마우스에서 Cisplatin과 방사선조사로 유발된 구내염에 대한 재조합 표피성장인자의 효과 The Effect of Recombinant Human Epidermal Growth Factor on Cisplatin and Radiotherapy Induced Oral Mucositis in Mice원문보기
목적: 마우스 모델에서 cisplatin과 방사선조사로 구내염을 유발시킨 후 재조합 표피성장인자 (recombinant human epidermal growth factor, rhEGF)을 처치하여 그 효과를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 마우스 24마리를 대상으로 정상대조군 8마리와 실험군은 각각 rhEGF 처치군과 미처치군으로 8마리씩 분류하였으며 실험군은 10 mg/kg의 cisplatin을 방사선조사 첫날 동시에 1회 복강 내 투여하였고, 방사선조사는 5일간 1회 5 Gy씩, 5일간 25 Gy를 조사하였다. RhEGF 처치군은 방사선조사 2일 전부터 2일간 1 mg/kg의 rhEGF를 피하주사하였으며 방사선조사3일째부터 3일간 1 mg/kg를 피하주사하여 총 5 mg/kg의 rhEGF를 투여하였다. 마우스의 체중변화, 먹이섭취 및 조직학적 변화를 평가하였다. 결 과: 마우스 체중변화는 rhEG F처치군이 실험 3일째부터 5일간 rhEGF 미처치군과 비교하여 통계적으로 유의한 체중의 차이를 관찰할 수 있었다. 먹이섭취는 실험군(rhEGF 처치군과 미처치군)에서 실험 5일째까지 감소하였다가 13일째부터 먹이섭취의 증가를 보여주었다. Cisplatin과 방사선조사 후 7일째의 조직학적 검사에서는 rhEGF 처치군에서 마우스의 점막 표피층의 변성이 관찰되었으나 rhEGF 미처치군에서는 점막층의 염증 반응이 관찰되었다. 결 론: Cisplatin과 방사선 조사로 마우스에서 발생한 구내염에서 rhEGF를 투여한 경우 체중 변화와 먹이섭취의 유의한 개선을 관찰하였으며 조직학적 검사에서 점막 손상의 회복을 확인하였다. 향후 임상적으로 rhEGF가 항암화학요법과 방사선치료로 인한 구내염을 줄일 수 있는 가능성을 확인하였다.값은 11개월이었고 2년, 3년 생존율은 31.5%, 15.8%였다. 결 론: 2기 췌장암 환자들은 국소 재발 및 원격 전이의 가능성이 높은 고위험군으로 국소 제어율 및 전체 생존율의 향상을 위해서 수술 후 효과적인 방사선치료의 적극적인 시행 및 이후의 보조적인 전신 항암화학요법을 권고하여 시행하는 것이 바람직하다. 평가 검사는 모두 제조사의 시험지침서에 부합하였다. 결론적으로, 이는 본 GE$Advance^{TM}$PET 시스템이 임상에의 적용에 적합함을 보여주었다.mens사의 상용 분석 프로그램에는 해당 기능이 없어 계산값의 비교를 통한 검증은 수행하지 못하였고, 수화(hydration)와 탈수(dehydration) 각각의 조건에 따른 신장기능 분석에 적용하였을 때, 판별 기준이 되는 유의미한 값을 산출하여 타당성 검증을 대신하였다. 결론: 이 연구에서 개발한 핵의학 영상의 정량적 분석을 통한 신장기능 분석 프로그램을 사용하여 신장 기능을 분석한 결과, 타당성 있는 결과를 도출하여 그 유용성을 입증하였다. 이 개발 프로그램은 좀 더 다양한 임상응용 목적의 분석기능을 사용자가 직접 개발, 추가하기가 용이하여 기존 상용 프로그램보다 연구적 활용범위가 크다고 사료된다.2.2{\pm}0.4\;(1.6{\sim}3.2){\mu}g/ml$와 $1.4{\pm}0.2\;(0.8{\sim}1.6){\mu}g/ml$로서(p=0.16), 표준균주 3종 모두에서 Infecton의 MBC 또한 ciprofloxacin에 비해 $2{\sim}4$배가 높았다. 결론: Tc-99m Infecton은 ciprofloxacin 보다는 약하였지만 표준균주에 대해 생체외 항균력을 보였다.를
목적: 마우스 모델에서 cisplatin과 방사선조사로 구내염을 유발시킨 후 재조합 표피성장인자 (recombinant human epidermal growth factor, rhEGF)을 처치하여 그 효과를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 마우스 24마리를 대상으로 정상대조군 8마리와 실험군은 각각 rhEGF 처치군과 미처치군으로 8마리씩 분류하였으며 실험군은 10 mg/kg의 cisplatin을 방사선조사 첫날 동시에 1회 복강 내 투여하였고, 방사선조사는 5일간 1회 5 Gy씩, 5일간 25 Gy를 조사하였다. RhEGF 처치군은 방사선조사 2일 전부터 2일간 1 mg/kg의 rhEGF를 피하주사하였으며 방사선조사3일째부터 3일간 1 mg/kg를 피하주사하여 총 5 mg/kg의 rhEGF를 투여하였다. 마우스의 체중변화, 먹이섭취 및 조직학적 변화를 평가하였다. 결 과: 마우스 체중변화는 rhEG F처치군이 실험 3일째부터 5일간 rhEGF 미처치군과 비교하여 통계적으로 유의한 체중의 차이를 관찰할 수 있었다. 먹이섭취는 실험군(rhEGF 처치군과 미처치군)에서 실험 5일째까지 감소하였다가 13일째부터 먹이섭취의 증가를 보여주었다. Cisplatin과 방사선조사 후 7일째의 조직학적 검사에서는 rhEGF 처치군에서 마우스의 점막 표피층의 변성이 관찰되었으나 rhEGF 미처치군에서는 점막층의 염증 반응이 관찰되었다. 결 론: Cisplatin과 방사선 조사로 마우스에서 발생한 구내염에서 rhEGF를 투여한 경우 체중 변화와 먹이섭취의 유의한 개선을 관찰하였으며 조직학적 검사에서 점막 손상의 회복을 확인하였다. 향후 임상적으로 rhEGF가 항암화학요법과 방사선치료로 인한 구내염을 줄일 수 있는 가능성을 확인하였다.값은 11개월이었고 2년, 3년 생존율은 31.5%, 15.8%였다. 결 론: 2기 췌장암 환자들은 국소 재발 및 원격 전이의 가능성이 높은 고위험군으로 국소 제어율 및 전체 생존율의 향상을 위해서 수술 후 효과적인 방사선치료의 적극적인 시행 및 이후의 보조적인 전신 항암화학요법을 권고하여 시행하는 것이 바람직하다. 평가 검사는 모두 제조사의 시험지침서에 부합하였다. 결론적으로, 이는 본 GE $Advance^{TM}$ PET 시스템이 임상에의 적용에 적합함을 보여주었다.mens사의 상용 분석 프로그램에는 해당 기능이 없어 계산값의 비교를 통한 검증은 수행하지 못하였고, 수화(hydration)와 탈수(dehydration) 각각의 조건에 따른 신장기능 분석에 적용하였을 때, 판별 기준이 되는 유의미한 값을 산출하여 타당성 검증을 대신하였다. 결론: 이 연구에서 개발한 핵의학 영상의 정량적 분석을 통한 신장기능 분석 프로그램을 사용하여 신장 기능을 분석한 결과, 타당성 있는 결과를 도출하여 그 유용성을 입증하였다. 이 개발 프로그램은 좀 더 다양한 임상응용 목적의 분석기능을 사용자가 직접 개발, 추가하기가 용이하여 기존 상용 프로그램보다 연구적 활용범위가 크다고 사료된다.2.2{\pm}0.4\;(1.6{\sim}3.2){\mu}g/ml$와 $1.4{\pm}0.2\;(0.8{\sim}1.6){\mu}g/ml$로서(p=0.16), 표준균주 3종 모두에서 Infecton의 MBC 또한 ciprofloxacin에 비해 $2{\sim}4$배가 높았다. 결론: Tc-99m Infecton은 ciprofloxacin 보다는 약하였지만 표준균주에 대해 생체외 항균력을 보였다.를
Purpose: To study the effect of recombinant human epidermal growth factor (rhEGF) on oral mucositis induced by cisplatin and radiotherapy in a mouse model. Materials and Methods: Twenty-four ICR mice were divided into three groups-the normal control group, the no rhEGF group (treatment with cisplati...
Purpose: To study the effect of recombinant human epidermal growth factor (rhEGF) on oral mucositis induced by cisplatin and radiotherapy in a mouse model. Materials and Methods: Twenty-four ICR mice were divided into three groups-the normal control group, the no rhEGF group (treatment with cisplatin and radiation) and the rhEGF group (treatment with cisplatin, radiation and rhEGF). A model of mucositis induced by cisplatin and radiotherapy was established by injecting mice with cisplatin (10 mg/kg) on day 1 and with radiation exposure (5 Gy/day) to the head and neck on days $1{\sim}5$. rhEGF was administered subcutaneously on days -1 to 0 (1 mg/kg/day) and on days 3 to 5 (1 mg/kg/day). Evaluation included body weight, oral intake, and histology. Results: For the comparison of the change of body weight between the rhEGF group and the no rhEGF group, a statistically significant difference was observed in the rhEGF group for the 5 days after day 3 of. the experiment. The rhEGF group and no rhEGF group had reduced food intake until day 5 of the experiment, and then the mice demonstrated increased food intake after day 13 of the of experiment. When the histological examination was conducted on day 7 after treatment with cisplatin and radiation, the rhEGF group showed a focal cellular reaction in the epidermal layer of the mucosa, while the no rhEGF group did not show inflammation of the oral mucosa. Conclusion: These findings suggest that rhEGF has a potential to reduce the oral mucositis burden in mice after treatment with cisplatin and radiation. The optimal dose, number and timing of the administration of rhEGF require further investigation.
Purpose: To study the effect of recombinant human epidermal growth factor (rhEGF) on oral mucositis induced by cisplatin and radiotherapy in a mouse model. Materials and Methods: Twenty-four ICR mice were divided into three groups-the normal control group, the no rhEGF group (treatment with cisplatin and radiation) and the rhEGF group (treatment with cisplatin, radiation and rhEGF). A model of mucositis induced by cisplatin and radiotherapy was established by injecting mice with cisplatin (10 mg/kg) on day 1 and with radiation exposure (5 Gy/day) to the head and neck on days $1{\sim}5$. rhEGF was administered subcutaneously on days -1 to 0 (1 mg/kg/day) and on days 3 to 5 (1 mg/kg/day). Evaluation included body weight, oral intake, and histology. Results: For the comparison of the change of body weight between the rhEGF group and the no rhEGF group, a statistically significant difference was observed in the rhEGF group for the 5 days after day 3 of. the experiment. The rhEGF group and no rhEGF group had reduced food intake until day 5 of the experiment, and then the mice demonstrated increased food intake after day 13 of the of experiment. When the histological examination was conducted on day 7 after treatment with cisplatin and radiation, the rhEGF group showed a focal cellular reaction in the epidermal layer of the mucosa, while the no rhEGF group did not show inflammation of the oral mucosa. Conclusion: These findings suggest that rhEGF has a potential to reduce the oral mucositis burden in mice after treatment with cisplatin and radiation. The optimal dose, number and timing of the administration of rhEGF require further investigation.
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문제 정의
13~15) 또한 여러 연구들을 통해 amifostine, sucralfate, 글루타민, 레이져 치료, GM-CSF를 이용한 구강세척 등을 구내염 치료로 시도하고 있다.16~20) 이에 본 연구에서는 재조합 표피성장인자(recombinant human epidermal growth factor, rhEGF)가 항암화학요법과 방사선치료에 의한 구내염에 미치는 효과를 알아보기 위해 마우스를 대상으로 cisplatin과 두경부에 방사선치료를 시행하여 구내염을 발생시켜 재조합 표피성장인자의 효과를 알아보고자 하였다.
이에 본 연구에서 두경부암에서 흔히 사용되는 cisplatin 을 이용한 항암화학요법과 방사선조사에 의한 마우스 구강 점막 손상에서 rhEGF의 점막에 대한 효과를 알아보기 위하여 항암화학요법과 분할방사선조사로 구내염이 발생한 마우스를 대상으로 rhEGF를 투여하여 체중의 변화, 먹이 섭취율 변화, 조직학적 변화에 대한 효과를 알아보았다. 또한 본 연구에서 항암화학요법과 방사선치료를 병용하여 사용한 이유로는 진행된 두경부암에서 방사선치료 단독으로 치료한 결과보다는 항암화학요법과 방사선치료를 병용요법으로 이용한 결과가 보다 더 우수하기 때문이었다.
본 연구에서는 항암제 가운데 방사선감작제로 알려진 cisplatin을 이용하였다. Cisplatin 투여는 Borges 등21) 발표한 논문을 참고하여 실험군을 대상으로 마우스 한 마리당 10 ㎎/㎏의 용량으로 방사선조사 첫날 1일만 동시에 cisplatin을 복강 내로 투여하였다.
Cisplatin과 방사선조사 후 14일째에 각 군에서 마우스 한 마리씩 부검하여 육안 및 조직학적 관찰을 하였다. rhEGF 미처치군에서는 점막층의 손상과 염증 세포들이 회복되는 변화가 관찰되었으며 재생 변화를 보이는 세포 조직도 일부 관찰되어지고 있었다.
하였다. Cisplatin과 방사선조사 후 7일째, 14일째에 구내염 정도를 시험 군 간에 비교 평가하기 위하여 대조군과 실험군당 각 1마리씩 무작위로 선별하여 육안 소견을 확인한 후 부검하였다. 혀와 구강 점막 및 일반 장기를 적출하였으며, 10% 중성 포르마린에 고정하여 조직표본을 위한 제작을 하였으며 haematoxylin & eosin (H&E) 염색을 시행하여 조직학적 변화를 관찰하였다.
Cisplatin과 방사선조사 후 7일째에 rhEGF 처치군, 미처치 군과 정상대조군에서 마우스 한 마리씩 무작위로 선별하여 부검을 시행하였다. rhEGF 미처치군인 cisplatin과 방사선 조사를 받았던 마우스에서 구강점막 표피층의 위축, 진피층의 충혈과 염증세포의 침윤이 관찰되었다.
RhEGF 처치군은 rhEGF를 방사선조사 전 2일째와 1일째, 2일간 1 ㎎/㎏을 피하주사 하였으며, 방사선조사 3일째부터 5일째까지, 3일간 1 ㎎/㎏을 피하주사 하였고, 총 5 번 하루에 한 번씩, 총 5.0 ㎎/㎏을 처치하였다(Fig. 1). 실험 에 사용한 rhEGF는 1 mg/ml 농도의 액상제로 (주)대웅제약에서 공급받아 본 연구에 이용하였다.
5 cm bolus를 이용하였다. 방사선 조사는 1일 5 Gy씩, 5일간 분할조사를 하였으며 마우스 한 마리 당 총 25 Gy의 방사선조사를 하였다.
실험기간 동안 실험동물의 체중변화와 먹이섭취 등을 관찰하여 매일 동일한 시간에 측정 및 기록을 하였다. Cisplatin과 방사선조사 후 7일째, 14일째에 구내염 정도를 시험 군 간에 비교 평가하기 위하여 대조군과 실험군당 각 1마리씩 무작위로 선별하여 육안 소견을 확인한 후 부검하였다.
전체 ICR 마우스는 총 24마리로 cisplatin과 방사선 조사를 시행하지 않은 8마리를 정상대조군으로 분류하였으며 나머지 16마리는 실험군으로 cisplatin과 방사선조사를 병용으로 시행하였으며, rhEGF 처치군 8마리와 rhEGF 미처치군 8마리로 무작위로 분류하였다.
Cisplatin과 방사선조사 후 7일째, 14일째에 구내염 정도를 시험 군 간에 비교 평가하기 위하여 대조군과 실험군당 각 1마리씩 무작위로 선별하여 육안 소견을 확인한 후 부검하였다. 혀와 구강 점막 및 일반 장기를 적출하였으며, 10% 중성 포르마린에 고정하여 조직표본을 위한 제작을 하였으며 haematoxylin & eosin (H&E) 염색을 시행하여 조직학적 변화를 관찰하였다.
대상 데이터
본 연구에서는 항암제 가운데 방사선감작제로 알려진 cisplatin을 이용하였다. Cisplatin 투여는 Borges 등21) 발표한 논문을 참고하여 실험군을 대상으로 마우스 한 마리당 10 ㎎/㎏의 용량으로 방사선조사 첫날 1일만 동시에 cisplatin을 복강 내로 투여하였다.
1). 실험 에 사용한 rhEGF는 1 mg/ml 농도의 액상제로 (주)대웅제약에서 공급받아 본 연구에 이용하였다.
실험동물은 특정 병원체가 없는 7~8주령의 ICR 마우스 (체중: 28-31 g)를 (주)중앙공급에서 공급받아 경상대학교의 과 전문대학원 실험동물 사육실에서 온도 23±1℃, 상대습도 55±5%의 환경에서 사육하였다. 마우스용 고형사료와 음료는 자유롭게 섭취하도록 하였으며 실험 전 1주일간 순화시킨 후 실험에 이용하였다.
데이터처리
모든 측정치는 평균과 표준오차로 계산하였고, 실험군간의 비교는 ANOVA testf- 이용하였다. 실험군간의 통계학적 유의성은 t-test로 검정하였고 p값이 0.
비교는 ANOVA testf- 이용하였다. 실험군간의 통계학적 유의성은 t-test로 검정하였고 p값이 0.05 이하일 때 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
성능/효과
Cisplatin과 방사선조사를 받은 모든 실험군에서 정상 대조군과 비교시 방사선조사 다음날부터 3일간 급격한 체중감소가 보이다가 실험 14일째부터 차이가 줄어드는 것을 확인하였다(Fig. 2). 실험군인 rhEGF 처치군과 미처치 군을 비교 시 rhEGF 처치군에서 실험 7일째, 8일째, 9일째에 각각 0.
Cisplatin과 방사선조사를 받은 실험군에서 실험 4일째부터 평균 먹이섭취가 급격하게 감소하는 것을 관찰하였고, 실험 6일째까지 정상대조군과 달리 현저하게 먹이 섭취가 감소하였다. rhEGF 처치군과 미처치군을 비교 시 실험 4일째부터 9일째까지 rhEGF 미처치군에서 먹이섭취가 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
것을 확인하였다. rhEGF 처치군과 미처치 군을 비교 시 rhEGF 미처치군에서 실험 4일째부터 5일간은 현저한 먹이섭취의 감소를 보였으며 실험 13일째부터는 차이를 보이지 않았다. 이는 rhEGF의 구강 점막에 대한 효과가 cisplatin과 방사선조사를 받은 후 초기부터 효과를 보였다고 판단되었다.
rhEGF 미처치군에서는 점막층의 손상과 염증 세포들이 회복되는 변화가 관찰되었으며 재생 변화를 보이는 세포 조직도 일부 관찰되어지고 있었다. rhEGF 처치군에서는 육안 적으로 구강 점막에 어떠한 병변도 관찰되지 않았고, 조직학적으로도 정상의 점막상피세포를 가지고 있었으며, 점막 표피 층과 진피층에서 염증세포도 관찰되지 않았으며 정상조직에 가깝게 회복되어 있는 모습이 관찰되었다(Fig. 5).
그리고, cisplatin과 방사선조사 후 14일째에서는 rhEGF 미처치 군에서는 점막층의 손상과 염증 세포들이 회복되는 변화가 관찰되었으며 rhEGF 처치군에서는 거의 정상에 가까운 점막상피세포를 보여주었다. 이는 정상조직에서 손상이 발생하였을 때 rhEGF가 상피세포의 증식을 유도함으로써 손상된 조직의 회복능력을 활성화시켰을 것으로 판단되었다.
알아보았다. 또한 본 연구에서 항암화학요법과 방사선치료를 병용하여 사용한 이유로는 진행된 두경부암에서 방사선치료 단독으로 치료한 결과보다는 항암화학요법과 방사선치료를 병용요법으로 이용한 결과가 보다 더 우수하기 때문이었다.
먹이섭취에 있어서 cisplatin과 방사선조사 직후부터 정상 대조군과 비교시 평균 먹이섭취가 감소하는 것을 관찰하였으며 실험 10일째부터 점차적으로 평균 먹이 섭취가 증가하는 것을 확인하였다. rhEGF 처치군과 미처치 군을 비교 시 rhEGF 미처치군에서 실험 4일째부터 5일간은 현저한 먹이섭취의 감소를 보였으며 실험 13일째부터는 차이를 보이지 않았다.
rhEGF 처치군과 미처치군을 비교 시 실험 4일째부터 9일째까지 rhEGF 미처치군에서 먹이섭취가 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 실험 10일째부터는 rhEGF 처치군과 미처치군 모두 정상대조군과 유사하게 먹이섭취가 증가하는 것을 관찰하였다(Fig. 3).
체중감소를 확인할 수 있었다. 실험군인 rhEGF 처치 군과 미처치군을 비교 시 rhEGF 미처치군에서 실험 5일째부터 통계적으로 유의한 체중감소를 관찰할 수 있었고 실험 14일째 이후에는 점차적으로 체중의 차이를 보이지 않았다. 이는 구강 점막세포들의 회복이 되는 시기로 판단이 되었다.
2). 실험군인 rhEGF 처치군과 미처치 군을 비교 시 rhEGF 처치군에서 실험 7일째, 8일째, 9일째에 각각 0.93 g, 1.02 g 및 0.91 g 더 무거웠으며 rhEGF 미처치 군에서 통계적으로 유의한 체중감소를 보이다가(p<0.05) 실험 13일째부터는 점차적으로 증가하는 추세를 관찰하였다(Fig. 2).
이상의 연구결과를 종합해보면, cisplatin과 방사선 조사에 의해 유발된 마우스의 구내염에 rbEGF를 투여함으로써 조직학적으로 구내점막의 염증 반응 완화 및 점막층의 손상을 재생하여 회복하는 것을 확인하였으며 체중 감소와 먹이 섭취의 감소에도 도움이 되었다. 향후 rleGF가 암세포에 미치는 영향 및 작용 기전에 대한 연구와 cisplatin 이외의 다른 항암제를 이용한 항암화학요법과 방사선치료를 병용치료로 발생할 수 있는 정상 조직의 손상에서 재생을 유도할 수 있는 최적의 투여 시기 및 기간, 적절한 투여 용량에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각되며 이러한 연구들을 바탕으로 임상에 적용할 수 있다면 암환자들의 최소한으로 부작용을 줄여 항암화학요법과 방사선치료를 시행할 수 있을 것으로 사료된다.
체중의 변화에 있어서 정상대조군과 비교하여 실험 시작 다음날부터 실험군에서 채중감소를 보였던 것은 cisplatin의 효과로 판단되었고 5일간의 방사선치료로 인해 지속적인 체중감소를 확인할 수 있었다. 실험군인 rhEGF 처치 군과 미처치군을 비교 시 rhEGF 미처치군에서 실험 5일째부터 통계적으로 유의한 체중감소를 관찰할 수 있었고 실험 14일째 이후에는 점차적으로 체중의 차이를 보이지 않았다.
후속연구
감소에도 도움이 되었다. 향후 rleGF가 암세포에 미치는 영향 및 작용 기전에 대한 연구와 cisplatin 이외의 다른 항암제를 이용한 항암화학요법과 방사선치료를 병용치료로 발생할 수 있는 정상 조직의 손상에서 재생을 유도할 수 있는 최적의 투여 시기 및 기간, 적절한 투여 용량에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각되며 이러한 연구들을 바탕으로 임상에 적용할 수 있다면 암환자들의 최소한으로 부작용을 줄여 항암화학요법과 방사선치료를 시행할 수 있을 것으로 사료된다.
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