Acetaminophen (paracetamol), a para-aminophenol derivative, has analgesic and antipyretic properties and weak anti-inflammatory activity. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two acetaminophen tablets, $Tylenol^{\circledR}$ ER (Janssen Korea Ltd.) and Tyl...
Acetaminophen (paracetamol), a para-aminophenol derivative, has analgesic and antipyretic properties and weak anti-inflammatory activity. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two acetaminophen tablets, $Tylenol^{\circledR}$ ER (Janssen Korea Ltd.) and Tylicol ER (Hana Pharmaceutical Co., Ltd.), according to the guidelines of the Korea Food and Drug Administration (KFDA). The release of acetaminophen from the two acetaminophen formulations in vitro was tested using KP VIll Apparatus II method with pH 1.2 buffer solution. Twenty six healthy male subjects, $22.8{\pm}1.99$ years in age and $65.6{\pm}8.03$ kg in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ cross-over study was employed. After a single tablet containing 650 mg as acetaminophen was orally administered, blood samples were taken at predetermined time intervals and the concentrations of acetaminophen in serum were determined using HPLC with UV detector. The dissolution profiles of two formulations were similar in pH 1.2 buffer solution. The pharmacokinetic parameters such as $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using logarithmically transformed $AUC_t$, $C_{max}$ and untransformed $T_{max}$. The results showed that the differences between two formulations based on the reference drug, $Tylenol^{\circledR}$ ER, were 2.84, 1.89 and -1.36% for $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$, respectively. There were no sequence effects between two formulations in these parameters. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed data were within the acceptance range of log 0.8 to log 1.25 (e.g., log $0.987{\sim}log$ 1.08 and log $0.944{\sim}log$ 1.17 for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). Thus, the criteria of the KFDA bioequivalence guideline were satisfied, indicating Tylicol ER tablet was bioequivalent to $Tylenol^{\circledR}$ ER tablet.
Acetaminophen (paracetamol), a para-aminophenol derivative, has analgesic and antipyretic properties and weak anti-inflammatory activity. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two acetaminophen tablets, $Tylenol^{\circledR}$ ER (Janssen Korea Ltd.) and Tylicol ER (Hana Pharmaceutical Co., Ltd.), according to the guidelines of the Korea Food and Drug Administration (KFDA). The release of acetaminophen from the two acetaminophen formulations in vitro was tested using KP VIll Apparatus II method with pH 1.2 buffer solution. Twenty six healthy male subjects, $22.8{\pm}1.99$ years in age and $65.6{\pm}8.03$ kg in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ cross-over study was employed. After a single tablet containing 650 mg as acetaminophen was orally administered, blood samples were taken at predetermined time intervals and the concentrations of acetaminophen in serum were determined using HPLC with UV detector. The dissolution profiles of two formulations were similar in pH 1.2 buffer solution. The pharmacokinetic parameters such as $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using logarithmically transformed $AUC_t$, $C_{max}$ and untransformed $T_{max}$. The results showed that the differences between two formulations based on the reference drug, $Tylenol^{\circledR}$ ER, were 2.84, 1.89 and -1.36% for $AUC_t$, $C_{max}$ and $T_{max}$, respectively. There were no sequence effects between two formulations in these parameters. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed data were within the acceptance range of log 0.8 to log 1.25 (e.g., log $0.987{\sim}log$ 1.08 and log $0.944{\sim}log$ 1.17 for $AUC_t$ and $C_{max}$, respectively). Thus, the criteria of the KFDA bioequivalence guideline were satisfied, indicating Tylicol ER tablet was bioequivalent to $Tylenol^{\circledR}$ ER tablet.
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문제 정의
따라서, 본 연구에서는 하나제약 주식회사에서 발매하고자 하는 아세트아미노펜 서방제제인 “타이리콜이알정”이 기존의 아세트아미노펜 서방제제인 “타이레놀이알서방정”과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준에 따라 건강한 성인 남자(만 19-26세) 26명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 생체내 이용률 시험을 한 후, 얻어진 아세트아미노펜의 혈청 중 약물농도-시간 곡선하 면적 (AUG), 최고 혈청 중 농도(CmQ와 L* m에 대하여 Tmax를 제외한 AUG와 Gg는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석 (ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적 동등성을 비교 판정하였다. 아울러, “타이리콜이알정”과 “타이레놀이알서방정쎄 대하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하였다.
약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교 용출시험을 행하였다.
1정(아세트아미노펜 650 mg)으로 하였다. 한편, 아세트아미노펜 서방성 제제의 최종상의 반감기는 약 4시간 3)으로보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 18조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다.
제안 방법
약물 투약은 2시기 2제품의 라틴 방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 26명의 피험자를 군당 13명씩 임의로 A, B 2군으로 나누고 제 I기때 A군에는 대조약인 ''타이레놀이알서방정''을, B군에는 시험약인 “타이리콜이알정” 을 투여하였고 제 II기 때에는 그 반대로 투여하였으며 투여량은 1정(아세트아미노펜 650 mg)으로 하였다. 한편, 아세트아미노펜 서방성 제제의 최종상의 반감기는 약 4시간 3)으로보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 18조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다.
복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24시간째(총 12시점)에 약 5 mg 혈액을 채취하여 혈구분리용 원심분리관에 넣고 3, 000rpm에서 20 분간 원심분리한 후 즉시 혈청분리관을 사용하여 혈청을 채취하고 분석시까지 영하 80℃에서 보관하였다.
대조약 “타이레놀이알서방정”과 시험약 “타이리콜이알정” 각 12정씩을 취하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 pH 1.
비 교용줄시 험용 기 기 로는 용출시험 기 (Dissolution Tester DST-610, Lab Fine, 한국) 및 자외선 분광광도계 (V-540, Jasco, 일본)를 사용하였으며, 혈중 약물농도 분석기기로는 Shimadzu LC 10AD System(Shimadzu, Kyoto, 일본), Luna C18 컬럼(입자경 5 um, 4.6x250mm I.D., Pheno- menex, CA, 미국), UV 검출기(SPD 10A, Shimadzu, Kyoto, 일본), 원심분리기(QUON 55R, Hanil Science Industrial Co., 인천, 한국), pH 측정기 (Model 7, Coming Ltd., Halstead Essex England, 영국), 증발농죽기 (CV200D), 냉각회수기 (UT-80, 이상 모두 EYELA, Rikakikai Co., Tokyo, 일본) 및 탁상용 혼합기 (G560, Scientific Co., Bohemia, NY 미국)를 사용하였다.
아세트아미노펜 표준품을 물에 녹여 농도를 1000 μg/mL 로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈청으로 희석하여 혈청 중 아세트아미노펜의 최종 농도가 각각 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50 및 100 /mL씩 되도록 검량선용 표준 혈청액을 조제하였다. 각각의 검량 선용 표준혈청 100 μL에 내부표준물질로 p-aminobenzoic acid 수용액 (60 μg/mL) 25|iL, 물 0.
판정하였다. 아울러, “타이리콜이알정”과 “타이레놀이알서방정쎄 대하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하였다. 그리고 본 시험은 식품의약품안전청으로부터 시험계획서의 승인을 얻은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아서 이루어졌다.
이 잔사에 물 200piL를 가하여 녹인 후 이용액 중 lOOpiL를 취해 HPLC에 주입하였다. 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크 면적에 대한 아세트아미노펜의 피크 면적비를 구하여 검량선을 작성하였으며 하루에 실험을 5번 시행하여 일내 재현성을 구하였고 연속하여 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였을 뿐만 아니라, 0.01, 0.5, 5 및 50 μg/mL 농도에서 각각 5회 측정하여 정확성을 평가하고 상기 농도에서 물에 대한 평균 상대추출률을 구하였다.
따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 pH 1.2의 용출액을 900 mL 사용하여 용출 개시 15, 60 및 180분에 용출액을 채취하고 자외선 분광광도계(243ml)를 사용하여 용출률을 산출하였다.
99세이었다. 이들로부터 동의서를 받은 후 생물학적동등성시험을 실시하였다.
조건을 만족시키지는 못하였으나 아세트아미노펜이 응급 시나 신속한 효과를 얻기 위해 투여하는 제제가 아니며 두 제제의 서방화 양^이 달랐기 때문으로 사료되어 생물학적 동등성 검증시 단지 참고값으로만 사용하였다.
것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교 용출시험을 행하였다.
피험자들 모두에게 heparin-locked(150 unit/mL) Angioca- theter(JELCO™, 22Q Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240mL의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 0.
하나제약 주식회사에서 발매하고자 하는 아세트아미노펜 서방성 제제인 “타이리콜이알정”이 기존의 아세트아미노펜 서방성 제제 인 주식회사 한국얀센의 “타이레놀이알서 방정” 과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험 기준에 따라 건강한 성인 남자(만 19~26세) 26명을 대상으로 2기 2제 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 아세트아미노펜의 Tmax와 로그변환한 AUG 및 Gnax에 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전 제 8 개정 용출 시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
한편, 혈청 시료의 분석은 먼저 피험자로부터 각 시간별로 채취하여 -80℃에 보관했던 혈청 시료를 실온에 방치하여 녹인 후 3초간 진탕한 다음 이 혈청 100 μL에 내부표준물질로 p-aminobenzoic acid 수용액 (60)ig/mL) 25를 가한 후 상기 검량선 작성 방법과 동일한 방법으로 전처리한 후 HPLC에 주입하여 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피크 면적에 대한 아세트아미노펜의 피크 면적 비를 구하여 미리 작성된 검량선에 의해 혈청 시료 중 아세트아미노펜의 농도(pg/mL)를 산출하였다.
대상 데이터
공고를 통하여 모집하였다. 34명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교 병원(광주) 에서 전문의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다.
시험에 사용된 시험약은 의약품임상시험관리기준5)제 36 조 및 제 37조의 규정에 따라 제조한 하나제약 주식회사(서울)의 “타이리콜이알정”(제조번호: 5001, 제조일자: 2005. 4. 15), 대조약은 식품의약품안전청으로부터 허가를 받아 주식회사 한국얀센(서울)에서 시판하고 있는 “타이레놀이알서방정”(제조번호: 10067, 사용기한: 2007. 12. 27)으로 아세트아미노펜을 650 mg 함유하는 서방정제이다.
아세트아미노펜 표준 품은 하나제약 주식회사로부터 제공받았으며, 내부표준물질로 사용한 p-aminobenzoic acid (Shinyo Pure Chemicals Co., Ltd., Osaka, 일본), HWLC용아세토니트릴 (Fisher Scientific., Fair Lawn, NJ, 미국), 생리식염수 및 헤파린(이상 중외제약, 한국)은 시판품을, 증류수는 Milli Q(Millipore Co., Milford, MA, 미국)에서 18MQ-cm 로 통과시킨 것을 사용하였다. 인산이수소칼륨, 에틸아세테이트 및 기타 시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다.
34명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교 병원(광주) 에서 전문의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 65.
피험자는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준 4)에 근거하여 만 19~55세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 34명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다.
이론/모형
분산분석을 행하였다. 또한 대한약전 제 8 개정 용출 시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
혈청 중 아세트아미노펜의 정량은 이미 보고된 아세트아미노펜의 HPLC분석법6)을 참고, 다소 수정하여 상기 기기조건하 실온에서 이동상으로는 0.005 M 인산이수소칼륨액 : 아세토니트릴 =80:20(v/v) 혼합용액을 사용하였고, 유속 1.0 mL/min, 주입량 100(1L 및 UV 검출기(242 nm)를 이용하여 정량하였으며 다음과 같이 검량선을 작성하였다.
성능/효과
1. 대조약인 “타이레놀이알서방정”과 시험약인 “타이리콜이알정, , 에 대하여 대한약전 vm에 수재된 제 2 법(패들법)에 따라 용출시험한 결과 pH 1.2에서 180분 이내에 85% 이상 용출되었고, 그 용출양상도 유사하였다.
2. 대조약인 “타이레놀이알서방정”의 평균 AUCt(pig . hr/ mL)는 25.7±10.0, 시험약인 “타이리콜이알정”은 26.4±10.1 로 대조약에 대한 평균치 차가 2.84%이었고, #는 5.28±2.27과 5.38±1.72로 1.89%의 차이를 보였으며 Tmax (hr)는 1.30±1.02와 1.28±1.00으로 -1.36%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였다.
3., 타이레놀이알서방정”에 대한 “타이리콜이알정”의 분산분석 결과, 로그변환한 AUCt 및 Cmax에 대해 유의수준 a = 0.05에서 군간 순서효과는 나타나지 않았으며, 90% 신뢰 한계는 각각 log(0.987)~log(1.08) 및 log(0.944)~log(1.17)로 나타나 k)g(0.8)~log(1.25)이어야 하는 생물학적동등성시험 기준을 만족하였다. 한편, TmaxQK)에 대한 90% 신뢰구간(6, %)은 -25.
대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들 법에 따라 아세트아미노펜 두 제제를 용출시험한 결과 pH 1.2에서 180분 이내에 85% 이상 용출되었고, 두 제제의 용출 양상은 거의 차이가 없었으며 FDA guideline8^] 따라 계산 한물에서의 similarity doctor(E)가 78.8로 나타나, 두 제제 간의 용출은 차이가 없는 것으로 판단하였다(Figure 1).
먼저 유의수준 a가 0.05일 때 Tmax와 로그변환한 AUQ 및 Cmax값에 대한 F비(Fg)가 F분석표의 한계값인 F(l, 24)= 4.26보다 모두 작게 나타나 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
5, 5및 50 μg/mL의 농도에서 5회 반복 측정하여 얻은 표준편차 (%, deviation)도 모두 15% 이내로 나타났다(Table I). 이로부터 혈청 중 아세트아미노펜에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 적합한 정밀성 및 정확성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
이상의 시험결과를 종합해 보면 시험약인 “타이리콜이알정, , 은 대조약인 “타이레놀이알서방정, 에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단기준인 2항목(AUG 및 Cmax서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
참고문헌 (8)
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