[논문]다환성 방향족 탄화수소 노출에 의한 DNA 산화적 손상과 Paraoxonase-1(PON1) 유전자 다형성이 폐암 발생에 미치는 영향

이철호; 이계영; 최강현; 홍윤철; 김용대; 강종원; 김헌

다환성 방향족 탄화수소 노출에 의한 DNA 산화적 손상과 Paraoxonase-1(PON1) 유전자 다형성이 폐암 발생에 미치는 영향
Effects of Oxidative DNA Damage Induced by Polycyclic Aromatic Hydrocarbons and Genetic Polymorphism of the Paraoxonase-1 (PON1) Gene on Lung Cancer 원문보기

Journal of preventive medicine and public health = 예방의학회지, v.38 no.3, 2005년, pp.345 - 350

이철호 (충북대학교 의과대학 예방의학교실) , 이계영 (단국대학교 의과대학 내과학교실) , 최강현 (충북대학교 의과대학 내과학교실) , 홍윤철 (서울대학교 의과대학 예방의학교실, 서울대학교 의학연구원 환경의학연구소) , 김용대 (충북대학교 의과대학 예방의학교실) , 강종원 (충북대학교 의과대학 예방의학교실, 서울대학교 의학연구원 환경의학연구소) , 김헌 (충북대학교 의과대학 예방의학교실, 서울대학교 의학연구원 환경의학연구소)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), which are risk factors for lung cancer, have been reported to induce oxidative DNA damage. The paraoxonase (PON) plays a significant role in the detoxification of a variety of organophosphorous compounds, with paraoxonase-1 (PON1) being one of the endogenous free-radical scavenging systems in the human body. The aim of this case-control study was to investigate the effects of PAH exposure, oxidative stress and the Q192R polymorphism of PON1 genes, and their interactions in the carcinogenesis of lung cancer. Methods : One hundred and seventy seven lung cancer patients and 177 age- and sex-matched controls were enrolled in this study. Each subject was asked to complete a questionnaire concerning their smoking habits and environmental exposure to PAHs. The Q192R genotypes of the PON1 gene was examined, and the concentrations of urinary 1-hydroxypyrene (1-OHP), 2-naphthol and 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OH-dG) measured. Results : Cigarette smoking was found to be a significant risk factor for lung cancer. The urinary 8-OH-dG level was higher in the patients, whereas the urinary 1-OHP and 2-naphthol levels were higher in the controls. There was a significant correlation between the urinary levels of 8-OHdG and 1-OHP in both the cases and controls. The PON1 polymorphism was associated with an increased risk of lung cancer. Individuals carrying the Q/Q genotype of the PON1 gene were found to be at higher risk of developing lung cancer. There was a significant correlation between the urinary levels of 8-OH-dG and 1-OHP in those with the PON1 Q/Q genotype. Conclusions : These results lead to the conclusion that PAHs would induce oxidative DNA damage, especially in individuals with the PON1 Q/Q genotype. Therefore, people with the PON1 Q/Q genotype would be more susceptible to lung cancer than those with the R/R or Q/R genotypes of the PON1 gene.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구의 목적은, 한국인에서 PAH 노춭이 DNA산화적 손상에 미치는 인과관계릍조사하고■ 유전자다형성이 이러한 인과관계에 미치는 영향을 파악하여, 궁극적으로 이러한 요인들이 폐암발생에미치는 효과릍평가하는 것이다.
이는환자군의 일부가 폐 암 진단을 전후하여흡연을 중단하였으며, 환자군이 주로 병원 등의 실내 환경에서 생활함에 따라 대기 오염뭍질에 대한 노춭이 상대적으로적기 때문인 것으로 생각된다. 하지만 이들 지 표는 단기 간의 PAH 노춭읕 반영하는것으로 암과 같이 장기간에 걸친 효과의평가에는 부적합하다, 본 연구에서 이 두지표는폐 암 발생과의 관련성을 평가하기보다는 PAH 노춭에 따른 DNA 산화적 손상의 정도가 PON₁ 유전자 다형성 에 따라차이가 있는지릍 평가하기 위하여 부수적으로 측정한 것이다.
한국인에서 PAH 노춭과 DNA 산화적 손상의 인과관계와, 이에 미치는 POM 유전자다형성의 영향을 관찰하고, 이러한요인들이 폐암발생에 미치는 효과릍 평가하고자 하였다. 연구 결과 폐암 발생은 흡연과 유의한 관련성이 있었고, 요중 1・0圧 농도는 요중 8・OH서G 농도와 유의한 양의상관관계릍 보였으며, DNA 산화적 손상의 지표인 요중 8・OH서G 농도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다.

가설 설정

Q/Q형을가진사람에서 흡연이나PAH에 의한 폐암 발생 위험도가 높아질 것이란 가설을 설정핱수 있다.

제안 방법

test릍 이용하여 요 중 PAH 대사산뭍과 8 OH dG의 농도가 환 자대조군에 따라 차이가 있는지 검정하 였고, 유전자다형성 유형에 대하여 요중 8 OH서G의 농도가 환자대조군에서 차이가 있는지는 Student t test와 WlcQXon rank sum test릍 이용하여 검정하였다, 요중 PAH 대사산뭍과 8.OH서G와 상관분석을 시행하였다. 성과 연령에 의한 영향을 보 정 한 대응비 (odds ietio; OR)릍 계산하기 위하여 로지스틱 분석을 이용하였다.
대상자의 요중 8 OH서G 농도는 시판되는 ELISAkit (8 OH서G Ch&k,J军anInstitute for the Conlrol ofAging, J军an)릍 사용하여 분석하였다. 측정은 제조사의 설명서대로 시행하였다.
설문조사 결과와 요중 PAH 대사산뭍 농 도 그리고요중 8 OH서G 농도, PON1 유전 자 다형성 유형 사이의 관련성을POSAS 패키지릍 이용하여 분석하였다. p value는 0.
반응이 끝난 시료는 acetonitrile로 추춭하였다. 소변 시료및 표준시료의 분석은 펌프(Waters 600E, Millipc焼 USA)와 형광검춭기 (RFlOAxL, Shiiradzu, J军an), 그리고 자동시료주입기 (L-72005 Hitachi, Japan), 자료처리 장치 (Qiroiratopac GR3A, Shiiradzu, J军 an)로 구성된HPLC遂사용하여 분석하였다.
숙련된 면접 조사원이 구조화된 설문지릍 이용하여 환자군과 대조군에 대하여 직접 면접조사릍실 시하였으며 설문지에는 인적 사항 및 인구학적 요인, 그리고 흡연력, 음주력, 직업력 등이 포함되어 있다.
환자군과 대조군의 혈액을 EDTA 튜브에 5 ml정도채취하여 보관하였다, 채취한정맥혈에서 DNA Ext成tor WB KitjWako, J军an)릍 이용하여 DNA릍 추춭한 후 이것을 중합효소 연쇄반응 (poly me rase chain reaction; PCR)^] 주형으로 이용하였다.

대상 데이터

대상자의 요중 1.OHP와 2-neihthol 농도릍 HPLO릍 이용하여 측정하였다. 대상자의 소변에 2 N sodium acetate 완중액 을 가해 pH릍 5.
NFQ.孑 (Q 대립유전자)와 S'-FAM-CrCTACTTACGATC CTG-NFQ-31 (R 대 립 유전자)을 이 용하였다, T&qManPCR 혼합액(총 25 ul)은 100 ng DNA와 10 pirol 시발체, 그리고 25 /mole probe, IX TaqMan Univeisal P CR Master Mix (Applied Eiosysten, US A)릍 혼합하여 사용하였다. iCyckr iQ Real-time PCR Thermal cycler (EI0.
충북대학교 병원과 단국대학교 병원, 그리고 인하대학교 병원에서 조직병리학적으로 폐 암으로 새 롭게 진단 받은 환자 177 명을 환자군으로 하였다. 한편, 동일 병원에 내원하거나인접한지역에 거주하면서암으로 진단 받은 적이 없는 사람 중에서, 환자군과 성은 같고 연령 차이는 3세 이내의 사람을 환자군과 1:1로 짝지은 177명을대 조군으로 하였다.
환자군으로 하였다. 한편, 동일 병원에 내원하거나인접한지역에 거주하면서암으로 진단 받은 적이 없는 사람 중에서, 환자군과 성은 같고 연령 차이는 3세 이내의 사람을 환자군과 1:1로 짝지은 177명을대 조군으로 하였다.
요중 军hthol 농도는 250 mm 역상 컬 럼 (Tsphere ODS-H805 YMC, USA)을 사용 하였으며 , 이동상은 38% 泌tonitnle을 사용하여 분당 1 M의 속도로 홀려주었다. 형 광검춭기 의 파장은 excitation 227 nm, 그리고 emission 355 nmt사용하였다.

데이터처리

OH서G와 상관분석을 시행하였다. 성과 연령에 의한 영향을 보 정 한 대응비 (odds ietio; OR)릍 계산하기 위하여 로지스틱 분석을 이용하였다.
통계분석은 Student t.test릍 이용하여 요 중 PAH 대사산뭍과 8 OH dG의 농도가 환 자대조군에 따라 차이가 있는지 검정하 였고, 유전자다형성 유형에 대하여 요중 8 OH서G의 농도가 환자대조군에서 차이가 있는지는 Student t test와 WlcQXon rank sum test릍 이용하여 검정하였다, 요중 PAH 대사산뭍과 8.OH서G와 상관분석을 시행하였다.

이론/모형

PONl 유전자 다형성 은 T&qMan PCR 기법을 이용하여 확인하였다. 시발체는 51-CTGAGCACTTTTATGGCACAAATGA-31 과 *A8AC妇CTAAAC₈AAATACATC TC₃ 릍 사용하였 고 T&qMan probe는 51- VIC₈[ACTIACAAT8TG.
요중 creatinine 농도릍 Jaffe 법으로 측정하여 요중 1.0圧와 2-ne.hthol 농도릍 보정 하였다.

성능/효과

대조군에서 62。/0로 관찰되었으며, Q/R 형eRR 형에 비해 폐암발생 교차비가 높지 않았으나, Q/Q 형 은 0R 형 에 비 해폐암 발생의 교차비 259 (95% CI=L13. 5 , 物로 높았다.
DNA의 산화적 손상지표인 요중 8-OH- dG 농도가 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다. 이는 암환자의 요중 8・0H서G 농도가 대 조군보다 50% 정도 높다고 한 Rozalsla 등 @8]과 Erhola 등 四의 연구 결과나, I사linose 등 [29]의 연구에서 생쥐의 폐 조직 DNA의 8・OH・dG가 디 젤 배기 분진의 노춭량에 따라 증가하고, 이것이 폐종양 발병과 상관관계릍 보였다는 결과와도 일치하는 것이다.
형이나 Q/R 형 에 비하여 요중 1.OHP 농도가 증가함에 따라요중8・OH서G농도가더욱현저하게 증가하는 것으로 나타났다. 이러한결과는 폐조직에서 PAH가ROS릍 생성하며 PONI。] ROS 생성을 억제하는데, PON₁ 이 홭성이 저하된 Q/Q 형에서는 ROS 생성이 효과적으로 억제되지 못하여 DNA에 더 큰산화적 손상을 가하게 되고, DNA의 산화적 손상은 돌연변이릍 유발함으로써 폐암을 발생시키게 되므로, PON₁ 유전자 Q/Q 형 인 사람은 폐 암발생 위험이증가함을 시사하는 것이다.
PAH 노춭에 의한 DN₄산화적 손상 효과릍 평가하기 위한 요중 1・OHR 2-ne.hthol 농도와, 요중 8-OH-dG 농도 사이의 상관분석 결과에서 요중 89H서G 농도는 요중 2- nehthol 농도와는 상관관계릍 보이지 않았으나요중 1-OHP 농도와는 유의한 양의상관관계릍 보였다. 이는 Chuang등 [3이이택시 기사릍 대상으로 조사한 연구에서요 중 8・0H서G 농도와 1・OHP 농도가 유의한 상관성을 보였다는 결과와, PAH릍 다량 포함하는 디젤 배기 분진에 노춭된 생쥐의 폐조직 DNA에서 8・0H서G 농도가 디젤 배기 분진의 투여량에 따라 증가한다는 I사linose 등 @9]의 결과, 그리고 직업적으로 PAH 노춭이 없는 건강한 한국인 남성을 대상으로 시행한 Kim등 [31]의 연구에서 말초혈액 DNA의 8-OH-dG 농도가요 중 1-OHP 농도와 유의한 상관성을 보였다는 결과와 일치하는 소견이다.
PON₁ 유전자 다형성에 따른 요중 8-OH- dG 농도와 요중 1・OHP 농도, 요중 2- nehthol 농도 사이의 상관분석에서 요중 8-OH-dG 농도는 요중 1-OHP 농도와는 유의한 양의 상관관계릍 보였으나 요중 2- neihthol 농도와는 관련이 없었다. 대상자릍 폐암 여부와 PON₁ 유전자 유형 에 따라 나누어 요중 1-OHP 농도와 요중 8-OH-dG 농도 사이의 상관관계릍 분석한 결과, PON₁ 유전자 Q/Q 형 인 경우가 RR 혹은 Q/R 형인경우보다상관계수가더 크게 나타났으며, 표본 수가 작았던 PON₁ 유전자 Q/Q형 인 경우릍 제외하고는 모두 통계적으로 의미가 있었다 (Table 6).
연구 결과 폐암 발생은 흡연과 유의한 관련성이 있었고, 요중 1・0圧 농도는 요중 8・OH서G 농도와 유의한 양의상관관계릍 보였으며, DNA 산화적 손상의 지표인 요중 8・OH서G 농도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다. PON₁ 유전자가 Q/Q 형일 매 Q/R 또는 R/R 형보다폐암 발생의 위험도가 유의하게 증가하였으며, 특히 PON₁ 유전자Q/Q 형을 지닌 환자군에서 Q/R혹eR丿R형을지닌 환자군에 비해 요중 1-OHP 농도 증가에 따른 요중 8-OH-dG 농도 증가가 두드러졌다. 이결과는 PAH 노춭에 의하여 ROS가 생 성 되고, 이 ROS가 돌연변이릍 유발함으로써폐암을 발생시키게 되는데, 같은 양의 PAH에 노춭되더라도더 많eROS가생성되는 체질을 가진 사람들이 폐암에 잘 걸리게 되며, 그중에서도 PON₁ 유전자 Q/Q 형을 가진 사람은 흡연이나 PAH 노춭에의하여 생성된 ROS 릍효과적으로 제거하지 못하므로폐암 발생 위험이 더욱 증가함을 시사하는 것이다.
OHP 농도가 증가함에 따라요중8・OH서G농도가더욱현저하게 증가하는 것으로 나타났다. 이러한결과는 폐조직에서 PAH가ROS릍 생성하며 PONI。] ROS 생성을 억제하는데, PON₁ 이 홭성이 저하된 Q/Q 형에서는 ROS 생성이 효과적으로 억제되지 못하여 DNA에 더 큰산화적 손상을 가하게 되고, DNA의 산화적 손상은 돌연변이릍 유발함으로써 폐암을 발생시키게 되므로, PON₁ 유전자 Q/Q 형 인 사람은 폐 암발생 위험이증가함을 시사하는 것이다.
대기 중PAH 노춭의 생뭍학적 지표로 이용되고 있는요중 1.0圧와 2・n 军 hthol 농도는 대조군에서 환자군보다 높았다. 이는환자군의 일부가 폐 암 진단을 전후하여흡연을 중단하였으며, 환자군이 주로 병원 등의 실내 환경에서 생활함에 따라 대기 오염뭍질에 대한 노춭이 상대적으로적기 때문인 것으로 생각된다.
대상자릍 폐암 여부와 PON₁ 유전자 유형 에 따라 나누어 요중 1-OHP 농도와 요중 8-OH-dG 농도 사이의 상관관계릍 분석한 결과, PON₁ 유전자 Q/Q 형 인 경우가 RR 혹은 Q/R 형인경우보다상관계수가더 크게 나타났으며, 표본 수가 작았던 PON₁ 유전자 Q/Q형 인 경우릍 제외하고는 모두 통계적으로 의미가 있었다 (Table 6).
따라서 Q/Q 유전자 형을 가진 사람은 흡연이나 대기오염뭍질 노춭에 의한 독성을 효과적으로 제거하지 못하고, 따라서 체내 ROS의 생성이 증가하여 폐암발생을증가시킬수 있다. 본연구에서 P0N₁ 유전자 RR 형 또는 Q/R 형에 대한 Q/Q 형의 폐암 발생 위험도 Z63 (95% C*= 120577)으로 유의하게 높았다. 본 연구의 대조군의 PON₁ 유전자의 R allele형 빈도는 69%로 관찰되었으며 이는 과거 한국인에 대한 조사 결과인 60%와 비슷한 수준이다 [16], 그러나■ 유전자와 폐암의 관련성에 대한 연구는 아직까지 보고된 것이 없다.
하였다. 연구 결과 폐암 발생은 흡연과 유의한 관련성이 있었고, 요중 1・0圧 농도는 요중 8・OH서G 농도와 유의한 양의상관관계릍 보였으며, DNA 산화적 손상의 지표인 요중 8・OH서G 농도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다. PON₁ 유전자가 Q/Q 형일 매 Q/R 또는 R/R 형보다폐암 발생의 위험도가 유의하게 증가하였으며, 특히 PON₁ 유전자Q/Q 형을 지닌 환자군에서 Q/R혹eR丿R형을지닌 환자군에 비해 요중 1-OHP 농도 증가에 따른 요중 8-OH-dG 농도 증가가 두드러졌다.
환자군의 83.0%과 대조군의 61.6%에서 과거 흡연력이 있었고 흡연의 폐암발생위 험도는 8.32 (95% 01=3.57-19.42) 였다. 누적흡연량도 환자군에서 대조군보다 유의하게 많았다 (p<0.

후속연구

본 연구는 대상자 수가 충분히 크지 않아 Q/Q 형과폐암발생 위험의 관련성을 평가하기엔 미흡하며 위험요인과 결과 간의 시간적 선후관계가 분명하지 않은 것 이제 한점 으로 지 적 된다. 표본수의 증가와, 다양한 인적 특성 정보, 전향적 디자인 연구 등으로 보완하여야 핱 것이다.
한점 으로 지 적 된다. 표본수의 증가와, 다양한 인적 특성 정보, 전향적 디자인 연구 등으로 보완하여야 핱 것이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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