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문제 정의
- 본 연구에서는 경기지방 식품의약품안전청 관리 지역 내의 제약회사들을 대상으로 2가지 약물(액체크로마토그라피 및기체크로마토그라피에 의해서 분석되는 물질)을 각 2개의 농도(고농도, 저농도)로 표준적인 방법으로 조제하여 분배하여각 제약회사의 분석담당자들이 각기 선택한 세부적인 방법에 따라 정해진 분석조건으로 분석하여 그 결과를 제출하도록 하였다. 이 자료를 기준으로 각 참여기관에서의 내부표준물질의 사용여부, 분석자 정보(전공 및 분석업무 경력기간), 해당기관의 의약품 생산규모(금액기준), 지역 등의 자료가 측정 결과에 미치는 영향의 존재여부를 확인하기 위해서 유 의성 검증을 위한 통계분석을 실시하였다.
제안 방법
- 경인식품의약품안전청의 관리 지역의 제약기업의 의약품 품질관리 분석담당자들이 참여하여 이부프로펜 정 및 소브레롤 캡슐의 각 2가지 제제에 대한 분석결과값을 확보하고 참여자들과 관련한 정보들 중에서 내부표준물질의 사용여부, 참여자의 전공 및 경력기간, 참여 제약기업의 지리적 위치 및 년간 생산금액의 규모들의 요인들이 분석결과값의 정확도 및 정밀도에 영향을 미치는지를 분산분석으로 확인하고자 하였다.
- 다만 소브레롤은 기체크로마토그라피에 의한 분석으로 정량하도록 흐}였고, 이부프로펜은 액체크로마토그라피에의한 분석으로 정량하도록 요청하고 구체적인 분석의 조건이나 방법은 각 분석담당자의 분석환경 등을 고려하여 자율적인 판단에 따라 결정하도록 하였다. 다만 분석결과의 보고서에는 실제 사용된 분석의 구체적인 조건(전처리법, 분석에 사용된 기기 및 기종, 기기 작동 조건) 및 분석결과 등을 기록하도록 하고 분석의 결과로 얻어진 모든 기기출력 원시자료들과 함께 최종 계산결과를 같이 제출하도록 하였다.
- 다만 소브레롤은 기체크로마토그라피에 의한 분석으로 정량하도록 흐}였고, 이부프로펜은 액체크로마토그라피에의한 분석으로 정량하도록 요청하고 구체적인 분석의 조건이나 방법은 각 분석담당자의 분석환경 등을 고려하여 자율적인 판단에 따라 결정하도록 하였다. 다만 분석결과의 보고서에는 실제 사용된 분석의 구체적인 조건(전처리법, 분석에 사용된 기기 및 기종, 기기 작동 조건) 및 분석결과 등을 기록하도록 하고 분석의 결과로 얻어진 모든 기기출력 원시자료들과 함께 최종 계산결과를 같이 제출하도록 하였다.
- 3~5회의 분석결과에 대한 것이었다. 이들 해당 참여자들의 반복시험에서 얻어진 결과값들의 표준편차를 해당 참여자들의 분석값의 정밀도로 간주하여 이 정밀도가 앞에서검토되어진 내부표준물질의 사용, 참여자의 전공, 경력기간, 해당 제약업체의 지리적 위치, 년간 생산금액 등의 각 수준에 따른 유의한 차이를 보이는지의 여부도 확인하였다. Table XI에서는 내부표준물질의 사용여부에 따른 분산분석의 결과를 보였다.
- 분석결과의 변동값을 설정할 필요가 있다. 이를 위하여참여자들의 이부프로펜 정 및 소브레롤 캡슐의 각 2가지농도의 제제들에 대한 분석결과값들의 분석대상별 평균 및중간값을 얻고 이를 기준으로 개별 분석결과값들의 편차를얻었다."
- 주어진 분석의 방법은 식품의약품안전청고시 및 대한약전을 참고하여 각 참여 제약회사의 분석담당자가 결정하도록 하였다. 다만 소브레롤은 기체크로마토그라피에 의한 분석으로 정량하도록 흐}였고, 이부프로펜은 액체크로마토그라피에의한 분석으로 정량하도록 요청하고 구체적인 분석의 조건이나 방법은 각 분석담당자의 분석환경 등을 고려하여 자율적인 판단에 따라 결정하도록 하였다.
대상 데이터
- 본 연구에 사용된 의약품은 이부프로펜(ibuprofen) 정 및소브레롤(sobrerol) 캡슐으로서 각 주성분은 각기 식약청 고시 및 약전 규격에 부합되는 것을 원료로 하여 각기 고농도와 저농도의 2가지 농도로 일괄 조제되어 참여 제약회사에 제공하였으며 해당 제제를 제조하는데 사용된 주성분 원료의약품을 정 량을 위한 표준품으로 제공하였다. 이부프로펜 정의 경우는 165 mg/tablet 및 245 mg/tablet의 함량으로 소브레롤 캡슐의 경우에는 65 mg/capsule 및 225 mg/capsule의 함량으로 제조되었다.
데이터처리
- 연구에 사용된 요인들 간에 교호작용이 존재할 가능성을 확인하기 위하여 2-원 분산분석 (2-way ANOV)을 실시하였다. 저농도의 이부프로펜 정에 대한 분석결과의 중간값 편차에 대하여 분석자의 전공과 참여기업의 연간생산액 규모를 기준으로 한 2-원 분산분석의 결과는 Table XVI에 표시한 바와 같다.
- 하였다. 이 자료를 기준으로 각 참여기관에서의 내부표준물질의 사용여부, 분석자 정보(전공 및 분석업무 경력기간), 해당기관의 의약품 생산규모(금액기준), 지역 등의 자료가 측정 결과에 미치는 영향의 존재여부를 확인하기 위해서 유 의성 검증을 위한 통계분석을 실시하였다.
- 정도관리시험 각 참여자, 소속제약사 및 시험조건에 대한정보를 모두 그 내용과는 무관한 알파벳의 코드로 단일맹검의 형식으로 전달된 것을 대상으로 같은 코드로 표시된 자료를 같은 수준(군)의 자료로 하여 분산분석을 실시하였다. 사용된 조건별 수준들은 다음과 같다.
이론/모형
- 5(MathWorks, USA)를 써서 해당 언어의문법에 따라 직접 프로그래밍하여 얻어진 것이다. 프로그램에 사용된 분산분석은 F-비 (F-Ratio)를 계산하는 일반적인 계산방법을 따라 구성되었다. 자세한 계산식은 참고문헌에서제시된 것을 사용하였다.
성능/효과
- 다. 그 결과 고농도, 저농도의 2가지 제제 모두에서 보고된 편차에서 유의한 차이를 확인할 수 없었다. 즉, 액체크로마토 그래피에서의 내부표준물질의 사용여부는 이 정도 관리시험의 참여자들이 보고한 분석값의 정확도에는 유의한 영향을 주지 않았다고 볼 수 있다.
- 그 결과 내부표준물질의 사용여부는 액체크로마토그래피에 의해 분석된 이부프로펜 정의 경우에는 분석의 정확도 및정밀도에 그리 중요한 영향이 있는 것은 아니었지만, 기체크로마토그래피에 의해 분석된 스브레롤 캡슐의 경우에는 분석의 정확도 및 정밀도에 통계적으로 유의한 차이를 차이를가져오는 것으로 나타났다. 이는 기체크로마토그래피의 시행에 있어서 뜨거운 주입구에서의 시료주입 량의 정확도 및 정밀도와 연관되어 있을 것으로 추정된다.
- 같다. 그 결과 이부프로펜 정의 경우에는 저농도 제제의 분석결과값의 정확도가 매출규모에 의해서 유의한 차이를 보이는 것으로 나타났다. 이러한 차이는 수준들의 임의조합들 중에서 단일맹검시험의 사후확인결과 생산금액 100 억을 기준으로 그 이상이 되는 기업과 그 이하가 되는 기업에서 제출한 자료 사이에서 더욱 현저하게 나타나는 것도 확인할 수 있었다.
- 년간 생산금액을 4개의 수준으로 하여 분산분석을 한 경우와 100억원을 기준으로 2개의 수준으로 하여 분산분석을 한 경우의 모두에서 이부프로펜 정의 분석에 있어서는 저농도의 것에서, 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 고농도의 것에서 참여자의 분석결과값의 개별 정밀도가 유의한 차이를 보이는 것으로 나타났다. 분석의 정밀도도 정확도의 경우와 마찬가지로 참여기업의 규모가 간접적으로 분석기술의 품질에 영향을 주고 있음을 확인할 수 있었다.
- 참여기업의 지역이 참여자의 분석결과값의 개별 정밀도에 미치는 영향은 Table XIV에 보인바와 같다. 대체적으로 정확도의 경우와 마찬가지로 지역에 따른 유의한 차이를 볼 수없었지만, 소브레롤 캡슐 저농도의 경우에 분석값의 참여자별 개별 정밀도에 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다. 그러나 이 단일 결과만으로 해당 특정 지역의 참여자간 정보교환 등의 우려가 있다고 보기는 어렵다고 사료된다.
- 이 연구에 사용된 모든 자료는 경인지방식품의약품안전청이나 참여한 제약회사의 어떤 형태의 공식적인 입장과도 무관하며 제시된 자료들의 순서는 참여자의 어떠한 신원과도 연관되지 않은 임의의 순서일 뿐임도 밝혀둔다. 또한 이 연구에서의 모든 판정은 저자가 자문위원으로 참여한 2000년도 경인지방식품의약품안전청의 정도 관리사업의 공식적인 사업내역과는 무관하며 단순히 분석 결과의 오차 발생 요인에 대한 통계적 접근의 과정에서 자료는 예시의 의미로만 사용되었음을 밝혀둔다. 이 연구에서 통계처리에 사용된 원시자료는 이전에 발표된 “의약품 분석에 대한 정도 관리에서의 z-스코어에 의한 평가에 대한 대안”의 것과 동일하다?)
- 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 모든 경우에 참여기업의 연간 생산금액 수준에 따른 분석결과의 정확도에 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었고, 이러한 정확도의 차이는 생산금액 100억을 기준으로 하는 경우에 더욱 현저함도 확인할 수 있었다. 또한 이러한 정확도의 차이는 고농도보다는 저농도에서 더욱 뚜렷했음도 확인되었다. 이는 해당 기업의 생산액 규모가 크다는 것이 분석결과에 직접적인 영향을 준 것이기보다는 생산액 규모가 큰 기업 일수록 각종 생산기반 설비, 기술 및 인력 등에 있어서 더욱나은 여건을 유지할 수 있기 때문인 것으로 추정될 수 있다.
- 05에 근접하기는 했지만 유의한 차이라고 볼 수는 없었다. 반면에 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 분설결과의 개별 참여자의 개별 분석 정밀도가 모든 경우에 유의한 차이가 있는 것으로 나타나서 앞에서 다루어진 분석의 정확도와 함께 분석의 정밀도에 있어서도 참여자의 전공이 분석결과에 현저한 영향력을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
- 같다. 분석결과값의 정확도의 경우와 마찬가지로 정밀도의 경우에도 모든 경우에 유의한 차이를 확인할 수 없었다. 즉, 이 연구에서 다루어진 분석대상 시료들에 대한 분석의 정확도나 정밀도 어느 것에도 해당 참여자가 의약품분석에 종사한 경력기간이 유의한 영향을 주지 못하였음을 보여주고 있다고 할 수 있고, 오히려 위에 언급된 바와 같이 해당 참여자의 전공 및 그에 따른 분석화학관련 기초소양이 더 중요한 요소일 수 있다고 보여 진다.
- 년간 생산금액을 4개의 수준으로 하여 분산분석을 한 경우와 100억원을 기준으로 2개의 수준으로 하여 분산분석을 한 경우의 모두에서 이부프로펜 정의 분석에 있어서는 저농도의 것에서, 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 고농도의 것에서 참여자의 분석결과값의 개별 정밀도가 유의한 차이를 보이는 것으로 나타났다. 분석의 정밀도도 정확도의 경우와 마찬가지로 참여기업의 규모가 간접적으로 분석기술의 품질에 영향을 주고 있음을 확인할 수 있었다.
- 이러한 차이는 수준들의 임의조합들 중에서 단일맹검시험의 사후확인결과 생산금액 100 억을 기준으로 그 이상이 되는 기업과 그 이하가 되는 기업에서 제출한 자료 사이에서 더욱 현저하게 나타나는 것도 확인할 수 있었다. 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 모든 경우에 참여기업의 연간 생산금액 수준에 따른 분석결과의 정확도에 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었고, 이러한 정확도의 차이는 생산금액 100억을 기준으로 하는 경우에 더욱 현저함도 확인할 수 있었다. 또한 이러한 정확도의 차이는 고농도보다는 저농도에서 더욱 뚜렷했음도 확인되었다.
- 시험참여자의 분석업무 종사 기간을 3개의 구간으로 설정하여 분산분석을 실시하고 다시 2개의, 조합들로 구분하여 분산분석을 실시하였는데 어떤 경우에도 분석결과값의 정확도에 이 경력기간의 구분이 유의한 영향을 미친다는 결론을 얻을 수는 없었다. 이 분산분석의 결과는 Table V 및 Table VI에 표시하였다.
- 또한 별도 로그 수준들의 여러 조합들이 시험되었는데 최종적으로 단일맹검시험의 사후' 확인결과 화학관련 전공자와 그 외 화학과는 무관한 전공자의 분석 결과값들에 대한 분산분석을 실시하여 그 결과를 Table IU(b) 및 Table IV(b)에 표시하였다. 우선 이부프로펜 정에 대한 분석결과를 보면 4개 전공자들의 결과값들의 정확도에 대한 분산분석은 전공간에 유의한 차이를 확인할 수 없는 것으로 나타났고 이는 고농도 및 저농도 제제 모두에서 동일한 결론이었다. 한편 이부프로펜 정의 분석결과의 정확도를 화학관련 전공자와 비전공자로 구분하여 분산분석한 경우에는 저농도의 이부프로펜 정의 분석에 있어서 시험 참여자 전공의 화학관련성 여부가 분석결과값의 정확도에 유의한 차이를 가져옴을 확인할 수 있었다.
- 그 결과 이부프로펜 정의 경우에는 저농도 제제의 분석결과값의 정확도가 매출규모에 의해서 유의한 차이를 보이는 것으로 나타났다. 이러한 차이는 수준들의 임의조합들 중에서 단일맹검시험의 사후확인결과 생산금액 100 억을 기준으로 그 이상이 되는 기업과 그 이하가 되는 기업에서 제출한 자료 사이에서 더욱 현저하게 나타나는 것도 확인할 수 있었다. 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 모든 경우에 참여기업의 연간 생산금액 수준에 따른 분석결과의 정확도에 유의한 차이가 있음을 확인할 수 있었고, 이러한 정확도의 차이는 생산금액 100억을 기준으로 하는 경우에 더욱 현저함도 확인할 수 있었다.
- XⅡ에 표시된 분산분석의 결과와 같다. 이에 따르면대체적으로 액체크로마토그래피로 분석되어 진 이부프로펜 정의 경우에는 전공에 따른 정밀도에 유의한 차이가 없었고, 다만 화학관련 및 비관련의 2개 수준으로 구분한 경우에 고농도에서는 유의한 차이가 있었고, 저농도의 경우에는 확률 0.0541로서 기준이 된 0.05에 근접하기는 했지만 유의한 차이라고 볼 수는 없었다. 반면에 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 분설결과의 개별 참여자의 개별 분석 정밀도가 모든 경우에 유의한 차이가 있는 것으로 나타나서 앞에서 다루어진 분석의 정확도와 함께 분석의 정밀도에 있어서도 참여자의 전공이 분석결과에 현저한 영향력을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
- 참여자의 전공이 화학과 관련이 있는 분야, 즉 약학, 화학, 그리고 화학공학 등인 경우와 그 이외의 화학과 직접적인 연관관계가 없는 분야인 경우에 분석결과값의 정확도 및 정밀도 모두에서 통계적으로 유의한 차이를 보이는 것으로 확인되었다. 그러나 이 연구에 있어서 참여자가 분석업무에 종사한 경력기간은 분석결과값의 정확도 및 정밀도에 유의한 변화를 가져오지 못하는 것으로 나타났다.
- 참여제약기업의 년간 생산금액의 규모는 본 연구에서 검토한 대부분의 조건에서 분석결과값의 정확도 및 정밀도에 유의한 차이를 가져오는 것으로 확인되었다. 이는 각 제약기업의 년간 생산금액의 규모가 직접적인 요인은 아니더라도 해당 기업의 각종 자원과 그 자원에 대한 관리 그리고 우수한 인력의 확보 등에 중요한 영향력을 가지고 있을 것이고 이는 그 해당기업의 분석담당자의 분석능력에 중요한 영향 인자로 작용할 것으로 사료된다.
- 한편 이부프로펜 정의 분석결과의 정확도를 화학관련 전공자와 비전공자로 구분하여 분산분석한 경우에는 저농도의 이부프로펜 정의 분석에 있어서 시험 참여자 전공의 화학관련성 여부가 분석결과값의 정확도에 유의한 차이를 가져옴을 확인할 수 있었다. 한편 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 시험 참여자의 전공을 4개 수준으로 분류한 경우 및 화학관련 전공 및 비전공으로 2개 수준으로 분류한 경우 모두에서 고농도, 저농도 제제를 불문하고 모두 분석결과값의 정확도에 전공이 유의한 차이를 가져옴을 확인할 수 있었다. 이는 기체크로마토그래피 법의 경우에 .
- 우선 이부프로펜 정에 대한 분석결과를 보면 4개 전공자들의 결과값들의 정확도에 대한 분산분석은 전공간에 유의한 차이를 확인할 수 없는 것으로 나타났고 이는 고농도 및 저농도 제제 모두에서 동일한 결론이었다. 한편 이부프로펜 정의 분석결과의 정확도를 화학관련 전공자와 비전공자로 구분하여 분산분석한 경우에는 저농도의 이부프로펜 정의 분석에 있어서 시험 참여자 전공의 화학관련성 여부가 분석결과값의 정확도에 유의한 차이를 가져옴을 확인할 수 있었다. 한편 소브레롤 캡슐의 분석에 있어서는 시험 참여자의 전공을 4개 수준으로 분류한 경우 및 화학관련 전공 및 비전공으로 2개 수준으로 분류한 경우 모두에서 고농도, 저농도 제제를 불문하고 모두 분석결과값의 정확도에 전공이 유의한 차이를 가져옴을 확인할 수 있었다.
후속연구
- 없다고 할 수 있었다. 다만, 이런 우려는 정도관리시험에서 전혀 없다고는 할 수 없으므로 정도관리의 설계단계에서 이에 대한 적절한 장치의 마련은 필요할 것으로사료된다.
- 또한 의약품을 생산하는 제약업체들은 자체적인 품질관리의 수단으로 나름의판단에 따른 각종 분석을 실시하게 되는데 이들 업체의 자체적인 분석 결과의 신뢰성을 확인하기 위해서는 일정한 통계적 기준에 따른 오차 발생의 여부를 확인하여야 할 것이다. 또한 오차가 발생한다면 어떤 요인에 의한 것인지에 대한 정밀한 검토를 통해서 그 오차요인을 제거하는 노력을 기울여야 할 것이다.
- p data-page="1">의약품에 대한 함량분석은 일정한 품질기준에 부합되는안전성과 유효성을 갖춘 의약품을 확보하는 수단으로서 해당 대상 의약품의 유효성분 및 그 매질의 물리화학적 성질에 적합한 방법에 따라 수행되어야 한다. 또한 의약품을 생산하는 제약업체들은 자체적인 품질관리의 수단으로 나름의판단에 따른 각종 분석을 실시하게 되는데 이들 업체의 자체적인 분석 결과의 신뢰성을 확인하기 위해서는 일정한 통계적 기준에 따른 오차 발생의 여부를 확인하여야 할 것이다. 또한 오차가 발생한다면 어떤 요인에 의한 것인지에 대한 정밀한 검토를 통해서 그 오차요인을 제거하는 노력을 기울여야 할 것이다.
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