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문제 정의
- 이에 저자들은 심폐바이패스 충전액과 심정지액에 황 산마그네슘(MgSQ)을 주입하여 심장수술 시 인위적으로 첨가한 마그네슘의 임상효과를 규명하고자 전향적 연구를 실시하였다.
제안 방법
- (1) 마취 유도: midazolam 10 mg, ketamine 60 ~ 70 mg, succinylcholine 75 mg, vecuronium 10 mg, fentanyl 250 ~ 500 ㎍을 투여하여 기관 내 삽관을 실시하고, vecuronium (4 mg/kg), fentanyl (25~50 ㎍/kg), sevoflurane (0.3 MAC) 을 이용하여 마취를 유지하였다.
- (2) 심폐바이패스: 심폐바이패스 시 인공 심폐기는 비박동성 Sams 9, 000 roller pump (3M Healthcare Co., USA), 열교환기는 Sams TCM II Heat exchanger (3M Healthcare Co., USA), 막형 산화기는 Affinity Trillium (Medtronic Inc., USA), 동맥혈 필터는 Affinity (Medtronic Inc., USA), 냉각 혈액 심정지액 주입세트는 Terumo Sams conducer cardio plegia set with MP-4 (Terumo Co., Japan), 그리고 체외순환 회로(Medtronic Inc., USA)를 사용하였다.
- ① Mg++ 농도 및 전해질 농도와 동맥 혈액 가스 분석: 수술 전(Pre-OP), 최초 냉각 혈액 심정지액 주입 후 10분(CPS-10 tn), 수술 후 중환자실 도착 후(ICU), 수술 후 3시간(Post-3 h), 수술 후 6시간 후(Post-6 h), 수술 후 12시 간(Post-12 h)과 수술 후 24시간(Post-24 h) 등의 시기에 heparin 처리된 채혈관으로 요골 동맥으로부터 혈액을 채 취하여 Nova stat profile M critical care analyzer (Nova bio medical., Walthm MA, USA) 장비로 magnesium (Mg++), calcium (Ca++), sodium (Na+), potassium (K+), chloride (CI-), bicarbonate (HCOf) 등의 전해질 및 pH, 탄산가스분압(pCQ), 산소 분압(pO2), base excess (BE), 총 탄산가스 함량QC6), 산소포화도 등을 측정하였다.
- ② 혈액학적 분석: Pre-OP, ICU, Post-24 h의 세 시기에 요 골 동맥으로부터 채취한 혈액을 이용하여 백혈구 수, 적혈구 수, 적혈구 용적률, 혈색소 농도와 혈소판 수를 측정하였다.
- ③ 혈액 응고 분석: Pre-OP와 ICU 두 시기에 요골 동 맥으로부터 채취한 혈액을 이용하여 PT와 aPTT를 측정하 였고, Pre-OP와 protamine 투여 30분 후(Protamine-30 m) 두 시기에 좌쇄골하 정맥으로부터 채취한 혈액을 이용하여 ACT를 측정하였다.
- ④ 혈청 총 단백 농도와 알부민 농도 분석: Pre-OP, ICU, Post-24 h의 세 시기에 혈청 총 단백 농도와 알부민 농도를 측정하였다.
- ⑤ 심장 표지자 분석: Pre-OP와 ICU 두 시기에 요골 동맥에서 채취한 혈액을 이용하여 CpK, CK-MB, LDH와 TNI를 측정하였다.
- ⑥ 신장기능 표지자 분석: Pre-OP, ICU, Post-24 h의 세 시기에 요골 동맥에서 채취한'혈액을 이용하여 creatinine 과 BUN을 측정하였다.
- ⑦ 간장기능 표지자 분석: Pre-OP, ICU, Post-24 h의 세 시기에 요골 동맥으로부터 채취한 혈액을 이용하여 ALT, AST와 total bilirubin 농도를 측정하였다.
- ⑨ 기타 변수: Pre-OP와 Protamine-30 m 두 시기에 심 박동수와 혈압을 측정하였고, 수술 전 심방세동 등의 부 정맥이 없었던 환자(마그네슘군=17명, 대조군=10명)들을 대상으로 수술 후 중환자실 재원 동안 부정맥 발생 유무 및 빈도를 조사하였다. 그리고 수술 시기, 심폐바이패스 시기, Post-24 h 시 소변 배출량을 측정하였고, 수술 후 흉관을 통해 배출된 24시간 및 총 출혈량을 측정하였고, 수술 후 환자에게 주입된 혈액 제제 사용량도 측정하였다.
- ⑨ 기타 변수: Pre-OP와 Protamine-30 m 두 시기에 심 박동수와 혈압을 측정하였고, 수술 전 심방세동 등의 부 정맥이 없었던 환자(마그네슘군=17명, 대조군=10명)들을 대상으로 수술 후 중환자실 재원 동안 부정맥 발생 유무 및 빈도를 조사하였다. 그리고 수술 시기, 심폐바이패스 시기, Post-24 h 시 소변 배출량을 측정하였고, 수술 후 흉관을 통해 배출된 24시간 및 총 출혈량을 측정하였고, 수술 후 환자에게 주입된 혈액 제제 사용량도 측정하였다. 기타 수술 후 기계 호흡 보조시간, 중환자실 재실 기간, 총 재원 일수 등을 조사하였다.
- 그리고 수술 시기, 심폐바이패스 시기, Post-24 h 시 소변 배출량을 측정하였고, 수술 후 흉관을 통해 배출된 24시간 및 총 출혈량을 측정하였고, 수술 후 환자에게 주입된 혈액 제제 사용량도 측정하였다. 기타 수술 후 기계 호흡 보조시간, 중환자실 재실 기간, 총 재원 일수 등을 조사하였다.
- 수술 전 뇌혈관 질환의 기왕력이 있는 환자, 면역계 질환자, 혈액 질환자, 심한 간기능 혹은 신기능 저하 환자, 급성 심내막염 환자, 수술 전 좌심실 박출 계수가 30% 이하인 환자를 제외한 35명을 연구대상으로 하였다. 대상 환자 들을 무작위로 황산마그네슘 투여군(n=20, 이하 마그네슘 군)과 황산 마그네슘 비투여군(n=15, 이하 대조군)으로 분류하였고, 이중 맹검법을 적용하여 연구하였다(Table 1, 2).
- ⑧ 염증 표지자 분석: Pre-OP, 체외순환 실시 10분 후 (CPB-10 m), 체외순환 종료 직후(CPB-off), Post-24 h의 네 시기에 요골 동맥으로부터 채취한 혈액을 즉각 원심하여 혈청 분리 후 -70℃에 보관하였다. 분석은 동일한 시기에 해동하여 Beckman Coulter ELISA kit (Beckman Coul ter CO., TM Immunotech., France)를 이용하여 Biotrak II microplate reader (Amersham Bioscience, Biochrom Ltd. England) 장비로 TNF- a, IL-6, IL-10 농도를 측정하였다.
- 심폐바이패스 시 동맥혈액의 산염기 평형 및 가스는 양 군 모두 온도 비보정의 a-stat 방식으로 했 다. 심 폐바이패스 종료 후 protamine을 수술 전 투여한 he parin 양과 동일한 양으로 투여하였다.
- 마그네슘군은 상기 의 동일 충전액에 MgSO4 1 g을 첨가하였고, 양 군 모두 적혈구 용적률이 약 24% 정도 유지되게 하였다. 심정지 유도 및 심근보호를 위해 대조군은 냉각 혈액 심정지액(4 : 1)을 ' 이용했으며 최초 심정지 시 냉각 혈액 심정지액(20 ml/ kg)을 상행적 혹은 역행적으로 주입하고 그■ 후 간헐적으 로 주입(10 ml/kg)하였으며 심근의 국소 냉각법을 병용하 였다. 마그네슘군은 심정지액에 MgSO4 1 g을 첨가하여 주입하였다.
- 체외순환 시작 전 heparin (3 mg/kg)을 투여하여 혈액응고 활성시간이 420초 이상 유지되도록 하였다. 인공 심폐 기 충전액으로 대조군은 Hartmann 용액, 15% mannitol (6 ml/kg), sodium bicarbonate (40 mEq), ascorbic acid (1 g), cefirad (50 mg/kg) 등을 사용하였다.
대상 데이터
- 수술 전 뇌혈관 질환의 기왕력이 있는 환자, 면역계 질환자, 혈액 질환자, 심한 간기능 혹은 신기능 저하 환자, 급성 심내막염 환자, 수술 전 좌심실 박출 계수가 30% 이하인 환자를 제외한 35명을 연구대상으로 하였다. 대상 환자 들을 무작위로 황산마그네슘 투여군(n=20, 이하 마그네슘 군)과 황산 마그네슘 비투여군(n=15, 이하 대조군)으로 분류하였고, 이중 맹검법을 적용하여 연구하였다(Table 1, 2).
- 체외순환 시작 전 heparin (3 mg/kg)을 투여하여 혈액응고 활성시간이 420초 이상 유지되도록 하였다. 인공 심폐 기 충전액으로 대조군은 Hartmann 용액, 15% mannitol (6 ml/kg), sodium bicarbonate (40 mEq), ascorbic acid (1 g), cefirad (50 mg/kg) 등을 사용하였다. 마그네슘군은 상기 의 동일 충전액에 MgSO4 1 g을 첨가하였고, 양 군 모두 적혈구 용적률이 약 24% 정도 유지되게 하였다.
데이터처리
- 각 군 간에 독립 변수의 특정 시기 전후 결과치의 분석 에는 paired Atest를 이용하여 검정하였고, 양 군 간 모든 변수들은 unpaired F-test를 이용하여 검정하였다. 자료 분석은 SPSS version 11.
성능/효과
- AST와 총 bilirubin 농도는 대조군과 마그네슘군 모두 기준치에 비해 ICU과 Post-24 h 시기 때 증가를 보였으나 (P<0.05, p<0.01), ALT 농도는 양 군 모두 기준치와 수술 후 결과치 간에 통계적으로 차이가 없었다. 양 군 간의 비 교에서는 상기의 세 변수 모두 유의한 차이가 없었다.
- Ca++ 농도는 대조군과 마그네슘군 모두 심폐바이패스 시작부터 Post-24 h까지 모든 측정시기 동안 기준치보다 유의한 감소를 보였다(p<0.05). 양 군 간의 비교에서는 CPS-10 m 시기에 마그네슘군이 대조군보다 높았고(p= 0.
- 양 군 간의 비교에서 통계학적으로 차이는 없었다. IL-6 농도는 대조군과 마그네슘군 모두 기준치에 비해 모든 측정시기 동안 상승을 보였고(p=0.000), 양 군 간의 비교에서 비록 통계학적 유의성은 없었으나 CPB-off 시기에 마그네슘군이 대조군보다 낮은 경향을 보였다(Fig. 4).
- K+ 농도는 양 군 모두 CPS-10 m 때 기준치보다 유의한 증가를 나타내었으나 대조군의 경우 ICU 시기에 감소 되었고(p=0.07), 마그네슘군은 Post-12 h와 Post-24 h 때 기준치보다 증가되었다(p=0.031, 0.001). 양 군 간에는 어떤 시기에도 통계적인 차이가 없었다.
- TNF-a 농도는 대조군의 경우 기준치에 비해 모든 측정 시기에 통계학적 유의성은 없었으나 수술 시작 시부터 지속적인 증가 양상을 보였고, 마그네슘군의 경우 비록 통계적 유의성은 없었으나 수술 동안(CPS-10 m) 기준치보다 감소되었다가 수술 후 시기에 증가되는 양상을 보였다(Fig. 3). 양 군 간의 비교에서 통계학적으로 차이는 없었다.
- 많은 연구자들이 마그네슘 사용 후 서맥 발생과 저혈압으로 인한 문제점을 제기한 바 있으나 이번 연구에서도 마그네슘 사용으로 인해 수술 후 서맥이 발생된 사례가 있으나 그로 인한 저혈압 등의 임상적 문제점은 전혀 없었다. 그러나 수술 시 많은 용량의 마그네슘을 사용할 경우 치명적인 문제점을 발생시킬 가능성도 있으므로 이번 연구에서의 저농도(8.1 mmol/L) 용량의 마그네슘 사용이 바람직할 것으로 보인다.
- TNF-a는 염증반응의 초기단계에 서 분비 되는 cytokine으로서 생리학적으로 급격한 변화가 시작되는 심장수술 초기 단계에서 이 물질이 많이 분비되 면 수술 후 환자의 회복에 영향을 미칠 수 있다. 그리고 IL-6의 경우도 심폐바이패스 종료 시 (CPB-off) 비록 통계적 차이는 없었으나 대조군의 경우 급격한 증가를 보인 반면 마그네슘 군의 경우 그 증가폭이 현저히 둔화되는 뚜렷한 양상을 보였다. IL-6는 염증반응에서 중요한 역할을 하는 대표적인 염증성 cytokine이므로 수술 종료 시 급 격한 증가는 향후 환자의 예후를 결정하는 매우 중요한 변수로 작용할 수 있다.
- 대조군과 마그네슘군 모두 PT (sec & INR)와 aPTT (sec) 는 수술 후 기준치보다 증가하였고(p=0.000, 0.002), ACT (sec)는 기준치와 통계적 차이가 없었다. 양 군 간 비교에 서는 PT (sec & INR), aPTT (sec)는 모든 시기에 기준치와 차이가 없었고, ACT는 대조군이 마그네슘 군에 비해 protamine 투여 30분 후 감소하였다(p=0.
- 대조군과 마그네슘군 모두 수술 후 CpK (p=0.000, 0.008), CK-MB (p=0.001, 0.000), LDH (p=0.001, 0.005)와 troponin-I (P=o.ooi, 0.000) 농도는 기준치에 비해 증가하였다. 양 군 간의 비교에서 통계학적 유의성은 없었으나 수술 후 CK- MB 농도와 troponin-I 농도의 증가 정도는 마그네슘군이 대조군보다 작았다.
- 대조군과 마그네슘군 모두 수술 후 T-protein과 albumin 농도는 기준치에 비해 ICU과 Post-24 h 시기 모두 감소하 였다(P=0.000). 양 군 간의 비교에서 T-proteir과 albumin 농도는 모든 시기에서 통계학적 차이가 없었다.
- 대조군과 마그네슘군 모두 총 백혈구 수는 기준치에 비해 Post-24 h 시기에 유의하게 증가하였으나(p=0.024, 0.000), 적 혈구 수, 혈색소 농도, 적혈구 용적률, 혈수판 수 등은 ICU와 Post-24 h 시기에 기준치에 비해 감소되었다(p< 0.01, p<0.001). 양 군 간 비교에서 모든 시기에 통계학적 유의성은 없었으나 총 백혈구 수의 증가와 혈소판 수의 감소 정도는 ICU 시기 때 마그네슘군이 대조군보다 덜 하였다.
- 대조군의 경우 수술 후 심박동수와 이완기 혈압은 각 기준치에 비해 유의한 변화가 없었으나 수술 후 수축기 혈압은 기준치보다 감소하였다(p=0.046). 마그네슘군의 경우 수술 후 심박동수는 기준치보다 증가하였으나(p= 0.
- 동맥혈액 가스분석 결과 상 pH는 대조군의 경우 기준치에 비해 모든 시기에 통계학적 유의성이 없었고, 마그네 슘군의 경우 기준치에 비해 Post-3 h과 Post-6 h시기에 높 았다(p=Q01, 0.041), pCC>2는 대조군의 경우 기준치에 비해 Post-3 h (p=0.001)에서 Post-12 h 사이 시기에 감소되었 고(p=0.009), 마그네슘군의 경우 수술 후 전체 측정 시기 동안 기준치에 비해 감소를 보였다(p<Q.Ol)..
- IL-6는 염증반응에서 중요한 역할을 하는 대표적인 염증성 cytokine이므로 수술 종료 시 급 격한 증가는 향후 환자의 예후를 결정하는 매우 중요한 변수로 작용할 수 있다. 따라서 마그네슘군에서 관찰된 수술 초기의 TNF-a 농도의 저하와 수술 종료 시 나타난 IL-6 농도 증가의 둔화현상은 기존의 여러 연구자들이 보고한 마그네슘의 항 염증효과의 결과라 할 수 있다.
- 소변 배출량, 수술 후 24시간 출혈량, 혈액제제 사용량은 양 군 간에 통계학적 차이가 없었으나(Table 5) 총 출 혈량은 마그네슘군이 대조군보다 적었다.
- 수술 전 부정맥이 없었던 환자들 중 수술 후 부정맥 발 생 사례 수는 대조군이 10명 중 10명 모두(100%), 마그네 슘군이 17명 중 8명(46.4初이 각각 발생하여 마그네슘군이 대조군보다 적었다(p=0.050, Table 4).
- 한편 마그네슘은 칼슘 이온에 대한 비경쟁적 길항제이 므로 수술 중 마그네슘 투여에 따른 수술 후 출혈문제의 가능성 또한 제기될 수 있다. 수술 후 24시간 출혈량과 혈 액제제 사용량에 대한 부분을 보면 비록 통계적 차이는 없었지만 마그네슘군이 대조군보다 오히려 전체적으로 적은 경향을 보였고 총 출혈량은 마그네슘군이 더 낮았다. 수술 후 출혈량이 마그네슘군이 좀 더 적었던 이유는 마그네슘의 부분적인 항염증 효과에 기인했던 것으로 생각되는데, 심장수술 시 염증성 cytokines의 과도한 생성 역 시 수술 후 출혈의 중요한 요인이 될 수 있기 때문이다.
- 4%)이 부정맥이 발생하였다. 심 방세동의 경우 대조군은 30%, 마그네슘군은 11.7%의 발 생률을 보여 마그네슘 투여가 심방세동 발생을 감소시킬 수 있음을 알 수 있었고, 대조군의 경우 서맥 발생은 없었 고, 빈맥 발생이 50%을 차지하였다. 반면에 마그네슘군은 서맥 발생이 11.
- 심장수술 시 저용량 황산마그네슘 투여의 임상효과에 관한 전향적 연구를 실시한 결과 술 중 및 술 후 저마그네 슘혈증 발생을 예방해 주었고 부정맥 발생률을 줄여주었다.
- 025), 마그네슘군의 경우 기준치에 비해 모든 시기에 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 양 군 간 비교 분석에서 pH, pCO2, pO2와 산소포화도 는 양 군 간 모든시기에 통계학적으로 차이가 없었으나, BE와 TCO2는 Post-24 h 시기에 대조군이 마그네슘군보다 더 높았다(P=0.010, 0.031).
- 002), ACT (sec)는 기준치와 통계적 차이가 없었다. 양 군 간 비교에 서는 PT (sec & INR), aPTT (sec)는 모든 시기에 기준치와 차이가 없었고, ACT는 대조군이 마그네슘 군에 비해 protamine 투여 30분 후 감소하였다(p=0.021, Table 3).
- 001). 양 군 간 비교에서 모든 시기에 통계학적 유의성은 없었으나 총 백혈구 수의 증가와 혈소판 수의 감소 정도는 ICU 시기 때 마그네슘군이 대조군보다 덜 하였다.
- 000) 농도는 기준치에 비해 증가하였다. 양 군 간의 비교에서 통계학적 유의성은 없었으나 수술 후 CK- MB 농도와 troponin-I 농도의 증가 정도는 마그네슘군이 대조군보다 작았다.
- 인공 호흡기 보조시간과 총 재원 일수는 양 군 간 통계학적 차이가 없었으나, 중환자실 재실기간은 마그네슘군이 대조군보다 짧았다(p=0.050, Table 5).
- 많은 연구자들이 고농도의 마그네슘을 사용하여 심장 표지자 증가의 현저한 감소 결과를 보였으나 대부분 동물 실험이었고, 임상 연구는 대상이 관상동맥 우회수술 환자들이 거의 대부분이어서 다양한 심장질환자를 대상으로 한 저자들의 경우와 달라 정확한 비교를 할 수는 없었다. 저자들은 심정지액에 비교적 저농도의 마그네슘(8.1 mmol/L) 을 사용하였으므로 고농도를 사용한 기존의 연구 결과 와 차이가 있었던 것으로 생각되며 비록 통계적 유의성은 없었으나 수술 후 CK-MB 분획, LDH 농도, troponin-I 농 도 증가 정도가 마그네슘군이 대조군보다 상대적으로 낮은 경향이었다.
- 동물 실험 또는 in vitro상의 연구에서 마그네슘의 혈소판 응집 억제작용이 보고되었는데, Pearson 등[12]은 심장 수술 후 마그네슘의 혈중 농도 감소는 수술 후 치료 기간 동안 nitric oxide 방출을 억제하여 혈소판 응집과 점착의 증가, 혈관 수축 촉진, 관상동맥 혈전증 등의 문제점을 야기시키고, 수술 후 마그네슘의 보충이 상기의 문제점을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 심장지수를 상승시킨다고 하였다. 저자들의 경우 수술 후 혈소판의 감소정도가 대조군에서 좀 더 많았음에도 protamine 투여 후의 ACT 결과가 마그네슘군은 기준치에 비해 증가하였고, 대조군은 오히려 감소하여 간접적으로 마그네슘이 혈소판 응집을 억제 시킴을 알 수 있었다.
후속연구
- 심장수술 시 마그네슘 사용에 따른 신경학적 영향과 또 다른 임상효과에 관한 전향적 연구가 좀 더 필요할 것으로 보이며, 최근 여러 연구자들이 소아 심장수술 환자나 당뇨병 환자를 대상으로 한 마그네슘 사용의 여러가지 효과를 보고함에 따라[13] 앞으로 다양한 연령층과 특정 질환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것이다.
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