[국내논문]토끼 음경해면체평활근 이완 및 10주간 경구투여한 흰쥐의 생식기능에 미치는 KH204의 효과 Effects of KH204 on the Relaxation Response of Rabbit Corpus Cavernosum and Reproductive Function in Male Rats원문보기
KH204가 음경해면체 이완과 생식기능에 미치는 영향을 규명하기 위해 효능을 실험한 결과 토끼의 음경해면체를 $1{\times}10^{-6}M$ pheylephrine으로 수축시킨 후 KH204를 61, 183 및 549 mg/L의 축적용량으로 처리하여 각각 6.8, 10.1 및 16%의 용량의존적인 이완효과를 관찰하였다. 흰쥐를 이용한 생식기능 실험은 KH204를 61, 183 및 549 mg/kg으로 10주간 장기투여에서 생식장기인 고환조직의 중량 및 정자수 증가에 유의한 효과를 나타내었다. 정자 형태검사는 대조군과 비슷한 수치로 나타내어 고농도로 장기투여에도 정자군과 비슷한 수치로 나타내어 고농도로 장기투여에도 정자 기형에 문제가 없음을 확인하였다. 이상의 결과로 KH204가 특별한 부작용이 없이 음경해면체를 농도의존적으로 이완시키는 효과가 있어, 음경발기를 개선시키는 효과뿐만 아니라 고환성 원인 또는 정자생산 기능부전으로 보이는 남성불임에서 또한 효능이 있음을 시사하였다.
KH204가 음경해면체 이완과 생식기능에 미치는 영향을 규명하기 위해 효능을 실험한 결과 토끼의 음경해면체를 $1{\times}10^{-6}M$ pheylephrine으로 수축시킨 후 KH204를 61, 183 및 549 mg/L의 축적용량으로 처리하여 각각 6.8, 10.1 및 16%의 용량의존적인 이완효과를 관찰하였다. 흰쥐를 이용한 생식기능 실험은 KH204를 61, 183 및 549 mg/kg으로 10주간 장기투여에서 생식장기인 고환조직의 중량 및 정자수 증가에 유의한 효과를 나타내었다. 정자 형태검사는 대조군과 비슷한 수치로 나타내어 고농도로 장기투여에도 정자군과 비슷한 수치로 나타내어 고농도로 장기투여에도 정자 기형에 문제가 없음을 확인하였다. 이상의 결과로 KH204가 특별한 부작용이 없이 음경해면체를 농도의존적으로 이완시키는 효과가 있어, 음경발기를 개선시키는 효과뿐만 아니라 고환성 원인 또는 정자생산 기능부전으로 보이는 남성불임에서 또한 효능이 있음을 시사하였다.
This study was designed to investigate the effects of KH204 on the relaxation response and reproductive function in male. Strips of rabbit corpus cavernosum were prepared for mounting and isometric tension measurement in an organ bath. On cavernosal strips contracted with $1{\times}10^{-6}$
This study was designed to investigate the effects of KH204 on the relaxation response and reproductive function in male. Strips of rabbit corpus cavernosum were prepared for mounting and isometric tension measurement in an organ bath. On cavernosal strips contracted with $1{\times}10^{-6}$ phenylephrine and KH204 was applied in increasing concentrations from 0, 61, 183 and 549 mg/L, causing dose-dependent relaxation. Male Sprague-Dawley rats were orally administered with 61, 183 and 549 mg/kg/day of KH204 for 10 weeks. We examined organ weights, testicular sperm head counts, epididymal sperm counts, motility and morphology. KH204 relaxed rabbit corpus cavernosal strip contracted by $1{\times}10^{-6}$ phenylephrine in a dose-dependent manner. In the male rat, testicular weight was increased significantly in the KH204 treated groups compared with control group. Also in the testicular sperm head counts, epididymal sperm counts were increased significantly in the KH204-treated rats. In conclusion, the data suggest that KH204 could enhance erectile and reproductive function.
This study was designed to investigate the effects of KH204 on the relaxation response and reproductive function in male. Strips of rabbit corpus cavernosum were prepared for mounting and isometric tension measurement in an organ bath. On cavernosal strips contracted with $1{\times}10^{-6}$ phenylephrine and KH204 was applied in increasing concentrations from 0, 61, 183 and 549 mg/L, causing dose-dependent relaxation. Male Sprague-Dawley rats were orally administered with 61, 183 and 549 mg/kg/day of KH204 for 10 weeks. We examined organ weights, testicular sperm head counts, epididymal sperm counts, motility and morphology. KH204 relaxed rabbit corpus cavernosal strip contracted by $1{\times}10^{-6}$ phenylephrine in a dose-dependent manner. In the male rat, testicular weight was increased significantly in the KH204 treated groups compared with control group. Also in the testicular sperm head counts, epididymal sperm counts were increased significantly in the KH204-treated rats. In conclusion, the data suggest that KH204 could enhance erectile and reproductive function.
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문제 정의
본 연구팀은 발기부전의 기능성 천연물질을 바탕으로 개발된 KH204에 대한 이전 실험 연구에서 KH204 100 ㎎/㎏ 를 투여한 당뇨유발과 노화된 수컷흰쥐에서 음경 조직 내 NOS활성과 cGMP함량을 증가시켜 당뇨병성 및 노인성 발기부전에 효과를 보고 하였다(11).
따라서 본 실험에서는 토끼의 음경해면체 평활근 조직을 이용하여 KH204 축적용량별에 따른 평활근 이완력 측정을 시 행하였고, KH204를 10주간 반복 경구투여한 수컷 흰쥐의 생식기능에 미치는 영향을 평가하였다.
본 연구팀은 오래 전부터 남성 성기능 강화물질로 알려진 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 그리고 오미자의 5가지 천연물을 혼합하여 발기부전에 효과적인 KH204를 개발하였다. KH204를 100 ㎎/㎏ 농도로 노화된 수컷흰쥐와 당뇨를 유발한 노화흰쥐에 투여한 결과 음경발기에 관련된 음경조직 내 NOS 단백질 발현률을 향상시키고 cGMP농도를 높여 노인성 및 당뇨병성 발기부전 개선에 효과적임이 관찰되었으며, KK04가 NO donor로 작용할 가능성이 있음을 시사하였다 (11).
따라서 보고된 결과를 바탕으로 KH204가 음경해면체 이완과 남성질환 중 하나인 불임에 대한 효능을 알아보고자 토끼의 음경해면체 이완 및 정자수와 운동성에 미치는 효과를 관찰하였다.
본 연구팀은 발기현상에서 핵심적 과정인 음경해면체 평활근 이완률(14, 15) 증가에 효과적인 치료제 개발에 있어서 매우 중요한 일임을 인식하고 KH204 기존의 결과를(11) 바탕으로 본 실험을 수행하였다.
최근 젊은남성의 정자수가 감소하는 경향을 나타냄 에 따라 정자를 생산하는 고환의 손상을 보호해 주며 불임예방 및 치료 가능한 기능성 천연물질에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다(18-20). 본 연구팀은 천연물로 혼합 구성된 KH204 가 남성불임의 효능여부를 확인하기 위해서 수컷흰쥐를 이용하여 10주간 농도별 경구투여 후 생식기관의 장기 및 고환의 정자생성과 운동성에 대한 실험을 실시하였다.
제안 방법
구입하여 사용하였다. 5가지 천연약재들은 각각 다른 비율로 총 100 g이 되도록 혼합하여 증류수로 2번 세척한 다음 4 L 증류수에 90분간 방치 후 3시간동안 열수 추출하였다. 가열하여 얻은 추출액을 여과지로 여과한 후 감압 농축하여 동결건조 과정을 거쳐 갈색분말로 만들어 시료 (KH204)로 사용하였다.
대조군은 증류수를 투여하고 실험군은 동결건조된 분말을 증류수에 녹여 흰쥐의 체중 kg당 각각의 농도 별로 1일 1회 경구투여하였다
1주일동안 실험실 환경에서 적응 후 각 군당 10마리씩 대조군(control)과 실험군인 KH204 61, 183 및 549 mg/ kg으로 나누어 10주간 경구투여하였다.
, Ltd)를, 물은 미세여과기와 자외선을. 이용하여 소독한 음용 지하수를 자유 섭취시켰다.
4 내에서 결체조직 및 지방조직을 제거하고 음경해면체 2x2x6 mm 크기의 절편을 만들었다. Krebs-Hanseleit solution0] 들어있는 organ bath에 평 활근 절편을 고정하고 다른 한쪽 끝을 pressure transducer로 연결된 poly graph에 연결하였다.
평활근 절편의 초기 장력을 2 g 정도로 유지시키고 1~2 시 간동안 Krebs-Hanseleit solution을 20분에 한 번씩 갈아주며 안정화시켰다. 안정상태에 도달한 다음 1x10-6 M pheylephrine(Sigma, USA)을 투여하여 수축정도를 관찰하였다.
안정화시켰다. 안정상태에 도달한 다음 1x10-6 M pheylephrine(Sigma, USA)을 투여하여 수축정도를 관찰하였다. 이후 &ebs용액으로 3회 이상 씻어 안정된 상태로 회복 시 키고 다시 1X10-6 M pheylephrine을 투여하여 수축 정도의 차이가 2회 연속으로 이전 수축의 10% 이내일 때 실험을 진행하였다.
안정상태에 도달한 다음 1x10-6 M pheylephrine(Sigma, USA)을 투여하여 수축정도를 관찰하였다. 이후 &ebs용액으로 3회 이상 씻어 안정된 상태로 회복 시 키고 다시 1X10-6 M pheylephrine을 투여하여 수축 정도의 차이가 2회 연속으로 이전 수축의 10% 이내일 때 실험을 진행하였다.
안정한 상태에 도달한 해면체 평활근에 KH204를 61, 183, 549 mg/L 농도(250 uL/25 mL/bath)로 가하여 평활근 긴장도 변화를 측정하였다. Krebs 용액으로 3회 이상 씻어 안정화 시 킨 뒤 1x1。" M pheylephrine 투여하여 평활근 절편을 수축 시 킨 후 KH204를 축적용량으로 가하여 평활근 긴장도 변화를 측정하였다.
킨 뒤 1x1。" M pheylephrine 투여하여 평활근 절편을 수축 시 킨 후 KH204를 축적용량으로 가하여 평활근 긴장도 변화를 측정하였다. 새로운 Ksebs용액으로 3회 이상 씻어 안정 화시 킨 뒤 다시 1X10 6 M pheylephrine 투여 하여 평활근 절편을 수축시켰다.
Krebs 용액으로 3회 이상 씻어 안정화 시 킨 뒤 1x1。" M pheylephrine 투여하여 평활근 절편을 수축 시 킨 후 KH204를 축적용량으로 가하여 평활근 긴장도 변화를 측정하였다. 새로운 Ksebs용액으로 3회 이상 씻어 안정 화시 킨 뒤 다시 1X10 6 M pheylephrine 투여 하여 평활근 절편을 수축시켰다. 수축시킨 후 양성대조물질(sodium nitroprusside, SNP)을 10 8~10 5 M까지 가하여 평활근의 긴장도를 측정하였다.
새로운 Ksebs용액으로 3회 이상 씻어 안정 화시 킨 뒤 다시 1X10 6 M pheylephrine 투여 하여 평활근 절편을 수축시켰다. 수축시킨 후 양성대조물질(sodium nitroprusside, SNP)을 10 8~10 5 M까지 가하여 평활근의 긴장도를 측정하였다.
Homogenizer를 이용하여 충분히 균질화한 후 균질액을 초음파기를 이용하여 4~7℃에서 3분간 초음파 처리하였다. 이 균질액을 혈구계산판(heacytometer, Ger- many)에 고르게 퍼지게 주입하고 5분 이상 방치한 후에 광학현미경을 이용하여 200배율로 관찰한 다음 고환당 총 정자 두부수를 계산하였다.
미부를 petri-dish상에서 가위로 세절하였다. 그 다음 세절한 부고환의 미부를 10 mL의 생리식염수가 들어있는 tube에 넣고 정자두부수와 같은 방법으로 실험하여 부고환미부당 정자수를 계산하였다.
37℃ 배양기에서 5분간 배양하였다. 이 정자배양액을 37℃로 유지된 홈이 파진 슬라이드 글라스에 한 방울 떨어뜨린 후 커버글라스로 덮어서 광학현미경의 항온판(micro warm plate)에 놓은 다음 200배율로 검경하였으며, 각 개체 당 200 마리의 정자에 대하여 운동성여부를 관찰하였다.
운동성의 판단은 1초에 최소한 10 lim 이상을 움직인 경우 운동성이 있는 것(양성)으로 정의하고 양성율(%)을 산출하였다.
좌측 부고환 미부에서 얻은 정자배양액을 슬라이드 글라스에서 1% Eosin Y와 2:1로 잘 혼합한 다음 커 버글라스를 덮어서 염색표본을 만든 후, 각 개체당 200마리의 정자에 대하여 형태학적인 이상 유무를 관찰하였다.
토끼 음경해면체 평활근 조직절편에 대한 KH204 농도별 이완 효과를 측정하였다. 안정된 상태에 도달한 평활근에 KH204 0, 61, 183 및 549 mg/L 각각 투여한 결과 해면체 평활근의 장력에는 영향을 미치지 않았다.
토끼의 음경해면체 평활근 조직을 이용하여 해면체 평활근 이완의 세포 내 신호전달체계에서 핵심적인 역할을 담당하는 NO-cGMP죽에 작용하는 NO 공여물질인 SN吁를 양성대조군으로 하고 KH204의 이완율을 실험하였다. 음경해면체 조직 에서 phenylephrine 에 의한 수축을 KH204 0, 61, 183 및 549 mg/L 농도처리 에서 KH204를 처리하지 않은 군과 비교 시 각각 6.
대상 데이터
본 실험에 사용된 산수유, 복분자, 오미자는 대영제약(부천)에서 구입하였고, 구기자는 옴니허브(영천), 토사자는 경원(부천)에서 구입하여 사용하였다. 5가지 천연약재들은 각각 다른 비율로 총 100 g이 되도록 혼합하여 증류수로 2번 세척한 다음 4 L 증류수에 90분간 방치 후 3시간동안 열수 추출하였다.
5개월 된 수컷 New Zealand White rabbit을 샘타코(오산) 로부터 입수하여 음경해면체이완 실험에 사용하였고 10주간의 반복투여에 따른 생식기관 변화실험에는 Sprague- Dawley종 수컷을 (주)오리엔트(성남)로부터 입수하여 사용하였다. 1주일동안 실험실 환경에서 적응 후 각 군당 10마리씩 대조군(control)과 실험군인 KH204 61, 183 및 549 mg/ kg으로 나누어 10주간 경구투여하였다.
실험동물은 일정한 조건(온도: 22±2℃, 습도: 55±5%, 명암: 12시간 주기 조명) 하에서 스테인레스제 망사육 상자에 1마리씩 수용하여 사육하였다. 사료는 에그리브랜드 퓨리나코리아의 토끼용 고형사료와 pellet형 고형사료(Halran Co.
1마리씩 수용하여 사육하였다. 사료는 에그리브랜드 퓨리나코리아의 토끼용 고형사료와 pellet형 고형사료(Halran Co., Ltd)를, 물은 미세여과기와 자외선을. 이용하여 소독한 음용 지하수를 자유 섭취시켰다.
5가지 천연약재들은 각각 다른 비율로 총 100 g이 되도록 혼합하여 증류수로 2번 세척한 다음 4 L 증류수에 90분간 방치 후 3시간동안 열수 추출하였다. 가열하여 얻은 추출액을 여과지로 여과한 후 감압 농축하여 동결건조 과정을 거쳐 갈색분말로 만들어 시료 (KH204)로 사용하였다.
모든 실험결과는 평균표준편차(mean士 SD)로 표현하였다. 결과에 대한 통계분석은 microsoft excel 프로그램을 이용한 Students t-test를 이용하였다.
결과에 대한 통계분석은 microsoft excel 프로그램을 이용한 Students t-test를 이용하였다. 통계분석 후 신뢰구간 (p value)。] 0.
성능/효과
측정하였다. 안정된 상태에 도달한 평활근에 KH204 0, 61, 183 및 549 mg/L 각각 투여한 결과 해면체 평활근의 장력에는 영향을 미치지 않았다. lxlOeM pheyl- ephrine孩로 수축시 킨 후 KH204를 0, 61, 183 및 549 mg/L의 축적용량으로 처리하여 각각 6.
안정된 상태에 도달한 평활근에 KH204 0, 61, 183 및 549 mg/L 각각 투여한 결과 해면체 평활근의 장력에는 영향을 미치지 않았다. lxlOeM pheyl- ephrine孩로 수축시 킨 후 KH204를 0, 61, 183 및 549 mg/L의 축적용량으로 처리하여 각각 6.8, 10.1 및 16%의 용량 의존적인 이완효과를 보여 주었다(Fig. 1-A). 양성 대조물질 SNP 또한 축적용량 10*, 1时, io、및 10~5 m로 처리하였을 때 각각 14.
1-A). 양성 대조물질 SNP 또한 축적용량 10*, 1时, io、및 10~5 m로 처리하였을 때 각각 14.1, 41.3, 89.0 및 99.7%의 용량의존적 인 이완율을 나타내었다 (Fig 1-B).
KH204 548 ㎎/㎏의 고농도 투여군에서도 실험기간 중 특별한 이상이 없었으며 대조군과 비슷한 체중증가를 보였다. 이상과 같은 결과는 KH204 투여가 생체 내 거부반응 없이 본 실험에 적합함을 알 수 있다.
10주간 투여 후 부검한 대조군과 KH204 농도별 투여군의 주요 생식장기에 대해서 절대중량을 측정한 결과(Table 1) KH204 183 ㎎/㎏ 투여군에서는 좌측고환이 대조군에 비교하여 10.2% 유의한 증가를 나타내었다(p<0.05).
미치는 영향을 Table 2에 나타내었다. KH204 투여 모든 군에서 고환당 정자수가 의 미있는 증가양상을 보였으며 특히 KH204 183 ㎎/㎏ 투여군이 대조군의 고환당 정자 수와 비교하여 10.7%의 유의한 증가를 나타냈다(p<0.01). 부고환당 정자수 측정 에서는 KH204 61과 183 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 186.
7% 향상을 나타내었다. 정자 운동성 에 있어서는 대조군에 비교하여 KH204 투여 모든 군에서 증가하는 양상을 보였다.
1}Rats of each experimental group were oral administered with water (control) or the KH204 at the dose of 61, 183 and 549 ㎎/㎏ body weight daily for 10 weeks.
좌측 부고환 미부에서 얻은 정자의 형태학적 이상을 관찰한 결과, 비정형두부(amorphous head)와 소두부(small head), 이 중두부/미 부(double heads/tails), 두부각도과다(excessive hook), 두부각도과소(blunt hook), 미 부접 힘 (folded tail), 미 부 짧음(short tail) 및 미 부탈락(detached tail)을 포함하는 이상 정자가 KH204 61, 183 및 549 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 2.3, 2.8 및 2.6%로 관찰되 었으나 대조군(정자기형률, 2.9%) 과 비슷한 결과로 정상적 범위임을 확인하였다.
개발하였다. KH204를 100 ㎎/㎏ 농도로 노화된 수컷흰쥐와 당뇨를 유발한 노화흰쥐에 투여한 결과 음경발기에 관련된 음경조직 내 NOS 단백질 발현률을 향상시키고 cGMP농도를 높여 노인성 및 당뇨병성 발기부전 개선에 효과적임이 관찰되었으며, KK04가 NO donor로 작용할 가능성이 있음을 시사하였다 (11).
음경해면체 조직 에서 phenylephrine 에 의한 수축을 KH204 0, 61, 183 및 549 mg/L 농도처리 에서 KH204를 처리하지 않은 군과 비교 시 각각 6.8, 10.1 및 16%의 용량의존적인 이완 효과를 나타내어 음경 발기 력 개선의 가능성을 확인하였다(Fig. 1- A, B).
생식장기의 중량측정 결과, KH204 183 mgAg 투여군에서 대조군 비교 시 좌측 고환무게가 10.2%의 유의성 있는 증가 효과를 나타내었고 음경조직 에서는 대조군에 비해 9% 증가양상을 관찰하였다(Table 1). 이와 같은 의미있는 결과는 나이가 들면서 고환이나 부신으로부터 생산되는 혈청 남성 호르몬의 점진적 인 감소에 따른 남성화와 생식능력의 감소(23, 24)를 강하하는데 효과가 있을 것이라 사료된다.
Wester 등(25)이 각종 플라스틱 첨가제, 산업용 촉매, 살충제, 살균제, 목재 보존제 등으로 널리 사용되고 있는 유해화학물질 중 tributyltm(TBT) 화합물에 대한 임상적 독성실험에서 흰쥐의 간이나 신장 등의 무게는 증가하였고, 정소의 무게는 감소하였다고 보고하였다. 미성숙 수컷생쥐 에 tributyltin acetate(TBTA)의 경구투여 처리농도 증가에 따라 체중, 정소, 저정낭 등의 생식 기관 무게 감소와 더불어 혈청 내 테스토스테론과 estradiol이 감소하였다. Table 1의 결과들을 바탕으로 KH204 투여 군에서 고환조직의 증가는 현대인의 환경호르몬과 같은 환경오염 등 독성 물질로부터 고환손상을 보호할 수 있는 물질로 사료된다.
정자검사 실험에서 고환, 부고환 당 정자수는 KH204 투여군에서 의미있는 증가를 나타내었으며 특히 KH204 183 ㎎/㎏ 군에서 대조군과 비교 시 각각 10.7과 13.1%의 증가 효과를 확인하였다(Table 2). 또한 남성의 수태력을 결정하는 가장 중요한 요소인 정자운동성 에서는(29, 30) 대조군에 비교하여 증가양상을 보였다.
또한 남성의 수태력을 결정하는 가장 중요한 요소인 정자운동성 에서는(29, 30) 대조군에 비교하여 증가양상을 보였다. 위의 결과, KH204 투여는 고환에서 정자의 생성을 담당하는 생식세포와 함께 운동 성과수정능력을 획득하는 부고환에 효과적인 작용을 미치는 것으로 유추할 수 있다. 따라서 KH204를 노화된 흰쥐 및 외부환경으로 인한 생식기능이 손상된 흰쥐에 투여할 경우 정자생산이나 운동성 및 질의 개선효과는 높을 것으로 사료된다.
본 실험결과들은 KH204의 고농도 장기투여 에서 체중과 생식기관 중량 및 정자 형성과정에 독성이 없음을 확인하였고 생식장기의 기능 활성화 및 남성불임 환자에게 효과적인 기능성 약재로 판단된다.
후속연구
있다(8-10). 특히 남성의 성기능 및 생식장기의 기능을 향상시키는 작용이 있어 남성의 성기능 저하나 발기부전 치료와 남성불임 등을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있을 것으로 추정된다.
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