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문제 정의
- 재검사의 신뢰성이 연구에 참여하지 않은 알쯔하이머병 환자 30명에서 같은 시험자가 4주 간격으로 2번 검사를 하여 동일한 결과가 나오는지 확인하였다. 또한 이를 근거로 약물 투약 후 K-MMSE 검사를 시행하였을 때 유의한 점수 차이에 대한 정의를 하였다.
- 본 연구는 알쯔하이머병 및 소혈관성 치매로 3개월 이상 donepezil 을 투약한 환자에서 K-MMSE가 변화하는지, 변화한다면 인지기능의 어떤 영역이 변화하는지, 또한 K-MMSE의 호전을 보이는 환자군의 특징이 어떤 것이 있는지 확인하였다.
- 본 연구는 알쯔하이머병 치료제인 donepezil이 한국인에 있어서 효과가 있는지, 또한 효과가 있다면 인지기능의 어떤 부분에 효과가 있는지, 반응을 보이는 군과 보이지 않는 군에 영향을 주는 요소가 있는지 확인하기 위한 것이다.
- 콜린분해효소 억제제는 알쯔하이머병의 표준적인 치료법이며 이중 donepezil이 많이 사용된다. 본 연구의 목적은 donepezil 의 약물 효과에 대해서 정확하게 규명하고 이 약물에 반응하는 환자의 특성을 확인하는 것이다. 연구방법은 알쯔하이머병 등록체계(registry)를 이용하여 donepezil 을 복용한 probable AD 80명(평균 75.
- 이중 효과라는 관점이 중요한데, 치매 환자에서 인지기능을 보는 많은 정밀한 도구가 있지만 이는 실제 임상에서 임상가로서 쉽게 하기 어려운 검사이다. 이에 본 연구는 가장 임상에서 흔하고 쉽게 사용하는 K-MMSE 점수를 이용하여 위의 문제에 접근하고자 하였다.
제안 방법
- 7세), 소혈관성 치매 18명(평균 77.8세)을 분석함으로써1) donepezil 치료가 치매환자의 인지기능을 호전시키는지, 2) 만약 donepezil이 인지기능의 호전시킨다면 KMMSE의 어떤 항목이 구체적으로 좋아지는지, 3) donepezil에 반응하는 반응군의 특징은 무엇인지 분석하였다.
- Donepezil 복용 후 호전되는 인지기능의 각 영역에 대하여 분석하기 위하여 K-MMSE 점수를 지남력(orientation), 기억등록(registration), 회상(recall), 언어(language), 시각적구성(visual construction), 주의집중 및 계산(attention and calculation) 6부분으로 구분하여 약물 투약 후 변화를 확인하였다.
- Donepzil 복용 후 호전되는 군을 확인 후 이와 관계되는 요소를 확인하기 위하여 환자군의 진단(알쯔하이머병, 소혈관성 치매), 약물용량, 발병연령, ApoE4 allele 의 수, CDR, NICE guideline20)에 따라 3군으로 분류한 K-MMSE(0~9, 10~18. 19~30) 등과의 연관관계를 확인하였다.
- K-MMSE 재검사의 신뢰도를 확인하기 위하여 이 연구에 참여하지 않았고 약물 치료를 하지 않은 30명의 알 쯔하이머병 환자에서 동일 검사자가 4주 간격으로 2차례 검사를 시행하였다. 검사 결과 두 번째 검사가 첫 번째 검사에 비하여 높았으나(평균 0.
- 에서는 대혈관 보다는 소혈관 질환이더 많이 포함되어 있기 때문에 모두 약물에 유의한 효과를 보였지만 donepezil 연구에서는 증상개선 효과가 보인 반면 memantine 연구에서는 증상개선 효과보다는 병의 진행을 완화하는 효과가 더 크므로 그 임상적 의미가 다르다. 그러므로 비교적 동질적인 집단을 이용하여 연구하는 것이 약물의 효과를 정확하게 판정하거나 예측하는데 도움이 될 것으로 생각하여 소혈관성 치매만을 대상으로 donepezil 효과를 추적하였다. 본 연구에서는 이전 donepezil 연구와10)11) 마찬가지로 유사한 정도의 MMSE 점수의 변화를 보이고 또한 알쯔하이머병에 비하여 반응 군에 유의한 차이가 없었다.
- 연구 대상군 환자 중에 언어기능의 손상이 심하여 신경심리 검사를 이해할 수가 없거나 신경심리 검사에 영향을 줄 수 있는 무학이거나 문맹인 환자는 연구에서 제외하였다. 이들 연구대상군을 Clinical Dementia Rating Scale(CDR)18)을 이용하여 CDR 1, CDR 2, CDR 3의 3단계로 세분화하여 비교하였으며 인지 기능 평가로서 Korean Mini-Mental State Examination(K-MMSE)19) 을 시행하였고 모든 환자들은 뇌핵자기공명사진(MRI)이나 뇌전산단층촬영(CT) 중 적어도 1가지 이상의 검사를 시행하여 뇌종양이나 외상과 같은 알쯔하이머병이나 소 혈관성 치매와 부합하지 않는 다른 기질적 병변을 배제 하였다.
- 한국판 MMSE 는 K-MMSE, MMSE-K, MMSEKR, MMSE-CK 등 여러 판형이 사용되지만 이중 본원에서 사용하는 K-MMSE가 아직도 검사-재검사의 신뢰도에 대한 연구가 되어 있지 않은 상태이기 때문에 약물 치료 판정 도구로서 사용되기 전에 이에 대한 연구가 선행되어야 한다. 이에 본 연구는 본원에 내원한 이 연구에 포함되지 않은 알쯔하이머병 환자에서 4주 간격으로 2차례 K-MMSE를 검사하여 그 차이를 보았는데 K-MMSE의 검사-재검사 신뢰도 검사에서 상관계수와 Kendall’s index of concordance값이 유의하였으므로 검사-재검사에서 높은 신뢰도를 확인하였다. 또한 이 검사에서 95% 이상의 차이를 보이는 점수를 의미 있는 변화로 임의로 정의하였고 결과적으로 다른 연구에서23) 보고한 3점이 아닌 4점의 차이를 의미 있는 변화로 정의 하였다.
- 재검사의 신뢰성이 연구에 참여하지 않은 알쯔하이머병 환자 30명에서 같은 시험자가 4주 간격으로 2번 검사를 하여 동일한 결과가 나오는지 확인하였다. 또한 이를 근거로 약물 투약 후 K-MMSE 검사를 시행하였을 때 유의한 점수 차이에 대한 정의를 하였다.
- 환자는 약물 투약 전에 신경심리 검사는 이 연구에 참여 하지 않은 신경심리사에 의하여 약물 투약 전, 약물 투약 후 1개월, 3개월, 6개월 간격으로 K-MMSE, CDR 검사를 시행하였다.
대상 데이터
- 이중 추적되지 않은 9명을 제외한 3개월 이상 복용한 알쯔하이머병 환자 80명의 등록체계를 분석하였다. 또한 초기에 소혈관성 치매(small vessel dementia)의 진단기준이 정확하지 않아 알쯔하이머병으로 생각하고 치료하였던 환자 18명을 같이 분석하였다. 알쯔하이머병은 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)16) 진단기준을 이용하여 probable 알쯔하이머병 환자만을 연구대상으로 하였으며 소혈관성 치매는 Erkinjuntti 등17)의 기준에 의거하였다.
- 용인효자병원에 내원한 알쯔하이머병 환자 중 콜린분해효소 억제제를 사용하는 경우 약물 투약 전, 투약 후 1개월, 3개월, 6개월 간격으로 K-MMSE를 포함한 신경인지기능 검사를 시행하는 등록체계(registry)를 작성하였으며, 연구 대상군은 이중 1997년 11월부터 2004년 9월까지 용인효자병원에 내원하여 donepezil을 복용한 89명으로 하였다. 이중 추적되지 않은 9명을 제외한 3개월 이상 복용한 알쯔하이머병 환자 80명의 등록체계를 분석하였다.
- Donepezil을 투약하였던 89명의 알쯔하이머병 환자중 4명은 오심, 구토 등 위장 장애로 사용 중지하였으며 나머지 5명은 첫 약물 투약 후 추적되지 않았다. 이를 제외한 분석에 참여된 알쯔하이머병 환자는 80명, 소혈관성 치매 환자는 18명 이었다. 소혈관성 치매에 비하여 알쯔하이머병 환자에서 발병기간이 유의하게 길었으며 Barthel 점수는 유의하게 높았다.
- 용인효자병원에 내원한 알쯔하이머병 환자 중 콜린분해효소 억제제를 사용하는 경우 약물 투약 전, 투약 후 1개월, 3개월, 6개월 간격으로 K-MMSE를 포함한 신경인지기능 검사를 시행하는 등록체계(registry)를 작성하였으며, 연구 대상군은 이중 1997년 11월부터 2004년 9월까지 용인효자병원에 내원하여 donepezil을 복용한 89명으로 하였다. 이중 추적되지 않은 9명을 제외한 3개월 이상 복용한 알쯔하이머병 환자 80명의 등록체계를 분석하였다. 또한 초기에 소혈관성 치매(small vessel dementia)의 진단기준이 정확하지 않아 알쯔하이머병으로 생각하고 치료하였던 환자 18명을 같이 분석하였다.
데이터처리
- SPSS 11.5 통계 프로그램의 repeated measure of GLM를 이용하여 약물 투약 후 변화를 관찰하였고, 다항로지스틱회귀분석(multinomial logistic regression analysis), chi square test을 이용하여 donepezil 복용 후 인지기능의 호전에 영향을 주는 매개변수를 확인하였다.
이론/모형
- 본 연구에서 사용된 K-MMSE는 Folstein 등이24) 만든 MMSE를 한국실정에 맞게 표준화한 양식을 사용하고 있다. 치매 환자의 선별 검사로 사용되려면 그 검사가 간편할 뿐 아니라 정확하여야 하는데, 정확 하려면 신뢰성이(reliability)있고 타당성이(validity)있어야 한다.
- 또한 초기에 소혈관성 치매(small vessel dementia)의 진단기준이 정확하지 않아 알쯔하이머병으로 생각하고 치료하였던 환자 18명을 같이 분석하였다. 알쯔하이머병은 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)16) 진단기준을 이용하여 probable 알쯔하이머병 환자만을 연구대상으로 하였으며 소혈관성 치매는 Erkinjuntti 등17)의 기준에 의거하였다. 연구 대상군 환자 중에 언어기능의 손상이 심하여 신경심리 검사를 이해할 수가 없거나 신경심리 검사에 영향을 줄 수 있는 무학이거나 문맹인 환자는 연구에서 제외하였다.
- 미국 식품의약청(FDA)의 경우 치매 약물이 치료 효과가 있다고 증명되려면 치매의 핵심적인 증상(core manifestations of dementia)에 효과가 있어야 한다고 정의하고 있으며13) 이중 The Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive portion(ADAS-Cog)14)과 Clinical Interview-Based Impression of Change with caregiver input(CIBIC-plus)15)가 가장 많이 사용되는 도구이다. 하지만 이것들은 약물 개발이나 연구단계에서 주로 사용되는 도구이지 일상적인 환자의 진단이나 추적 관찰로 사용하기 어렵기 때문에 본 연구에서는 일반적으로 쉽게 사용하는 Korean Mini-Mental State Examination(K-MMSE)를 이용하여 약물에 반응하는 군을 찾아 내려고 하였다.
성능/효과
- 1) donepezil 투약 후, KMMSE로 측정되는 인지기능은 알쯔하이머병 군과 소혈관성 치매 군 사이에 유의하게 호전되었으며, 두 군 간에는 통계적인 유의성이 관찰되지 않았다. 2) donepezil 투약 후 투약 전에 비하여 K-MMSE 항목 중 지남력, 회상, 시각적 구성, 주의집중 및 계산 능력이 호전되었고3) 투약 전 K-MMSE 점수가 약물 반응군에 밀접한 연관성을 보였다.
- 1) donepezil 투약 후, KMMSE로 측정되는 인지기능은 알쯔하이머병 군과 소혈관성 치매 군 사이에 유의하게 호전되었으며, 두 군 간에는 통계적인 유의성이 관찰되지 않았다. 2) donepezil 투약 후 투약 전에 비하여 K-MMSE 항목 중 지남력, 회상, 시각적 구성, 주의집중 및 계산 능력이 호전되었고3) 투약 전 K-MMSE 점수가 약물 반응군에 밀접한 연관성을 보였다.
- 2)3) 이러한 사실들은 콜린성 신경계의 소실이 알쯔하이머병의 병태생리적 기전과 밀접하게 연관되어 있음을 시사하며,3) 최근 알쯔하이머병 치료제로서 콜린성 신경전달물질의 결핍을 보강하는 콜린분해효소 억제제들이 개발되었다.
- tacrine 연구에서 회상, 단어말하기, 언어, 단어 찾기에 유의한 효과를 보였고 반면 명령수행, 인지(recognition), 지남력, 지시수행, 이해, 회상, 지남력에는 유의한차이가 관찰되지 않았다.28) K-MMSE의 세부항목을 이용한 본 연구에서는 주로 지남력, 회상, 시각구성, 주의 집중에 유의한 호전을 보였으며, 세부 항목의 부분에서 호전이 시기적으로 차이가 보이는데 특히 회상의 경우는첫 4주까지만 호전을 보이고 이후는 호전이 없는것으로 보아 기억력에 관해서는 비교적 일시적인 효과를 보이고 주의집중이나 지남력과 같은 다른 인지기능의 호전이 장기적으로 지속되는 것을 알 수가 있다. 그러나 KMMSE의 세부항목 중 시각 구성 기능의 경우 그 변이가 크지 않고(0점 혹은 1점), 기억 등록 기능 경우 천장 효과(ceiling effects)가 있으므로 이런 세부항목에 대해서는 좀더 적절한 척도를 이용한 검사가 필요할 것으로 생각한다.
- 이는 MMSE가 중등도인 환자에서donepezil에 가장 좋은 반응을 보인다는 보고와 일치하는 결과이다.29) 비록 donepezil이 경도에서 고도까지 다양한 환자군에서 효과를 보이지만 알쯔하이머병 치료에 있어서 치료 전 MMSE 점수로 나타나는 병의 진행 단계가 호전율에 가장 큰 영향을 미치는 것을 알 수가 있었다.
- Donepezil 투약 후 알쯔하이머병 환자와 소혈관성 치매 환자 모두 유의하게 호전되었으며, 알쯔하이머병 환자의 경우에는 12주에서 가장 높은 효과를 보이는데 반하여 소혈관성 치매의 경우는 4주 이후 12주까지 비슷한 정도의 호전을 보였다. 이는 donepezil 의 약물 효과가 3주 정도부터 시작되어 12주 정도면 확실한 변화를 볼 수가 있다고 알려진 연구와 부합한다.
- Donepezil 투약 후 알쯔하이머병 환자와 소혈관성 치매 환자에서 K-MMSE 점수가 유의하게 향상되었으며 특히 알쯔하이머병 환자의 경우 donepezil 투약 후 12주에 가장 높은 호전율을 보인데 비하여 소혈관성 치매의 경우는 4주 후 비교적 비슷한 정도의 호전을 보이는 것을알 수가 있었다. 두 군간의 차이는 관찰되지 않았고 24주까지 추적된 환자는 절반으로 감소되어(알쯔하이머병 40명, 소혈관성치매 14명) 정확하게 비교하기는 힘이 들지만 알쯔하이머병 환자에서는 서서히 인지기능의 호전이 감소하는데 반하여 소혈관성 치매 환자에서는 지속적인 호전을 보이는 경향이 있었다(표 3).
- 지금까지 donepezil에 대한 많은 연구가 있지만 알쯔 하이머병 환자에서 투약 후 인지기능의 호전이 정확히 어떤 세부 항목에 기인하는 것인지 체계적으로 연구된 것이 없다. tacrine 연구에서 회상, 단어말하기, 언어, 단어 찾기에 유의한 효과를 보였고 반면 명령수행, 인지(recognition), 지남력, 지시수행, 이해, 회상, 지남력에는 유의한차이가 관찰되지 않았다.28) K-MMSE의 세부항목을 이용한 본 연구에서는 주로 지남력, 회상, 시각구성, 주의 집중에 유의한 호전을 보였으며, 세부 항목의 부분에서 호전이 시기적으로 차이가 보이는데 특히 회상의 경우는첫 4주까지만 호전을 보이고 이후는 호전이 없는것으로 보아 기억력에 관해서는 비교적 일시적인 효과를 보이고 주의집중이나 지남력과 같은 다른 인지기능의 호전이 장기적으로 지속되는 것을 알 수가 있다.
- 결론적으로 donepezil 투약이 두 치매 환자군 모두에서 의미 있는 변화를 보임을 확인하였고 이러한 변화가 단지 기억력의 호전 뿐 아니라 인지기능의 다른 여러 요소와 관계가 있으며 이에 영향을 주는 요인은 CDR 보다는 약물 투약시점의 K-MMSE와 밀접한 연관을 가짐을 확인하였다.
- 알쯔하이머병 환자에서 donepezil 치료 후 K-MMSE 세부 항목 중 지남력, 회상, 시각적 구성, 주의집중 및 계산 능력이 호전되었고 이외에 기억등록과 언어 영역에서는 유의한 변화를 보이지 않았다. 그러나 지남력, 시각 구성, 주의집중 및 계산이 12주간 호전이 유지되는 것과는 다르게 회상은 첫 4주 에서는 유의하게 증가되었으나 이후에는 통계적 유의성이 관찰되지 않았다(표 4).
- 31) 이외에도 65세이하의 환자, 약물 투여 후 혈압이 감소하는 경우 등이32) donepezil에 더 좋은 약물의 치료 반응 예측인자라는 보고되었다. 그러므로 지금까지 연구결과를 종합하면 65세이하의 환자에서, 중등도의 인지기능의 장애 환자와 더빨리 진행하는 경우에 콜린분해효소 억제제에 반응을 보이고 ApoE allele 과의 관계는 확실하지 않다.
- Donepezil 투약 후 알쯔하이머병 환자와 소혈관성 치매 환자에서 K-MMSE 점수가 유의하게 향상되었으며 특히 알쯔하이머병 환자의 경우 donepezil 투약 후 12주에 가장 높은 호전율을 보인데 비하여 소혈관성 치매의 경우는 4주 후 비교적 비슷한 정도의 호전을 보이는 것을알 수가 있었다. 두 군간의 차이는 관찰되지 않았고 24주까지 추적된 환자는 절반으로 감소되어(알쯔하이머병 40명, 소혈관성치매 14명) 정확하게 비교하기는 힘이 들지만 알쯔하이머병 환자에서는 서서히 인지기능의 호전이 감소하는데 반하여 소혈관성 치매 환자에서는 지속적인 호전을 보이는 경향이 있었다(표 3).
- 58점) 통계적으로 유의하지 않았다. 두 번의 검사에서 연관성(correlation)과 Kendall’s index of concordance가 동시에 유의한 것으로 보아 검사자 내 신뢰도가(intra-rater reliability) 높았다. 두 검사에서 K-MMSE 차이의 표준편차가 1.
- 본 연구에서는 MMSE 10~18점 사이의 환자에서 가장 유의한 효과를 보였으며, 이외에 다른 요소는 유의한 영향이 없었다. 대부분 기존의 연구에서 donepezil 10mg 이 donepezil 5mg 보다 효과가 있다고 알려져 있으나본 연구에서는 donepezil의 용량은 반응군을 결정하는 유의한 요소가 아니다.
- 그러므로 비교적 동질적인 집단을 이용하여 연구하는 것이 약물의 효과를 정확하게 판정하거나 예측하는데 도움이 될 것으로 생각하여 소혈관성 치매만을 대상으로 donepezil 효과를 추적하였다. 본 연구에서는 이전 donepezil 연구와10)11) 마찬가지로 유사한 정도의 MMSE 점수의 변화를 보이고 또한 알쯔하이머병에 비하여 반응 군에 유의한 차이가 없었다. 비록 본 연구대상군이 적고 K-MMSE가 혈관성 치매보다는 알쯔하이머병에 더 예민한 척도라서 그 해석에는 일부 제한이 있지만 소혈관성 치매가 알쯔하이머병과 유사한 약물 반응 효과를 보이는 것을 시사한다.
- 이를 제외한 분석에 참여된 알쯔하이머병 환자는 80명, 소혈관성 치매 환자는 18명 이었다. 소혈관성 치매에 비하여 알쯔하이머병 환자에서 발병기간이 유의하게 길었으며 Barthel 점수는 유의하게 높았다. 치료 당시 알쯔하이머병 환자의 평균 연령은 75.
- 알쯔하이머병 환자에서 donepezil 치료 후 K-MMSE 세부 항목 중 지남력, 회상, 시각적 구성, 주의집중 및 계산 능력이 호전되었고 이외에 기억등록과 언어 영역에서는 유의한 변화를 보이지 않았다. 그러나 지남력, 시각 구성, 주의집중 및 계산이 12주간 호전이 유지되는 것과는 다르게 회상은 첫 4주 에서는 유의하게 증가되었으나 이후에는 통계적 유의성이 관찰되지 않았다(표 4).
- 8 %이다. 약물 반응군에 영향을 주는 인자로서는 K-MMSE 점수가 10~18점일 때 가장 유의한 호전율을 보였으며 (26/56 46.4%), 이외에 병명의 차이, donepezil 용량의 차이, ApoE4 allele의 수, CDR의 차이와는 유의한 연관성을 보이지 않았다(표 5).
- 또한 이 검사에서 95% 이상의 차이를 보이는 점수를 의미 있는 변화로 임의로 정의하였고 결과적으로 다른 연구에서23) 보고한 3점이 아닌 4점의 차이를 의미 있는 변화로 정의 하였다. 즉 본 연구에서 약물 투약 후 4점 이상의 KMMSE 값 변화는 검사자의 오차에서 나온 것이 아닌 다른 변수, 즉 약물의 변화를 반영하는 것으로 생각하였다.
- 소혈관성 치매에 비하여 알쯔하이머병 환자에서 발병기간이 유의하게 길었으며 Barthel 점수는 유의하게 높았다. 치료 당시 알쯔하이머병 환자의 평균 연령은 75.7세, K-MMSE 13.5로 소혈관성 치매 환자의 77.8세, K-MMSE 15.3와 유의한 차이가 없었으며 이들은 대부분 경도에서 중등도 환자였다 (표 1).
- 호전되는 환자 군에 영향을 주는 요인은 MMSE 점수에 따른 분류가 가장 영향을 미치며 특히 MMSE 10~18점 사이가 호전에 가장 큰 영향을 주는 것을 알 수가있었다. 반면 CDR 점수는 반응군의 예측에는 별 도움이 되지 않았다.
후속연구
- 28) K-MMSE의 세부항목을 이용한 본 연구에서는 주로 지남력, 회상, 시각구성, 주의 집중에 유의한 호전을 보였으며, 세부 항목의 부분에서 호전이 시기적으로 차이가 보이는데 특히 회상의 경우는첫 4주까지만 호전을 보이고 이후는 호전이 없는것으로 보아 기억력에 관해서는 비교적 일시적인 효과를 보이고 주의집중이나 지남력과 같은 다른 인지기능의 호전이 장기적으로 지속되는 것을 알 수가 있다. 그러나 KMMSE의 세부항목 중 시각 구성 기능의 경우 그 변이가 크지 않고(0점 혹은 1점), 기억 등록 기능 경우 천장 효과(ceiling effects)가 있으므로 이런 세부항목에 대해서는 좀더 적절한 척도를 이용한 검사가 필요할 것으로 생각한다.
- 이는 서양인과 ApoE4 allele 의 차이와 같은 유전적인 차이나 인종적인 차이가 영향을 줄 가능성도 있고, 또한 약물 용량의 증가가 호전되는 정도의 차이는 있을 수 있지만 호전되는 군이 증가하지 않을 가능성이 있다. 소혈관성 치매도 알쯔하이머병 치매와 유사한 정도의 호전율을 보여 두 군의 차이가 영향을 주지 않는데, 이들 두 요소인 10mg 군과 소 혈관성 치매 환자가 적기 때문에 좀 더 전향적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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