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문제 정의
- 피부외용제나 화장품 같은 경우 장기간 안정성이 확보되어야 한다는 측면에서 볼 때 여전히 미흡한 수준에 머물고 있다. 따라서 이에 대한 새로운 대안으로서의 가능성을 알아보기 위하여 입방상액정젤 및 큐보좀 시스템을 도입하고자 한다.
- 본 연구에서는 피부 주름개선 및 여드름 치유 등에 효과적인 약물로 알려진 PERA를 입방상 액정젤 및 큐보좀 제형을 적용하고 분석하여 물리화학적 특성들을 연구하였다. 또한 일반적으로 피부외용제로 가장 많이 사용되는 제제인 O/W 형태의 에멀젼 제제와 비교하여 입방상 액정젤이 유효성분의 안정성 및 경피 흡수에 미치는 영향 등을 검토하였다.
- 것이다. 여기서는 입방상 액정젤 내에서의 PERA 의 경시 보관 조건에 따른 화학적 안정성을 측정해 보았다. 제조된 시료를 20 mL 용기에 담아 25°C 및 45°C 항온 조에 각각 보관한 다음 7일 간격으로 HPLC를 이용하여 PERA의 잔존량을 측정하였다.
- 입방상 액정젤의 피부 외용제적 응용 가능성을 알아보고자 사람 피부에 .대하여 시간에 따른 수분 증가율을 O/W 에멀젼 제형과 비교하여 측정하였다.
제안 방법
- 각 시료의 유동학적 특성을 알아보기 위하여 레오 미터를 사용하여 수행하였다. 사용된 센서는 양면 플레이트 형으로, 여기서 콘의 반지름이 17.
- 면적은 적분치로서 열량단위(cal/g)로 환산되었다. 결합수는 순수한 물의 융해열 값(79.8 cal/g)을 사용하면서 전체 물의 양에 대해 자유수의 빙결 엔탈피를 프로트하여 계산하였다.
- 입방상 액정젤은 Table I의 조성에 따라 제조하였다. 글리세릴 모노올레이트(GMO)를 4VC로 가열하여 녹인 후 다가 알코올을 가한 후 교반기로 균일하게 용해시킨 후 1500ipm으로교반하면서 물과 PERA를 순차적으로 가하여 제조하였다.
- 글리세릴 모노올레이트의 함량에 따른 큐보좀의 입도 분포를 알아보기 위하여 입방상 액정젤을 만든 다음, 이를 5, 10, 15, 20, 25w/w%로 변화시키면서 고압유화기를 이용하여 500baR]서 5회 통과시키는 것에 의해 큐보좀을 제조하고 평균 입자크기를 측정하였다. Figure 5에서 보듯이 입방 상 액정젤의 증가에 따라 15wt%까지는 큐보좀의 평균 입자 크기가 증가하였으나, 그 이상의 농도에서는 평균 입자크기가 감소하였다.
- 사람 피부에 .대하여 시간에 따른 수분 증가율을 O/W 에멀젼 제형과 비교하여 측정하였다. 측정은 Skicon® 200과 Comeometer® CM 820을 이용하였는데, 두 가지 측정 방법에 있어서 수분증가율은 약간 다르게 측정되었지만 시간에 따른 경향은 유사한 양상을 보였다.
- 분석하여 물리화학적 특성들을 연구하였다. 또한 일반적으로 피부외용제로 가장 많이 사용되는 제제인 O/W 형태의 에멀젼 제제와 비교하여 입방상 액정젤이 유효성분의 안정성 및 경피 흡수에 미치는 영향 등을 검토하였다.
- 또한 전단응력에 대한 저장 탄성률(G)를 측정하였다. 먼저 전단속도에 대한 전단응력을 측정한 결과 Figure 2에서 볼 수 있는 바와 같이 PERA를 함유한 입방상 액정젤의 경우, 2wt%까지는 blank 시료와 거의 동일한 형태의 유동 학적 특성을 보였으며, 요변성 성질은 거의 보이지 않았다.
- 먼저 건강한 성인 남여 20명을 대상으로 항온항습실 (22°C, 50%)에서 30분 이상 안정을 취하게 한 다음 측정하였다. 피시험자의 팔 안쪽 피부에 일정한 영역을 표시하고 시료를 도포하기 전 대비 도포 후 시간에 따른 수분량을 측정하여 증감 정도를 비교 분석하였다.
- 시료에 대한 후방산란 또는 투과 된 빛을 퍼센트 곡선으로 나타낸다. 먼저 실린더형의 유리 측정용 셀에 시료를 담아 25°C, 45°C로 조절된 항온기에 넣어서 보관한 후 4 주 동안 측정하였다. 시료가 담긴 셀을 기기에 넣으면 수직 스캔 분석기가 시료가 담긴 셀의 높이 전체를 스캔하면 두 개의 연속적인 탐지기가 작동한다.
- 본 연구에서는 PERA를 입방상액정젤 또는 큐보좀으로 제제화 하여 입도 분석 등을 활용한 안정성, 경피흡수성 및 피부에서의 보습효과 등을 측정하였다.
- 본 연구에서는 큐보좀에 대한 안정성을 알아보기 위하여 각각의 시료를 25°C, 45°C에서 4주간 보관하면서 Turbis- can® LAB 장치를 이용하여 후방산란 및 투과도를 측정하였으며, 그 결과를 Figure 8~9에 나타내었다. PERA를 함유하지 않은 큐보좀 및 이를 함유한 큐보좀 모두 25。(3에서는 시간 경과에 따라 후방산란 된 양이 감소하고 고온 (45°C) 에서는 역으로 증가하는 결과를 보였다.
- 5 mL을 사용하였고, 온도조절 장치로부터 일정 온도의 물을 순환시켜 측정온도를 25±1<>C로 일정하게 유지시키고, 측정 전에 영점을 조절하였다. 시료를 측정 셀에 가하고 전단 속도를 0〜 1001/s로 변화시키면서 전단응력의 변화를 측정하여 레오그램을 작성하였다.
- 피부는 donor compartment와 receptor com- partmen사이에 끼우고 실험 중 피부의 표면은 실온에 노줄시켰다. 실험 전에 동결되어 있던 피부를 상온에서 서서히 녹인 후, 피부를 박리하고 dermatome을 사용하여 진피의 일부가 포함되도록 0.75 mm 두께로 자르고 각질층이 위를 향하도록 설치하였다. Receptor phase는 pH 7.
- 4, 50 mM 인산염완중액이었으며, star-head stirring bar와 magnetic stirrer를 사용하여 600rpm으로 계속해서 일정하게 교반하였으며 항온순환 펌프로 물을 순환시켜 35℃로 유지하였다. 약 5 mg 용액을 donor compartment의 피부 표면에 투여하고 피부 표면에 존재하는 기포를 제거하고 6, 12, 24시간에 receptor phase를 0.5 mg 채취하고 즉시 동량의 신선한 인산염 완충액(receptor phase medium)으로 보충하였다. 채취된 시료는 membrane filter(pore size, 0.
- 제조한다. 용해보조제인 에탄올을 이용하는 bottom- up 제조법에 기계적 에너지를 이용하여 계에 높은 전단력을 줌으로써 더욱 작고 균일한 입방상의 나노 입자 제조가 가능하였다. 장치에 의한 전단력과 난류에 의해 생기는 역학적인 힘에 비례해서 입자는 더욱 미세해 진다.
- 예상된다. 이에 대한 연구의 하나로 DSC를 이용한 상변화를 측정하였다. 글리세릴 모노올레이트-다가알코올-물로 구성된 입방상액정젤 내에 PERA를 봉입시켜 DSC를 측정한 결과를 Figure 1에 나타내었다.
- 입방상 액정젤의 유동학적 특성을 알아보기 위하여 레오 미터를 이용하여 전단속도(y) 에 대한 전단응력 (1) 을 측정하였다. 또한 전단응력에 대한 저장 탄성률(G)를 측정하였다.
- 적출된 돼지 피부에서 PERA의 제형에 따른 경피흡수를 측정하였다. 적출된 Pig 피부에서 PERA의 제형에 따른 경피흡수 측정을 위하여 HPLC(Hewlett Packard series 1100), Vertically assembled Franz type 투과시스템 (Microette transderm al diffusion system, Hanson Reasearch Corporation, Chatesworth, CA, USA), Franz division cell 을 등을 사용하여 측정하였다. 이 때 receptor phase와 접촉하는 피부의 면적은 1.
- 보관하였다. 적출된 돼지 피부에서 PERA의 제형에 따른 경피흡수를 측정하였다. 적출된 Pig 피부에서 PERA의 제형에 따른 경피흡수 측정을 위하여 HPLC(Hewlett Packard series 1100), Vertically assembled Franz type 투과시스템 (Microette transderm al diffusion system, Hanson Reasearch Corporation, Chatesworth, CA, USA), Franz division cell 을 등을 사용하여 측정하였다.
- 여기서는 입방상 액정젤 내에서의 PERA 의 경시 보관 조건에 따른 화학적 안정성을 측정해 보았다. 제조된 시료를 20 mL 용기에 담아 25°C 및 45°C 항온 조에 각각 보관한 다음 7일 간격으로 HPLC를 이용하여 PERA의 잔존량을 측정하였다. Figure 4에서 보듯이 입방상 액정 젤의 경우 O/W 에멀젼에 비하여 PERA의 안정성이 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
- 제형에 따른 PERA의 안정성을 알아보기 위하여 OAV 에멀젼 및 입방상 액정젤 제제에 PERA를 적용하고 25°C 및 45°C 항온조에 보관한 후 HPLC를 이용하여 잔존량을 분석하였다.
- 5 mg 채취하고 즉시 동량의 신선한 인산염 완충액(receptor phase medium)으로 보충하였다. 채취된 시료는 membrane filter(pore size, 0.2 |im, MFS-13, Micro filtration systems, CA, USA)를 이용하여 여과한 후 HPLC로 측정하고 분석하여 투과된 PERA의 양을 계산하였으며, 위의 실험은 3회 반복하였다.
- 먼저 건강한 성인 남여 20명을 대상으로 항온항습실 (22°C, 50%)에서 30분 이상 안정을 취하게 한 다음 측정하였다. 피시험자의 팔 안쪽 피부에 일정한 영역을 표시하고 시료를 도포하기 전 대비 도포 후 시간에 따른 수분량을 측정하여 증감 정도를 비교 분석하였다.
대상 데이터
- Poloxamer® 407(PEO99-PPO67-PEO99)^ BASF(독일) 에서 , 폴리 에톡시 레 이티드레 틴아마이드(PERA)는 LG Life Science(한국)에서 , 프로필렌글리콜은 Dow Chem.(미국), 1, 2헥산디올(KM0-6)은 Nisshin Oil(일본)로부터 각각 구입하여 사용하였다. 증류수(Milli-Q, Millipore, 프랑스)는 18.
- Pig(100~120kg, 수컷)는 오정동 농수산물시장(대전시)에서 등 부위를 획득하여 바로 깨끗이 씻고 전기 이발기를 사용하여 털을 제거한 후 주의 깊게 면도하고, 사용 전까지 -70℃ 에 보관하였다. 적출된 돼지 피부에서 PERA의 제형에 따른 경피흡수를 측정하였다.
- 이들은 55 mm의 셀의 최대 높이까지 매 40㎛마다 탐지 하는데 , 먼저 투과탐지 기 가 시료를 통과한 빛을 모으고 후방산란 탐지기는 135。에서 샘플에 후방 산란된 빛을 받는다. 광원으로는 880 nm의 파장을 갖는 펄스형의 근적외선이 이용되었다.
- 글리세릴 모노올레이트(Monomuls® 90-018, GMO)는 독일의 Cognis에서 구입하였다(아실기의 순도 >99%, 에스터의 순도 >97%). 에탄올은 한국알코올에서 공급 받아 사용하였다.
- 수행하였다. 사용된 센서는 양면 플레이트 형으로, 여기서 콘의 반지름이 17.5 mm인 것을 사용하였다. 시료의 양은 0.
- 순도 >97%). 에탄올은 한국알코올에서 공급 받아 사용하였다. Poloxamer® 407(PEO99-PPO67-PEO99)^ BASF(독일) 에서 , 폴리 에톡시 레 이티드레 틴아마이드(PERA)는 LG Life Science(한국)에서 , 프로필렌글리콜은 Dow Chem.
- 유화 및 교반 장치로는 Robomics®(Tokushu Kika, Japan), 고압 유화기 장치로는 Microfluidizer®(Model 110EH, Microfluidics, USA), 유화물의 안정성 평가는 TURBISCAN LAB (Formulation Co., France), 입자의 측정은 Submicron Particle Sizer(Nicomp Co., Model 370), 유변학적 물성은 레오 미터(USD 200, Physica, Germany), 시차 열분석 장치 (Model 4207, Hart Scientific, USA)를 사용.하였으며, 입자의 촬영은 TEM(Jeol 100CX, Jeol Co.
- (미국), 1, 2헥산디올(KM0-6)은 Nisshin Oil(일본)로부터 각각 구입하여 사용하였다. 증류수(Milli-Q, Millipore, 프랑스)는 18.0MW-cm의 순수한 것을 사용하였다.
- 큐보좀 제형의 보습효과를 측정하기 위하여 피부수분 보유능 측정 장치인 Skicon® 200 및 Coneometer®를 이용하였다. 먼저 건강한 성인 남여 20명을 대상으로 항온항습실 (22°C, 50%)에서 30분 이상 안정을 취하게 한 다음 측정하였다.
- , Model 370), 유변학적 물성은 레오 미터(USD 200, Physica, Germany), 시차 열분석 장치 (Model 4207, Hart Scientific, USA)를 사용.하였으며, 입자의 촬영은 TEM(Jeol 100CX, Jeol Co., Japan), 피부 보습효과의 측정은 Skicon® 200(IBS, Japan)과 Comeometer® CM 825 (Courage-Khazake, Kota, Germany)를 사용 하였다. 경피흡수 실험은 Franz type 투과시스템 (Hanson Research Corporation, Chatesworth, CA, US A)을 정량분석에는 액체크로마토그래피 (Hewlett Packard series 1100)를 사용하였다.
이론/모형
- , Japan), 피부 보습효과의 측정은 Skicon® 200(IBS, Japan)과 Comeometer® CM 825 (Courage-Khazake, Kota, Germany)를 사용 하였다. 경피흡수 실험은 Franz type 투과시스템 (Hanson Research Corporation, Chatesworth, CA, US A)을 정량분석에는 액체크로마토그래피 (Hewlett Packard series 1100)를 사용하였다.
- 나노 입자는 기계적 힘을 가하여 소형화 시키는 물리적 접근법인 top-down 방식과 계면 화학적 접근법인 bottom-up 방식으로 제조한다. 용해보조제인 에탄올을 이용하는 bottom- up 제조법에 기계적 에너지를 이용하여 계에 높은 전단력을 줌으로써 더욱 작고 균일한 입방상의 나노 입자 제조가 가능하였다.
- 위하여 포화상태에 가깝게 유지하였다. 측정 방법은 Almgren 등의 방법을 이용하였다19.20)
- 큐보좀은 Spicer 등이 사용한 방법으로 제조하였다.'8)먼저 입방상 액정젤를 제조하였고 조성은 Table 11(a)와 같으며 LP00, 01, 03으로 나타내었다.
- 큐보좀의 안정성은 Turbiscan® LAB을 이용하여 다중 광 산란법으로 측정하였다. 큐보좀의 현탁도는 수직 관(내경 : 13 mm)에 들어있는 각 시료의 높이에 대한 함수로써 측정된다.
- 큐보좀의 평균 나노 입자크기 측정은 광산란을 이용한 입도 측정기를 이용하였다. 시료를 적정농도로 희석하여 주사기를 이용하여 시료주입구에 연결하면 자동으로 희석된다.
성능/효과
- 25。(3에서는 시간 경과에 따라 후방산란 된 양이 감소하고 고온 (45°C) 에서는 역으로 증가하는 결과를 보였다. 두 가지 시료를 비교해 보면 PERA를 함유한 큐보좀 B01 시료가 PERA를 함유하지 않은 시료 큐보좀 B00에 비하여 25℃및 45°C에서 후방산란 된 양이 거의 일정하여 보다 양호한 안정성을 보였다.
- 1. PERA에 대한 경시 안정성을 측정한 결과 통상의 O/W 에멀젼 제제 내에서 보다 입방상 액정젤 내에서 상대적으로 안정한 것을 확인하였다.
- 2. 입방상 액정젤을 희석하는 방법으로 제조된 큐보좀의경우, 큐보좀의 입자 크기는 액상 전구체의 농도에 따라 15 wt% 까지는 증가하였으나 그 이후로는 감소를 보이며 같은 액상 전구체 농도에서는 고압유화기의 압력이 클수록 입자 크기는 작아지며 통과 횟수는 큰 영향이 없었다. 또한 PERA의 농도 증가에 따라 큐보좀의 입자 크기는 감소했다.
- 2%가 함유된 Oil- in-water(OAV) 에멀젼에서 안정성을 실험한 결과 에멀젼의 물리적 안정성과 레티닐팔미테이트의 화학적 안정성이 밀접한 관계가 있다고 보고했다.3) 즉 에멀젼의 외상에 존재하는 겔 구조가 안정할수록 유화입자 안에 포함된 레티닐팔미테이트의 안정성은 높아진다고 주장하고 있으나 겔 구조로 인해 레티닐팔미테이트와 물과의 접촉을 막아줌으로써 기인된 것인지 그 이유는 정확히 밝히지 않고 있다. Water-in-oil(W/O), Oil-in-water(OAV), multilamellar liquid crystalline vesicles (MLV) 등에서의 실험결과는 제형에 따라 retinoids의 안정성이 차이가 난다고 보고되었으나 그 원인에 대해서는 역시 정확하게 언급하고 있지 않다.
- 3. 큐보좀에 대한 Cryo-TEM 분석 결과로부터 큐보좀 나노입자 내부에 입방상 격자구조를 형성하는 것으로 확인할 수 있었으며 이 구조는 PERA를 첨가한 경우에도 잘 유지되는 것을 확인하였다.
- 4. 입방상 액정젤 제제는 O/W 에멀젼에 비해서 초기 3시간까지는 보습효과가 높으나 6시간 후에는 오히려 보습효과가 떨어지는 것으로 나타났는데 이것은 입방상 액정젤의 경우 피부에 폐쇄막을 형성하지 않으며 결합수량이 상대적으로 감소하였기 때문으로 생각된다.
- 5. PERA에 대한 경피흡수 실험 및 피부 침적 실험 결과로부터 입방상 액정젤은 O/W 에멀젼 제제에 비하여 피부에 투과된 PERA의 양은 적으나 피부 내에 존재하는 양은 많은 것으로 확인되었으며 이를 통하여 입방상 액정젤은 피부조직 내에 보다 장시간 존재하며 상대적으로 오랫동안 작용하는 것으로 예상할 수 있다.
- Figure 6에서볼 수 있듯이 고압유화기의 압력을 250, 500, 750 bar로 변화시키며 제조한 입자의 평균 직경은 높은 압력에 의한 전단력의 증가에 따라 입자크기가 미세해지고 입도분포도 협소해짐을 알 수 있었다. 그러나 고압유화기의 통과횟수를 110회로 변화시켜 제조한 입자의 평균 직경 또한 통과 횟수에 따라 약간 감소하였지만 5회 이후부터는 입자크기가 크게 작아지지 않고 거의 일정한 결과를 보였다. 이는 큐보좀제조에 있어서 기계적 에너지의 절대값이 큐보좀의 입자 크기를 결정하는 인자이며, 혼합 또는 균질화 시간은 크게 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
- PERA를 함유하지 않은 큐보좀 및 이를 함유한 큐보좀 모두 25。(3에서는 시간 경과에 따라 후방산란 된 양이 감소하고 고온 (45°C) 에서는 역으로 증가하는 결과를 보였다. 두 가지 시료를 비교해 보면 PERA를 함유한 큐보좀 B01 시료가 PERA를 함유하지 않은 시료 큐보좀 B00에 비하여 25℃및 45°C에서 후방산란 된 양이 거의 일정하여 보다 양호한 안정성을 보였다. 두 가지 시료의 후방산란 그래프를 보면 입자의 이동 현상인 크리밍이나 침전 양상은 거의 보이지 않았으며, 입자 크기의 변화인 합일 혹은 응집이 시간의 함수로써 미세하게 일어남을 인지할 수 있었다.
- 두 가지 시료를 비교해 보면 PERA를 함유한 큐보좀 B01 시료가 PERA를 함유하지 않은 시료 큐보좀 B00에 비하여 25℃및 45°C에서 후방산란 된 양이 거의 일정하여 보다 양호한 안정성을 보였다. 두 가지 시료의 후방산란 그래프를 보면 입자의 이동 현상인 크리밍이나 침전 양상은 거의 보이지 않았으며, 입자 크기의 변화인 합일 혹은 응집이 시간의 함수로써 미세하게 일어남을 인지할 수 있었다.
- 않고 독성이 없다. 또한 기존의 에멀젼 제 형이 나리 포 좀 제형이 지용성 또는 수용성 약물의 동시 봉입에 문제점이 제기되어있으나 큐보좀 제형은 지용성, 수용성 약물뿐만 아니라 양쪽성 약물까지 다양한 종류의 약물 봉입이 가능하고 지용성, 양쪽성 약물의 경우 방출속도가 늦어 서방형 약물전달체계로 이용될 수 있다.6)
- 먼저, 투과된 PERAI 양은 입방상 액정젤 제형에 비해 O/W 제형에서 더 높게 나타났다. Figure 12 및 Table V에서 볼 수 있는 바와 같이 24시간 후 흡수된 PERA의 양은 입방상 액정젤에서는 1.
- 시간만으로도 판정이 가능하다. 이를 통하여 각 시료에 대한 안정성을'판단한 결과로 보아 장기 안정성을 예측 할 수 있었다.
- 대하여 시간에 따른 수분 증가율을 O/W 에멀젼 제형과 비교하여 측정하였다. 측정은 Skicon® 200과 Comeometer® CM 820을 이용하였는데, 두 가지 측정 방법에 있어서 수분증가율은 약간 다르게 측정되었지만 시간에 따른 경향은 유사한 양상을 보였다.
후속연구
- 또한 PERA를 3 wt% 함유한 제제의 경우에서 볼 수 있듯이 입방상 액정젤에 요변성을 부여하기 위해서는 계면활성제 및 이와 유사한 보조제 등을 첨가함으로서 어느 정도 조절이 가능할 것으로 사료된다. 그러므로 입방상액정젤 자체의 도포성을 개선하고 O/W 에멀젼 제제와 유사한 도포력을 부여할 수 있을 것이다.
- 이상의 결과들로부터, 입방상 액정젤은 친수성 지질의 일종인 글리세릴 모노올레이트의 특이적 구조에서 기인된 여러 가지 물리화학적 특성으로 그 자체로도 피부 적용 제제로서 약물의 안정화 및 서방화 제제로서 다양한 이용이 가능할 것으로 생각되며, 입방상 액정젤을 수용액에 나노 입자크기로 분산시킨 큐보좀 또한 식품이나 화장품 및 의약품 용기 제로서 많은 응용이 기대된다.
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