌장, 공장, 우, 십이지장, 회장, 맹장, 결장, 장림프절, 타액선, 하악림프절, 난소, 자궁, 질, 방광, 고환, 부고환, 전립선, 정낭, 직장, 신장, 부신, 간장, 흉골, 흉선, 심장, 폐, 기관, 식도, 갑상선(부갑상선 포함), 혀, 대동맥, 좌골신경, 골격근, 대퇴골, 흉척수, 하더선, 뇌, 뇌하수체, 안구, 하더리안선, 비강, 인두, 후두, 음핵선, 포피선을 적출하여 10% 중성완충 포르말 린액에 고정시켰으며 이중에서 고환 및 부고환은 Bouin 액에, 안구는 Davidson액에 고정하였다. 고정된 조직 장기는 조직처리과정에 따라 처리한 후, 파라핀 포매, 3-5 |im 두께로 박절, 그리고 hematoxylin & eosin(H&E) 염색하여 광학현미경으로 병리조직학적 관찰을 실시하였다.
- 본 연구에서는 AA성분을 갖는 청목향을 F344 랫드에 1, 5, 25, 125 및 500 ㎎/㎏을 13주간 반복 경구투여 하여 시험기간중 일반증상, 사망의 관찰, 체중변화, 사료 및 물섭취량 측정, 안검사, 뇨검사, 혈액학적 및 혈액생 화학적 검사, 부검소견 관찰, 성주기 및 정자검사, 장기 중량 측정 및 조직병리학적 검사를 실시하였다.
- 일반증상 관찰은 1일 2회 실시하였고, 체중은 투여개 시 전, 투여개시 후 7일까지는 매일 1회, 7일 후부터는 주 1회씩 및 부검일에 체중을 측정하였다. 사료 및 물 섭취량 측정은 투여개시일과 투여개시 후 주 1회씩 측정일에 사육 상자별로 정량을 급여하고 익일에 잔량을 측정하여 1일간의 섭취량을 계산하며, 개체당 일일 평균 섭취량(g/rat/day)으로 산출하였다.
- 시험군은 1(0.003 AA ㎎/㎏), 5(0.014 AA ㎎/㎏), 25 (0.068 AA ㎎/㎏), 125(0.34 AA ㎎/㎏), 500㎎/㎏(AA1.36 ㎎/㎏투여군 및 부형제대조군 총 6개군으로서 각 군당 암수 20마리씩으로 구성되며, sacrifice시키는 시기에 따라 21일째 special study 및 최종 core study에 각 군당 암수 랫드 10마리씩으로 구성하였다. 또한 투여는 1일 1회씩 주 5회로 주중에만 체중 kg당 10ml로 13주 간 반복 투여하였다.
- 안 검사는 투여개시 전에는 모든 동물에 대하여 눈의 외관을 검사하고, 투여 후에는 부형제대조군 및 투여군의 전례에 관해서 부검 1주일 이내에 눈의 외관을 육안 적으로 관찰한 다음 양안 간접안저검사기 (IO-H)를 이용하여 안저를 관찰하였다.
- 암컷 랫드 중부형제대조군, 125 및 500 ㎎/㎏ 투여군의 각 군당 10마리의 동물에 대하여 시험물질의 투여 종료 전 2주간 질도말검사를 실시한 후 성주기의 규칙성과 기간을 조사하였다. 계획도살일에 수컷 랫드의 부형제대조군, 125 및 500㎎/㎏ 투여군의 각 군당 10마리의 동물에 대하여 고환의 정자두부수와 그리고 부고 환의 정자수 및 정자운동성, 그리고 형태학적 이상 유무를 조사하였다.
-
(1) 일반검사
일반증상 관찰은 1일 2회 실시하였고, 체중은 투여개 시 전, 투여개시 후 7일까지는 매일 1회, 7일 후부터는 주 1회씩 및 부검일에 체중을 측정하였다
. 사료 및 물 섭취량 측정은 투여개시일과 투여개시 후 주 1회씩 측정일에 사육 상자별로 정량을 급여하고 익일에 잔량을 측정하여 1일간의 섭취량을 계산하며, 개체당 일일 평균 섭취량(g/rat/day)으로 산출하였다. - 생약규격 집의 규격에 적합한 청목향(Aristolochia concorta 의 뿌리를 강원도 양구군 대암산 일대에서 채취한 것으로 경희대학교 한약학과에서 국내산으로 감별 확인 후 시험에 사용하였다. 청목향 25 kg을 10배량의 물을 넣고 3시간 동안 환류추출 하였다. 여과한 추출액을 50 L 정도로 감압농축한 후 5.
- 동물을 CO2 경마취하에 안와정맥 총으로부터 채혈하였고 혈액응고방지제로서는 EDIA-2K를 이용 하였다. 혈구자동계측장치(ADVIA 120; Bayer, USA)를 이용하여 백혈구수WBC), 적혈구수 (RBC), 헤모글로빈 농도 (hemoglobin), 헤마토크리트 (hematocrit), 평균적혈구 용적 (MCV), 평균 헤모글로빈량 (MCH), 평균헤모글로빈 농도 (MCHC), 혈소판(platelet), 망상적혈구수 (reticulocyte) 를 측정하였으며 백혈구 감별계산으로 호중구 (neutrophil), 림프구 (lymphocyte), 단구 (monocyte), 호산구 (eosinophil), 호염기구 (basophil) 등을 측정하였다. 혈액생화학적 검사는 안와정맥총으로부터 채혈된 혈액을 3, 000 rpm으로 10분간 원심분리하여 얻은 혈청에서 자동혈액화학 분석기(644 Na/K/Cl Analyzer, Ciba-Corning, USA)를 이용하여 alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, urea nitrogen, creatinine, total protein, albumin, creatine kinase, total bilirubin을 측정하였다.
- 혈구자동계측장치(ADVIA 120; Bayer, USA)를 이용하여 백혈구수WBC), 적혈구수 (RBC), 헤모글로빈 농도 (hemoglobin), 헤마토크리트 (hematocrit), 평균적혈구 용적 (MCV), 평균 헤모글로빈량 (MCH), 평균헤모글로빈 농도 (MCHC), 혈소판(platelet), 망상적혈구수 (reticulocyte) 를 측정하였으며 백혈구 감별계산으로 호중구 (neutrophil), 림프구 (lymphocyte), 단구 (monocyte), 호산구 (eosinophil), 호염기구 (basophil) 등을 측정하였다. 혈액생화학적 검사는 안와정맥총으로부터 채혈된 혈액을 3, 000 rpm으로 10분간 원심분리하여 얻은 혈청에서 자동혈액화학 분석기(644 Na/K/Cl Analyzer, Ciba-Corning, USA)를 이용하여 alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, urea nitrogen, creatinine, total protein, albumin, creatine kinase, total bilirubin을 측정하였다.
대상 데이터
- 생약규격 집의 규격에 적합한 청목향(Aristolochia concorta 의 뿌리를 강원도 양구군 대암산 일대에서 채취한 것으로 경희대학교 한약학과에서 국내산으로 감별 확인 후 시험에 사용하였다. 청목향 25 kg을 10배량의 물을 넣고 3시간 동안 환류추출 하였다.
- 4주령 암수 특정병원체부재(SPF) F344 랫드를 Japan SLC, Inc. 에서 암수 144마리씩 구입하여 11일간의 순화 기간을 거친 후 암수 랫드 각기 120마리씩 사용하였다. 투여시 수컷 체중은 112.
데이터처리
- 얻어진 자료에 대한 통계분석은 다중비교검정법을 실시하였다. 검사항목에 대해 Bartlet법으로 등분산 검정을 실시하여 유의성이 인정되지 않을 경우에는 일원배치분산분석 (ANOVA)을 유의수준 a=0.05 로 검정하였다. 검정결과 유의성이 인정된 경우에만 유의한 결과가 부형제대조군과 투여군간에 차이가 있는지를 조사하기 위하여 다중비교법인 Dunnett test를 실시하였다.
- 05 로 검정하였다. 검정결과 유의성이 인정된 경우에만 유의한 결과가 부형제대조군과 투여군간에 차이가 있는지를 조사하기 위하여 다중비교법인 Dunnett test를 실시하였다.
- 얻어진 자료에 대한 통계분석은 다중비교검정법을 실시하였다. 검사항목에 대해 Bartlet법으로 등분산 검정을 실시하여 유의성이 인정되지 않을 경우에는 일원배치분산분석 (ANOVA)을 유의수준 a=0.
이론/모형
- Aristolochic acid I 및 Ⅱ의 분석은 일본약국방 제 14 개정에 명시된 방법으로 분석하였다. 고정 상은 Bondapak TM C18 column(3.
성능/효과
- 따라서 본 연구 시험조건에 있어 무해용량 (NOAEL)은 수컷과 암컷에서 5㎎/㎏로 판단된다.
- 7배에 해당하는 5 mg AA/kg 용량의 랫드 연구 [2, 9]에 있어 혈액학 및 혈액생화학적 변화가 통계학적으로 유의성이 관찰되지 않아 본 연구결과와 일치하는 결과를 보여주었다. 또한 백혈구감별계산 결과, 투여 후 3일째, 호염구 율의 증 가, 투여 후 수컷 500 ㎎/㎏ 투여군에서 호산구의 감소가 관찰되었으나 용량의존성이 보이지 않아 독성학적 의의가 없는 것으로 판단된다.
- 3, 125, 500, 2,000 및 5,000 ㎎/㎏ 용량으로 2주간 반복 경구투 여 독성시험을 수행한 결과, 투여 직후의 유연 및 일시적 하복부 오염이 관찰되었으며, 체중 및 사료섭취량은 최고농도용량에서만 감소경향이 관찰되었다. 또한 부검 소견 결과, 2,000 ㎎/㎏ 이상의 투여군에서 위의 비후 및 수컷 5,000㎎/㎏ 투여군에서 전립선위축, 정낭위축 및 고환위축 등이 관찰되었고 조직병리학적 소견으로 500 ㎎/㎏ 이상의 투여군에서 위의 편평상피세포과형 성, 궤양 및 점막하 염증이 관찰되었고, 최고농도군에서 선위의 점막위축이 관찰되었다. 따라서 본 시험에서의 최고용량을 500 ㎎/㎏으로 설정하였다.
- 1), 물 섭취량 및 사료섭취량 측정 결과, 안검사 결과, 뇨검사 결과, 암수 모든 투여군에서 시험물질 투여와 관련된 변화는 관찰되지 않았다. 또한 시험기간 동안 시험물질 투여후 일반증상은 암수 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군에서 유연이 수컷 랫드의 75% 및 암컷 랫드의 60%가 관찰되었다(Table 2).
- 정자검사 결과, 고환내의 정자두부수, 부고환내의 정자수, 부고환 정자의 운동성에 있어 수컷 랫드 125 및 500㎎/㎏ 투여군은 부형제 대조군의 결과에 비교할 때 유의성이 인정되지 않았다 (Table 3). 또한 정자의 형태학적 이상을 관찰한 결과, 소 두부 (small head), 비정형두부 (amorphous head), 이중두 부 (two head), 두부각도과다(excessive hook), 두부각도과 소 (blunt hook), 미부접힘 (folded tail), 미부단소 (short tail), 이중미부(two tails) 및 미부탈락(no tail) 등의 기형정자 가 부형제대조군, 125 및 500㎎/㎏의 순으로 각각 7.8, 6.7 및 6.4%의 빈도로 관찰되었으나 시험물질의 영향은 인정되지 않았다.
- 랫드를 이용한 청목향의 예비독성시험은 0, 31.3, 125, 500, 2,000 및 5,000 ㎎/㎏ 용량으로 2주간 반복 경구투 여 독성시험을 수행한 결과, 투여 직후의 유연 및 일시적 하복부 오염이 관찰되었으며, 체중 및 사료섭취량은 최고농도용량에서만 감소경향이 관찰되었다. 또한 부검 소견 결과, 2,000 ㎎/㎏ 이상의 투여군에서 위의 비후 및 수컷 5,000㎎/㎏ 투여군에서 전립선위축, 정낭위축 및 고환위축 등이 관찰되었고 조직병리학적 소견으로 500 ㎎/㎏ 이상의 투여군에서 위의 편평상피세포과형 성, 궤양 및 점막하 염증이 관찰되었고, 최고농도군에서 선위의 점막위축이 관찰되었다.
- 혈액 학적 검사결과(Table 4), 암컷 랫드 5 및 25 ㎎/㎏ 투여군에서 혈소판수 및 혈소판용적치 (Plateletcrit, PCT) 가 부형제대조군의 결과에 비해 유의성 있게 감소하였다. 백혈구감별계산 결과, 암컷 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군 에서 부형제대조군의 결과에 비해 호염구 (basophils) 율이 유의성 있게 증가하였다. 수컷 500 ㎎/㎏ 투여군에서 부형제대조군의 결과에 비해 호산구 (eosinophil) 율이 유의성 있게 감소하였다.
- 부검소견 결과, 수컷 125 ㎎/㎏ 및 500 ㎎/㎏ 투여 군, 암컷 500 ㎎/㎏ 투여군에서 위의 비후는 조직병 리검 사에서 관찰된 편평세포유두종와 평평세포과형성 에 부합되는 소견으로 시험물질에 의한 영향으로 판단된다.
- 백혈구감별계산 결과, 암컷 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군 에서 부형제대조군의 결과에 비해 호염구 (basophils) 율이 유의성 있게 증가하였다. 수컷 500 ㎎/㎏ 투여군에서 부형제대조군의 결과에 비해 호산구 (eosinophil) 율이 유의성 있게 감소하였다. 혈액생화학적 검사 결과 (Table 5), 암수 랫드 모든 투여군에서 시험물질 투여와 관련되어 통계학적으로 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다.
- 수컷 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군에서 고환 (testis) 의 절대 중량이 부형제대조군의 결과에 비해 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다(Table 1). 수컷 랫드 125 및 500 mg/ kg 투여군 그리고 암컷 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군에서 위의 비후가 관찰되었다.
- 시험결과, 사망률, 안검사, 뇨검사, 체중, 물 섭취량, 사료섭취량 측정, 성주기 및 정자검사에서 본 시험물질 의 투여와 관련된 변화는 관찰되지 않았다.
- 이상의 결과를 정리하면, 청목향은 부검소견에서 수컷 125 및 500 ㎎/㎏ 투여군 그리고 암컷 500 ㎎/㎏ 투 여군에서 위의 비후를 유발하며, 조직병리학적으로 위에 있어 암수 모두 125 및 500 ㎎/㎏ 투여군에서 비선 위부 편평세포과형성, 암수 500 ㎎/㎏ 투여군에서는 평편세포 유두종, 아울러, 수컷 500 ㎎/㎏투여군에서 편평세포의 궤양과 미란을 유발하였다. 또한 방광에 있어 암수 25 ㎎/㎏ 이상 투여군에서 이행상피세포 과형성을 유발하였다.
- 그러나 신장에서는 이 변화가 관찰되지 않아 이전 보고와 차이를 나타내었다. 이행상 피세포 과형성은 암수 모두에서 25 ㎎/㎏ 투여군 이상 에서 관찰되었고 투여 용량에 따른 병변정도의 증가를 보였다.
- 일반증상의 관찰 결과, 유연은 암수 500 ㎎/㎏ 투여 군에서 높은 빈도로 관찰되었으며, 이는 청목향의 쓰고 매운 맛에서 기인하는 것으로 사료된다. 탈모, 유루, 눈곱 및 비루는 부형제대조군을 비롯한 암수 전 투여군에 걸쳐 공통적으로 관찰된 증상이어서 독성학적으로 의미 없는 것으로 판단된다.
- 장기중량측정 결과, 수컷의 500㎎/㎏ 투여군에서 정소의 절대 중량증가는 비록 통계학적으로 유의성을 나타내지만 조직병리검사에서 주목할 만한 이상소견이 관찰되지 않아 시험물질 투여로 인한 독성영향은 아닌 것으로 판단된다.
- 성주기의 기간은 암컷 랫드의 125와 500㎎/㎏ 투여 군에서 부형제대조군과 비교할 때 통계학적으로 유의성을 나타내지 않았다(Table 3). 정자검사 결과, 고환내의 정자두부수, 부고환내의 정자수, 부고환 정자의 운동성에 있어 수컷 랫드 125 및 500㎎/㎏ 투여군은 부형제 대조군의 결과에 비교할 때 유의성이 인정되지 않았다 (Table 3). 또한 정자의 형태학적 이상을 관찰한 결과, 소 두부 (small head), 비정형두부 (amorphous head), 이중두 부 (two head), 두부각도과다(excessive hook), 두부각도과 소 (blunt hook), 미부접힘 (folded tail), 미부단소 (short tail), 이중미부(two tails) 및 미부탈락(no tail) 등의 기형정자 가 부형제대조군, 125 및 500㎎/㎏의 순으로 각각 7.
- 8 μg g/ml 함유되어 있는 것으로 나타났다. 즉, 동결건조된 추출물 중에는 AA I 약 0.223%, AA Ⅱ는 약 0.049% 함유되어 전체 0.272%가 있는 것으로 나타났다. 따라서, 2.
- 청목향 3종류의 검액(1, 2, 3)에 대한 HPLC 분석 결과, 청목향 추출물 (1), (2), (3)에는 retention time(tR) 이 15.1 min 정도인 AA I이 각각 21.9, 23.4, 21.7g/ml 함유되어 있는 것으로 나타났으며, AA II(tR 12.2 min)는 각각 4.8, 5.0, 4.8 μg g/ml 함유되어 있는 것으로 나타났다. 즉, 동결건조된 추출물 중에는 AA I 약 0.
- 체중측정 결과 (Fig. 1), 물 섭취량 및 사료섭취량 측정 결과, 안검사 결과, 뇨검사 결과, 암수 모든 투여군에서 시험물질 투여와 관련된 변화는 관찰되지 않았다. 또한 시험기간 동안 시험물질 투여후 일반증상은 암수 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군에서 유연이 수컷 랫드의 75% 및 암컷 랫드의 60%가 관찰되었다(Table 2).
- 이들 소견은 이전의 보고 [2, 7] 와 일치하는 것으로 시험물질의 주요성분 중의 하나인 AA의 영향으로 판단된다. 편평세포과형성은 암수 모두 125 ㎎/㎏ 투여군 이상에서 관찰되었고 특히 암수 500 ㎎/㎏ 투여군에서는 평편세포 유두종이 관찰되었고 투여 용량에 따른 병변정도의 증가를 보였다. 편평세포의 궤양과 미 란은 시험물질의 직접적인 자극에 따른 세포손상의 결과로 판단된다.
- 혈액 학적 검사결과(Table 4), 암컷 랫드 5 및 25 ㎎/㎏ 투여군에서 혈소판수 및 혈소판용적치 (Plateletcrit, PCT) 가 부형제대조군의 결과에 비해 유의성 있게 감소하였다. 백혈구감별계산 결과, 암컷 랫드 500 ㎎/㎏ 투여군 에서 부형제대조군의 결과에 비해 호염구 (basophils) 율이 유의성 있게 증가하였다.
- 수컷 500 ㎎/㎏ 투여군에서 부형제대조군의 결과에 비해 호산구 (eosinophil) 율이 유의성 있게 감소하였다. 혈액생화학적 검사 결과 (Table 5), 암수 랫드 모든 투여군에서 시험물질 투여와 관련되어 통계학적으로 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다.
- 혈액학적 검사 결과, 투여 후 93일째 PLT와 PCT가 암컷 5 mg 과 25 ㎎/㎏ 투여군에서 통계학적으로 유의성 있게 감소되었지만 용량의존성이 보이지 않아 독성학적 의의가 없는 것으로 생각된다. 또한 본 시험 최고용량인 500㎎/㎏(AA 1.
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