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문제 정의
- 첫 번째로 대조군을 이용하여 양군을 비교하는 이중맹검 연구를 시행하여야 하나 알쯔하이머병 환자에서 약물을 투약하지 않고 하는 이중맹검 연구가 최근 윤리적인 문제 때문에 제한점이 있어 시행하지 못하여 최종 결과 해석에 일부 제한이 있을 수 있다. 본 연구에서는 다만 인지 기능 검사의 학습효과를 배제하기 위하여 기존에 donepezil을 복용하는 환자를 대조군으로 연구하여 약물 효과가 아닌 학습효과 때문에 호전될 가능성을 배제하려고 하였지만 이들 역시 약물을 복용중인 환자이기 때문에 정확하게 약물을 복용하지 않은 대조군은 아니다. 두 번째로는 이 연구가 비교적 연구대상이 소수이며 약물 투약전, 직후에 시행하였던 SNSB를 12주 후에는 시행하지 않고 전반적인 인지기능 검사 만을 하여 12주 후 각 영역별 변화를 확인하지 못하여 좀더 세밀한 변화를 중장기적으로 확인하지 못한 제한점이 있다.
- 본 연구의 목적은 첫번째로 다양한 요소로 구성되어 있는 인지기능 구성 요소 중에는 단 한차례의 donepezil 투약 만으로도 반응하는 인지기능 요소와 전기생리적 변화가 있는지 확인하는 것이며 두번째는 만약 donepezil 한번 투약 만으로도 변화하는 요소가 있다면 이들이 장기적인 변화와 어떤 연관성이 있는지 확인하는 것이다.
- 본 연구의 첫번째 목적은 다양한 요소로 구성되어 있는 인지기능 구성 요소 중에는 단 한차례의 donepezil 투약 만으로도 반응하는 인지기능 요소와 뇌파 변화를 확인하는 것이고 두번째 목표는 만약 한번 투약 만으로도 변화하는 요소가 있다면 이들이 장기적인 약물 호전군과 연관이 있는지 확인하는 것이다.
- 이 연구는 한번의 donepezil 투약 만으로도 인지기능이나 뇌파가 변화 하는지와 이러한 변화가 12주 약물 투약 후의 약물 반응군과 연관성이 있는지를 확인하는 것이다. 약물 반응군은 연구자에 따라 다양하게 정의하는데 경우에 따라서는 ADAS-cog 점수가 나빠지지 않은 경우부터 10점 이상 좋아지는 경우도 있다.
제안 방법
- 23명의 연구대상군 중 1명이 위장장애로 약물을 중단하였고 22명이 12주까지 추적되어 이들을 대상으로 통계 처리하였다. 처음 donepezil 투약 하기 전과, 투약 2시간 후, 투약 12주 후를 비교하였다.
- 이러한 시간표는 donepezil 복용 후 약동학적으로 최고의 효과가 1~3시간 지난 후에 나타나는 것을 고려하였다.26) 이 후 대조 군은 더 이상 검사를 진행하지 않고 새로이 donepezil을 복용한 군에서 12주 후에 MMSE, CDR과 뇌파 검사를 시행하였다(Fig. 1). 모든 연구의 통계적 평가는 연구계획에 참여하지 않은 신경과의사에 의하여 시행하였다.
- Donepezil 첫 투약 후 반응을 보이는 신경심리검사 항목과 뇌파의 매개변수 항목을 확인한 후 multiple liner regression analysis를 이용하여 이들 항목이 donepezil 복용 12주 후 반응군과 연관성이 있는지를 확인하였다. Donepezil 첫 투약 후 시행한 forward digit span이 donepezil 복용 12주 후 반응군과 유의하게 연관이 있으며 정량적 뇌파 검사에서 후부의 세타파는 영향을 주는 경향은 있으나 통계적으로 유의하지는 않았다(Table 7).
- 인공파(artifact)를 줄이고 생리적인 상태를 가장 잘 반영할 수 있는 상태에서 뇌파를 기록하고, 환자의 진단명을 모르는 신경과 전문의가 2초 간격의 적절한 뇌파 20 epoch를 선택하여 자료를 분석하였다. Fast Fourier Transforms(이하 FFT)의 algorithm을 이용하여 선택된 epoch에 대하여 spectral density function인 W(f)25)를 구하여 1~4Hz(delta), 4~8Hz(theta), 8~13Hz(alpha), 13~30Hz(beta)의 4가지 주파수 영역을 분석하였다.
- 뇌파검사는 오전 9시에서 11시 사이에 정상적인 수면을 취한 대상군에서 5분간 눈을 감고 시행하였다. 전극은 귀를 기준으로 하고 10~20 system에 의하여 고정하였으며 교류저항(impedance)을 10kΩ 이하로 하였다.
- Band pass filter는 1~64Hz이고 60Hz의 notch filter를 이용하였다. 뇌파신호는 Nyquist Theorem에 따라 128 sample/sec간격으로 구하였으며 이를 12-bit analogto-digital conversion 하였다. 인공파(artifact)를 줄이고 생리적인 상태를 가장 잘 반영할 수 있는 상태에서 뇌파를 기록하고, 환자의 진단명을 모르는 신경과 전문의가 2초 간격의 적절한 뇌파 20 epoch를 선택하여 자료를 분석하였다.
- 다른 여러 연구에서 알려진 바와 같이donepezil 복용 12주 후에 시행한 인지기능 검사에서 유의한 호전이 관찰되었으며, 이를 호전군과 비호전군으로 분류하였다. 호전군은 전체 연구군의 50%이었으며, 호전군에 영향을 미치는 요소를 확인하기 위하여 donepezil 첫 투약 후 매개변수를 포함하여 분석한 결과 forward digit span 검사가 통계적으로 유의하게 연관되어 있으며 이외 뇌파의 변화가 관련이 있었으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
- SNSB는 인지기능 검사를 전두엽, 언어기능, 공감각 기능, 기억력, 구성실행 능력 등 다양한 인지기능 검사를 구조화 한 것이다. 대조군은 이 연구의 인지기능 검사의 학습효과를 배제하기 위하여 7일 간격으로 검사를 시행하였고 이 후 대조군은 더 이상 연구에 참여하지 않았다. 연구 대상군에서 이 SNSB를 포함한 모든 인지기능 검사를 처음 내원 당시와 첫 약물 투약 후 검사에서 사용하였다.
- 일주일 후에 donepezil을 복용하지 않은 알쯔하이머병 연구군에서 donepezil 5mg을 아침 8시에 복용하고 오전 9시경에 뇌파 검사를 시행하며 오전 10시에서 11시경에 인지기능 검사 (MMSE, CDR, SNSB)를 시행한다. 반면 대조군은 donepezil 복용 없이 오전 9시 뇌파 검사 후 오전 10시에서 11시경에 인지기능 검사만 시행한다. 이러한 시간표는 donepezil 복용 후 약동학적으로 최고의 효과가 1~3시간 지난 후에 나타나는 것을 고려하였다.
- 연구대상군에서 donepezil 5mg 일회 투약 후 반응을 보이는 항목을 확인하기 위하여 투약 후 신경심리검사와 뇌파검사를 시행하였다. 신경심리 검사 항목 중에서는 forward digit span, Rey-Osterrieth Complex Figure Test(이하 RCFT) copy, SVLT delayed recall 이 유의 하게 호전되었다(Table 3).
- 연구에 사용된 SNSB 검사의 학습효과를 배제하기 위하여 연구대상군과 임상적으로 유사한 특징을 가진 대조군에서 연구군과 마찬 가지로 7일 간격으로 반복 검사를 시행하였다. 그 결과 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Table 2).
- 뇌파신호는 Nyquist Theorem에 따라 128 sample/sec간격으로 구하였으며 이를 12-bit analogto-digital conversion 하였다. 인공파(artifact)를 줄이고 생리적인 상태를 가장 잘 반영할 수 있는 상태에서 뇌파를 기록하고, 환자의 진단명을 모르는 신경과 전문의가 2초 간격의 적절한 뇌파 20 epoch를 선택하여 자료를 분석하였다. Fast Fourier Transforms(이하 FFT)의 algorithm을 이용하여 선택된 epoch에 대하여 spectral density function인 W(f)25)를 구하여 1~4Hz(delta), 4~8Hz(theta), 8~13Hz(alpha), 13~30Hz(beta)의 4가지 주파수 영역을 분석하였다.
- 처음 내원 시 Donepezil을 복용 중인 대조군과 donepezil 복용하지 않은 연구군을 대상으로 오전 9시경에 뇌파검사를 시행하며 오전 10시에서 11시경에 신경심리 검사(MMSE, CDR, SNSB)를 시행한다. 일주일 후에 donepezil을 복용하지 않은 알쯔하이머병 연구군에서 donepezil 5mg을 아침 8시에 복용하고 오전 9시경에 뇌파 검사를 시행하며 오전 10시에서 11시경에 인지기능 검사 (MMSE, CDR, SNSB)를 시행한다. 반면 대조군은 donepezil 복용 없이 오전 9시 뇌파 검사 후 오전 10시에서 11시경에 인지기능 검사만 시행한다.
- 자료를 정상 분포화 하기 위하여 절대값(absolute value) 을 로그 변환한 후 다음과 같이 세 영역으로 분류하여 이들의 평균값을 이용하여 분석하였다.
- 전극은 귀를 기준으로 하고 10~20 system에 의하여 고정하였으며 교류저항(impedance)을 10kΩ 이하로 하였다.
- 23명의 연구대상군 중 1명이 위장장애로 약물을 중단하였고 22명이 12주까지 추적되어 이들을 대상으로 통계 처리하였다. 처음 donepezil 투약 하기 전과, 투약 2시간 후, 투약 12주 후를 비교하였다. 결과적으로 donepezil 투약 전에 비하여 donepezil 투약 12주 후에 K-MMSE 와 CDR 점수가 유의하게 호전되었으며(p < 0.
- 처음 내원 시 Donepezil을 복용 중인 대조군과 donepezil 복용하지 않은 연구군을 대상으로 오전 9시경에 뇌파검사를 시행하며 오전 10시에서 11시경에 신경심리 검사(MMSE, CDR, SNSB)를 시행한다. 일주일 후에 donepezil을 복용하지 않은 알쯔하이머병 연구군에서 donepezil 5mg을 아침 8시에 복용하고 오전 9시경에 뇌파 검사를 시행하며 오전 10시에서 11시경에 인지기능 검사 (MMSE, CDR, SNSB)를 시행한다.
- 연구는 2가지 단계로 나누어 시행한다. 첫 번째로 대조군을 대상으로 연구에 사용된 신경심리검사의 학습효과를 확인 하였고 두 번째로 연구대상군을 대상으로 donepezil 일회 투약의 효과 및 12주 donepezil 치료 후 반응군과의 관계를 확인하였다.
대상 데이터
- 1) 연구 대상군은 성별과 연령을 고려한 donepezil을 복용하고 있는 NINCDS-ADRDA21) 진단기준의 probable 알쯔하이머병 대조군 11명(대조군)과 donepezil을 복용 한 적이 없는 probable 알쯔하이머병 환자 23명을(연구대상군) 대상으로 하였다. 약물중독의 경력, 과거나 현재 치매와 관계 없는 신경과적, 정신과적, 신경외과적 질환이나 두부 외상의 경력이 있는 환자 및 최근 3개월 사이에 뇌파에 영향을 줄 수 있는 약물을 복용한 환자는 제외하였다.
- 2008년 4월부터 2010년 1월까지 용인효자병원에 내원한 donepezil을 복용한 적이 없는 23명과 donepezil을 복용 하고 있는 11명의 probable 알쯔하이머병 환자를 대상으로 하였으며 환자가 입원할 당시 환자의 연령과 성별 등의 인구학적 정보와 병명, 유병기간, 발병연령 등을 기록하였다.
- 연구 대상군에서 이 SNSB를 포함한 모든 인지기능 검사를 처음 내원 당시와 첫 약물 투약 후 검사에서 사용하였다. Donepezil 12주 약물 투약 후에는 K-MMSE와 CDR 검사 만을 사용하였다. 연구에 사용한 모든 신경심리검사는 환자의 임상정보를 모르고 이 연구에 참여하지 않은 신경심리사에 의하여 시행되었다.
데이터처리
- SPSS 13.0 통계 프로그램을 이용하여 Mann-Whitney test 및 chi-square test를 이용하여 대조군과 연구군의 일반적인 특징을 비교하였으며, donepezil 치료 후 KMMSE, CDR, GDS와 Barthel 변화는 repeated-measures analysis of variance를 사용하였다. 최종 반응군에 영향을 주는 요소를 확인하기 위하여서는 multiple regression analysis를 사용하였다.
- 0 통계 프로그램을 이용하여 Mann-Whitney test 및 chi-square test를 이용하여 대조군과 연구군의 일반적인 특징을 비교하였으며, donepezil 치료 후 KMMSE, CDR, GDS와 Barthel 변화는 repeated-measures analysis of variance를 사용하였다. 최종 반응군에 영향을 주는 요소를 확인하기 위하여서는 multiple regression analysis를 사용하였다.
이론/모형
- 모든 환자에서 일반적인 인지기능 척도로서 Korean Mini-Mental State Examination(이하 K-MMSE)22) 와 Clinical Dementia Rating Scale(이하 CDR)23)을 사용하였다. 인지기능 검사로서 좀더 정확하고 다양한 인지 기능 평가를 위하여 Seoul Neuropsychological Screening Battery(이하 SNSB)24)를 사용하였다(Table 1).
- 을 사용하였다. 인지기능 검사로서 좀더 정확하고 다양한 인지 기능 평가를 위하여 Seoul Neuropsychological Screening Battery(이하 SNSB)24)를 사용하였다(Table 1). SNSB는 인지기능 검사를 전두엽, 언어기능, 공감각 기능, 기억력, 구성실행 능력 등 다양한 인지기능 검사를 구조화 한 것이다.
성능/효과
- 2) donepezil 약물 투약 3개월 후 의미 있는 변화；K-MMSE가 4점 이상 증가 하였거나 CDR 점수가 증가한 경우를 반응군으로 정의한다.27)
- 2) 연구에 참여한 모든 환자들은 뇌 자기공명영상(MRI)이나 뇌 전산화단층촬영(CT) 중 적어도 한가지 이상의 검사를 하여 뇌졸중, 뇌종양, 외상과 같이 다른 기질적인 병변이 없음을 확인하였다.
- 31) Muscarinic antagonist 인 scopolamine이나 nicotinic antagonist 인 mecamylamine이 인지기능에 손상을 주며32) 또한 임상적으로 scopolamine에 의하여 형성된 장애가 한차례의 donepezil 투약 만으로도 호전 될수 있다.33) 특히 콜린분해효소 억제제를 투약 받지 않 알쯔하이머병 환자에서는 장기간 콜린결핍에 의한 콜린 신경계의 수용체가 up-regulation되어 있으며 이런 환자들이 콜린분해효소 억제제를 투약하면 콜린신경계와 밀접하게 연관된 주의집중에 민감하게 반응을 하며 이렇게 민감하게 반응하는 환자들이 12주 후 전체적인 인지기능의 호전에 예측인자가 될 수 있음을 보여준다. 이 결과는 donepezil이 집중, 공감각, 기억력 영역 등 다양한 방면에서 유의한 변화가 일어나지만 실지로 약물 반응에 영향을 주는 것은 콜린신경계와 밀접하게 연관된 주의집중이 중요함을 보여준다.
- Donepezil 첫 투약 후 반응을 보이는 신경심리검사 항목과 뇌파의 매개변수 항목을 확인한 후 multiple liner regression analysis를 이용하여 이들 항목이 donepezil 복용 12주 후 반응군과 연관성이 있는지를 확인하였다. Donepezil 첫 투약 후 시행한 forward digit span이 donepezil 복용 12주 후 반응군과 유의하게 연관이 있으며 정량적 뇌파 검사에서 후부의 세타파는 영향을 주는 경향은 있으나 통계적으로 유의하지는 않았다(Table 7).
- Forward digit span에는 주로 주의집중과 즉시기억 (immediate memory) 기능이 관여하며 RCFT copy에는 전두엽기능 및 공감각 기능이, SVLT delayed recall 에는 지연기억(delayed memory)에 관여하는 것을 고려하면 일회의 donepezil 투약 만으로도 미묘하지만 여러 인지기능이 호전될 수 있는 것을 알 수 있으며 특히 forward digit span 만이 12주 약물 투약 후 호전군에 영향을 주는 것으로 보아 주의집중과 즉시기억 기능이 donepezil의 일회 복용에 가장 민감하게 반응할 뿐 아니라 이러한 반응이 12주 후 다른 반응의 예측에도 영향을 줄 수 있음을 보여 준다.30)
- 결과적으로 donepezil 투약 전에 비하여 donepezil 투약 12주 후에 K-MMSE 와 CDR 점수가 유의하게 호전되었으며(p < 0.05), 22명의 환자 중에 11명이(50%) 반응군이었다(Table 5, 6).
- 결론적으로 donepezil 일회의 투약 만으로도 알쯔하이머병 환자에서 임상적, 전기 생리학적인 변화가 올 수 있으며 이는 장기적인 치료 효과와도 연관성이 있다. 특히 주의 집중이 초기부터 비교적 예민하게 donepezil에 반응하며 이는 다방면적인 인지기능에도 영향을 줄 가능성이 있으며 이에 대한 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.
- 또한 12주 donepezil 투약 후 반응군의 K-MMSE 평균 점수가 19.6 CDR이 0.61 인데 비하여 비반응군은 14.6, 1.25였다(Table 6).
- 또한 이러한 변화가 뇌파에서 전부의 베타파 감소와 후부의 세타파 감소를 동반하는 것으로 보아서 인지기능의 변화가 실지로 뇌파 변화와도 연관되어 있음을 보여준다.
- 신경심리 검사 항목 중에서는 forward digit span, Rey-Osterrieth Complex Figure Test(이하 RCFT) copy, SVLT delayed recall 이 유의 하게 호전되었다(Table 3). 또한 정량적 뇌파검사에서 전부의 베타파와, 후부의 세타파에서 유의한 변화가 관찰되었다(Table 4).
- 첫번째 목표를 확인하기 위하여 시행한 검사에서 집중력을 보는 forward digit span과 공감각 능력을 보는 RCFT copy, 언어기억력을 평가하는 SVLT delayed recall이 유의하게 호전되었다. 또한 뇌파검사에서는 전부에서 베타파 감소와 후부에서 세타파의 감소가 확인되었다.
- 다른 여러 연구에서 알려진 바와 같이donepezil 복용 12주 후에 시행한 인지기능 검사에서 유의한 호전이 관찰되었으며, 이를 호전군과 비호전군으로 분류하였다. 호전군은 전체 연구군의 50%이었으며, 호전군에 영향을 미치는 요소를 확인하기 위하여 donepezil 첫 투약 후 매개변수를 포함하여 분석한 결과 forward digit span 검사가 통계적으로 유의하게 연관되어 있으며 이외 뇌파의 변화가 관련이 있었으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
후속연구
- 본 연구에서는 다만 인지 기능 검사의 학습효과를 배제하기 위하여 기존에 donepezil을 복용하는 환자를 대조군으로 연구하여 약물 효과가 아닌 학습효과 때문에 호전될 가능성을 배제하려고 하였지만 이들 역시 약물을 복용중인 환자이기 때문에 정확하게 약물을 복용하지 않은 대조군은 아니다. 두 번째로는 이 연구가 비교적 연구대상이 소수이며 약물 투약전, 직후에 시행하였던 SNSB를 12주 후에는 시행하지 않고 전반적인 인지기능 검사 만을 하여 12주 후 각 영역별 변화를 확인하지 못하여 좀더 세밀한 변화를 중장기적으로 확인하지 못한 제한점이 있다.
- 하지만 본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 첫 번째로 대조군을 이용하여 양군을 비교하는 이중맹검 연구를 시행하여야 하나 알쯔하이머병 환자에서 약물을 투약하지 않고 하는 이중맹검 연구가 최근 윤리적인 문제 때문에 제한점이 있어 시행하지 못하여 최종 결과 해석에 일부 제한이 있을 수 있다. 본 연구에서는 다만 인지 기능 검사의 학습효과를 배제하기 위하여 기존에 donepezil을 복용하는 환자를 대조군으로 연구하여 약물 효과가 아닌 학습효과 때문에 호전될 가능성을 배제하려고 하였지만 이들 역시 약물을 복용중인 환자이기 때문에 정확하게 약물을 복용하지 않은 대조군은 아니다.
- 결론적으로 donepezil 일회의 투약 만으로도 알쯔하이머병 환자에서 임상적, 전기 생리학적인 변화가 올 수 있으며 이는 장기적인 치료 효과와도 연관성이 있다. 특히 주의 집중이 초기부터 비교적 예민하게 donepezil에 반응하며 이는 다방면적인 인지기능에도 영향을 줄 가능성이 있으며 이에 대한 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.
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