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문제 정의
- [7], 그러나 간암의 주요 위험요인인 B형간염에 감염되지 않았거나 음주를 하지 않는 대상자들에서 도 당뇨만으로 간암 발생이 증가할 수 있는지 에 대해서는 아직 그 증거 가 부족하다. 이 에 본 연구는 당뇨를 진단하는 기준이 되는 공복혈당 수준에 따른 한국인에 서의 간암 발생 위험 차이를 평가하고, 간암의 주요 위험요인인 B형간염 감염 여부와 음주 습관에 따른 층화분석을 통하여 당뇨가 이들 요인에의 노출 없이 간암 발생에 독립적 인 위 험요인으로 작용할 수 있는지를 규명하기 위해 수행되었다.
제안 방법
- B형간염 표면항원 보유 여부 및 음주력에 따라층화 분석을 실시하였는데, 간암 환자 수가 충분하지 않아 공복 혈당 수준을 두 군 (당뇨군(2126 mg/dL) 대 비 당뇨군(<126 mg/dL); 정상 혈당군(<100 mg/dL) 대 비정상 혈당군(2100 mg/dL)) 으로, 음주 습관도 , 비음주 와, 과거 및 현재 음주로 구분하여 비 교위 험 도를 산출하였다. B형 간염 표면 항원 보유 여부와 음주력을 동시에 고려 한 층화분석 에서는, 전체 대상자를 B형간염 표면항원을 보유하지 않은 비음주자와 그렇지 않은 자의 두 군으로 나눈 뒤 정상 혈당군과 비정상 혈당군의 간암에 대한 위험도를 비교하였다. 통계분석은 SAS version 9.
- 공복 혈당 수준에 따른 간암발생의 비교위험도와 95% 신뢰구간은 콕스비례위험모형을 통해 산출되었으며, 연령, 성별, 흡연, 음주, 교육수준, 체질량지수, B형간염 표면 항원 보유 여부를 공변수로 보정하였다. B형간염 표면항원 보유 여부 및 음주력에 따라층화 분석을 실시하였는데, 간암 환자 수가 충분하지 않아 공복 혈당 수준을 두 군 (당뇨군(2126 mg/dL) 대 비 당뇨군(<126 mg/dL); 정상 혈당군(<100 mg/dL) 대 비정상 혈당군(2100 mg/dL)) 으로, 음주 습관도 , 비음주 와, 과거 및 현재 음주로 구분하여 비 교위 험 도를 산출하였다. B형 간염 표면 항원 보유 여부와 음주력을 동시에 고려 한 층화분석 에서는, 전체 대상자를 B형간염 표면항원을 보유하지 않은 비음주자와 그렇지 않은 자의 두 군으로 나눈 뒤 정상 혈당군과 비정상 혈당군의 간암에 대한 위험도를 비교하였다.
- 정의하였다. 간암 환자 중 중앙암등록자료에서 확인된 경우는 최초 간암 진단일을 추적 종료 시점으로 간주하였고, 사망자료에서만 간암으로 확인된 경우는 사망일을 추적 종료 시점으로 간주하였다. 간암 환자가 아닌 대상자들은 사망자인 경우 사망일을, 그렇지 않은 경우 2002년 12월 31일을 추적종료 시 점으로 정의 하였다.
- 이용하였다. 공복 혈당 수준에 따른 간암발생의 비교위험도와 95% 신뢰구간은 콕스비례위험모형을 통해 산출되었으며, 연령, 성별, 흡연, 음주, 교육수준, 체질량지수, B형간염 표면 항원 보유 여부를 공변수로 보정하였다. B형간염 표면항원 보유 여부 및 음주력에 따라층화 분석을 실시하였는데, 간암 환자 수가 충분하지 않아 공복 혈당 수준을 두 군 (당뇨군(2126 mg/dL) 대 비 당뇨군(<126 mg/dL); 정상 혈당군(<100 mg/dL) 대 비정상 혈당군(2100 mg/dL)) 으로, 음주 습관도 , 비음주 와, 과거 및 현재 음주로 구분하여 비 교위 험 도를 산출하였다.
- 19)의 위 험증가를 보이는 유사한 결과가 확인되 었다. 공복 혈당이 간암 발생의 주요한 위험요인인 B형간염과 음주과의 관련성이 있는지를 평가하기 위하여 B형간염 표면 항원 보유 여부와 음주습관(비 음주 vs. 과거 및 현재 음주)에 따라 층화분석을 시행하였다 (Table 3). B형 간염 표면항원을 보유하지 않은 대상자에서는 비당뇨군에 비해 당뇨 군이 약 2.
- 구분하였다. 교육수준은 정규교육을 받지 못한 경우, 초등학교 중퇴 이상 고등학교 졸업 이하, 대학교 중퇴 이상의 세 범주로 구분하여 분석 에 적용하였다. 다변량 분석을 위 하여, 흡연, 음주 습관 및 교육 수준 설문 정보가 누락된 경우는 연령(10 세 구간), 성 별, 등록지역 및 연도가 같은 대상자들의 응답 양상을 관찰하여 가장 높은 빈도를 보인 응답 항목의 값으로 대치하였다(흡연 습관66명, 음주 습관 74명, 교육수준 58명).
- 설문 정보 중 음주 습관은 비음주, 과거 음주, 현재음주의 범주로 구분하였고, 흡연 습관은 비흡연, 과거흡연, 현재 흡연으로 구분하였다. 교육수준은 정규교육을 받지 못한 경우, 초등학교 중퇴 이상 고등학교 졸업 이하, 대학교 중퇴 이상의 세 범주로 구분하여 분석 에 적용하였다.
- 신장, 체주 허리둘러와 엉덩 이둘레의 표준화된 측정법을 마련하여 신체계측을 실시하였고 혈액 및 소변 시료를 제공받았다. 혈액검사를 위한 채혈은 최소한 6시간 이상의 공복 상태에서 이루어졌다.
- 다변량 분석을 위 하여, 흡연, 음주 습관 및 교육 수준 설문 정보가 누락된 경우는 연령(10 세 구간), 성 별, 등록지역 및 연도가 같은 대상자들의 응답 양상을 관찰하여 가장 높은 빈도를 보인 응답 항목의 값으로 대치하였다(흡연 습관66명, 음주 습관 74명, 교육수준 58명). 체질량지수는 신장과 체중을 계측한 자료를 바탕으로 하여 체중 (kg)/신장侦2)으로 계산하였으며, <18.5, 18.5-22.9, 23.0-24.9, 225.0의 네 군으로 구분하였다.
- 코호트 입적 당시 연령, 성별, 교육 수준 등의 기본정보와 흡연 및 음주 습관, 신체활동, 식이 습관, 약물 복용력, 질병 과거력, 가족력, 여성력 등의 정보를 조사하였으며, 모든 자료는 숙련된 면접조사원에 의한 설문조사를 통해 확보되었다. 신장, 체주 허리둘러와 엉덩 이둘레의 표준화된 측정법을 마련하여 신체계측을 실시하였고 혈액 및 소변 시료를 제공받았다.
대상 데이터
- 1993년부터 2002년까지의 중앙암등록자료와 통계청 사망원인조사자료에서 국제 질병분류 QCD-10)의 C22에 해당하는 자를 간암 환자로 간주하였고, 사망자료에서만 간암으로 확인 된 경우 (death certificate only, DCO) 10명을 포함한 총 36명이 코호트 등록일 이후에 간암이 발생한 것으로 확인하였다.
- 본 연구는 1993년부터 2004년까지 국내의 4개 지 역(충주, 함안, 울진, 포항)에서 구축된 한국인다기 관암코호트 (Korean MultiCenter Cancer Cohort, KMCC) 등록자를 기반으로 하였다 [8], 암 발생 및 사망 여부가 추적 가능한 2002년까지 등록된 대상자 15, 783명 중 등록 당시 20세 이상이며 이전에 암이 발생한 기록이 없는 등록자 13, 793 명을 연구대상으로 하였으며, 코호트 입적 시에 공복 혈당혹eB형간염 표면 항원 보유 여부를 측정하지 않은 대상자6, 915명을 제외하고 총 6, 878명을 최종 분석 대상으로 선정하였다.
데이터처리
- 연구대상자의 공복 혈당 수준과 인구학적 특성과의 관련성을 평가하기 위하여 카이제곱 검정을 이용하였다. 공복 혈당 수준에 따른 간암발생의 비교위험도와 95% 신뢰구간은 콕스비례위험모형을 통해 산출되었으며, 연령, 성별, 흡연, 음주, 교육수준, 체질량지수, B형간염 표면 항원 보유 여부를 공변수로 보정하였다.
성능/효과
- B형간염 표면항원 보유 여부와 음 주력을 동시에 고려한 분석에서는 앞서 음주습관과의 교호작용이 확인된 혈당 구분기준을 적용하였는데, B형간염 감염과 음주의 과거 력이 없는 대상자들에서는 정상 혈당 군에 비해 비정상 혈당군에서 약 4.5 배 (95% 0=1.09-18.28) 높은 비교위험도가 나타났다 (Table 4). 반면, B형 간염 표면 항원을 보유하였거나 음주를 한 적이 있는 대상자들에서는 비정상 혈당군의 비교위험도가 약 1.
- 공복 혈당 수준에 따라 간암 발생의 위험이 달라지는지에 대한 평가 결과, 정상 혈당 군에 비해 공복 혈당 장애군은 1.20배(95% CI=0.48-2.99), 당뇨군은 2.77배 (95% CI=1.24-6.18)의 위험 증가가 관찰되었고, 공복 혈당 수준에 따른 비교위 험도의 이러 한 증가추세는 유의한 것으로 확인되 었다 (p-trend=0.028)(Table 2). 그리고 간암 환자 중 사망자료에서 만 확인된 10명 의 대상자를 제외한 나머지 26명 만을 간암 환자로 간주한 분석 에서의 비교위험도는 공복 혈당 장애군이 1.
- 028)(Table 2). 그리고 간암 환자 중 사망자료에서 만 확인된 10명 의 대상자를 제외한 나머지 26명 만을 간암 환자로 간주한 분석 에서의 비교위험도는 공복 혈당 장애군이 1.13 (95% CI=0.37-3.44), 당뇨 군이 3.02 (95% CI=1.21-7.53)로 앞의 결과와 유사한 양상을 관찰할 수 있었다. 또한, 과거 질병력에 대한 설문에서 당뇨의 과거력이 있다고 응답한 대상자들을 당뇨 군에 포함시 켜 분석한 경우에서도 공복 혈당 징.
- 01)의 위험을 나타냈다. 그리고 혈당 수준의 구분을 정상 혈당군과 비정상 혈당군으로 구분한 분석에서는 비음주군에서 비정상 혈당 군이 약 5.6배 (95% CI=1.79-17.52) 높은 위험을 보이고 과거 및 현재 음주 군에서 약 1.0배 (95% CI=0.38-2.54)의 비교위 험도를 보였으며, 음주습관과 공복 혈당 수준 간에 유의한 교호작용이 존재하는 것으로 확인되 었다 (p-interaction=0.021).
- 교육수준은 정규교육을 받지 못한 경우, 초등학교 중퇴 이상 고등학교 졸업 이하, 대학교 중퇴 이상의 세 범주로 구분하여 분석 에 적용하였다. 다변량 분석을 위 하여, 흡연, 음주 습관 및 교육 수준 설문 정보가 누락된 경우는 연령(10 세 구간), 성 별, 등록지역 및 연도가 같은 대상자들의 응답 양상을 관찰하여 가장 높은 빈도를 보인 응답 항목의 값으로 대치하였다(흡연 습관66명, 음주 습관 74명, 교육수준 58명). 체질량지수는 신장과 체중을 계측한 자료를 바탕으로 하여 체중 (kg)/신장侦2)으로 계산하였으며, <18.
- 첫째, 전향적인 코호트 연구를 통해 당뇨와 간암과의 관련성을 평가함으로써 이들 간의 시간적 선후 관계를 명확히 할 수 있었고, 암 발생과의 관련성을 관찰함으로써 발암과정 에의 연관성을 평가하는데 더욱 적절한 결과를 제시할 수 있었다. 둘째, 우리나라에서 간암 발생의 주요한 위험요인이 되는 B형간염에 대하여 설문을 통한 과거 력의 확인이 아닌 코호트 입적시의 혈액검사를 통해 B형간염 표면항원 보유여부를 확인하여 분석에 고려하였고, 당뇨의 확인도 설문에만 의존하는 것이 아니라 공복 혈당에 대한 임상검사 결과를 이용함으로써 더욱 타당한 근거를 제시하였다. 셋째, 코호트 입적 당시 확보한 설문자료를 이 용함으로써 잠재적 교란변수 정보에 기억력 등에 의한비뚤림이 개입될 가능성이 줄어들었다.
- 본 연구는 B형간염 및 알코올성 간경 변 등과 같이 잘 알려진 위험 요인 외에 간암을 발병하게 할 수 있는 위 험 인자로서 당뇨의 가능성을 평 가한 코호트 연구로서, 한국인에서 당뇨 유병자의 경우 간암 발생의 위험이 약 2.7배 상승하는 것을 확인하였다. 이것은 지난 20년간 한국인의 B형간염 항원 양성률이 크게 감소해 왔고 향후 당뇨의 유병률이 지속적으로 증가할 것이라는 전망을 생각해 볼 때, 당뇨에 기인하여 발생한 간암으로 인한 국민의 질병 부담이 더욱 증가할 것이라는 예측을 가능하게 하며 국민의 건강수준 향상을 위 하여 간암을 관리하고자 할 때 당뇨도 함께 고려되어야 함을 의미한다.
- 본 한국인 코호트 연구에서, 당뇨 환자의 간암 발생은 정상인에 비해 2.7배 높았는데, 특히 B형 간염 표면항원을 보유하지 않고 비음주자인 경우의 당뇨 대상자들은 정상인에 비해 4.5배나 높은 간암 발생률이 관찰되었다.
- 둘째, 연구의 분석대상이 된 원발성 간암은 간세포암, 간내담관암, 혈관육종 등 간에 발생한 모든 암종을 통칭하는 것이기 때문에, 질환의 원인기전이 서로 다른 이질적인 집단이 섞여있을 가능성이 있다. 셋째, 분석 에 고려 되어 야 할 잠재적 교란변수로 C형간염 및 동반 간질환 과거력, 당뇨 약물복용력, 가족력 등의 요인이 고려되지 않았다. 넷째, 중앙암등록자료와사망원인조사자료만으로 간암 발생을 확인하였기 때문에 암 확인에 대한 완전성이 떨어질 수도 있다는 것이 다 [28], 그러나 이러한 암 발생 정보의 분류오류는 당뇨의 유병여부, 즉 혈당의 수준에 따라 암 정보의 등록 및 누락 정도가 다르다고 볼 수 없으므로 비차별적으로 작용하였을 것으로 예측되고, 따라서 당뇨와 간암의 관련성을 약화시 키는 방향으로 작용하였을 것이다.
- 둘째, 우리나라에서 간암 발생의 주요한 위험요인이 되는 B형간염에 대하여 설문을 통한 과거 력의 확인이 아닌 코호트 입적시의 혈액검사를 통해 B형간염 표면항원 보유여부를 확인하여 분석에 고려하였고, 당뇨의 확인도 설문에만 의존하는 것이 아니라 공복 혈당에 대한 임상검사 결과를 이용함으로써 더욱 타당한 근거를 제시하였다. 셋째, 코호트 입적 당시 확보한 설문자료를 이 용함으로써 잠재적 교란변수 정보에 기억력 등에 의한비뚤림이 개입될 가능성이 줄어들었다. 현재 우리나라의 원인미상 원발성 간암이 증가 추세에 있다는 점을 이상의 결과와 종합하여 고려해 볼 때 [29], 본 연구는 한국인의 간암 발생에 있어 지금까지 위험요인으로 잘 알려져 있는 만성간염 및 알코올성 간질환 외 에도 당뇨가 중요한 인자가 될 수 있음을 보여주는 것으로 평가할 수 있다.
- 0년이고, B형간염 표면항원 보유 여부와 공복 혈당 검사가 코호트 입 적 시 에 이루어졌으므로 대상자들이 충분한 기간 동안 추적관찰 되었다고 할 수는 없다. 이것은 당뇨와 간암 발생 간의 인과성 평가에 있어 선후관계의 판단에 혼란을 주는 요소가 될 수 있는데, 추적관찰 기간에 따라층화분석을 시도한 결과 2년 이상 추적 된 대상자들과 그렇지 않은 대상자들 간에 당뇨가 가지는 위 험도의 차이(교호작용) 가 유의한 정도로 확인되지는 않았다. 그렇지만 연구결과를 통해 당뇨에 의한 간암 발병 가능성을 단정하기는 쉽지 않고, 본 연구에서 관찰된 관련성 이 당뇨와 간암 모두가 어떠한 공통의 원인에 의한 결과로서 서로 시간차를 두고 나타난 현상의 반영일 가능성도 배제할 수는 없을 것이다.
- 당뇨 진단의 기준으로 삼은 혈당치나 분석 에 이용된 보정 변수가 연구 간에 서로 다르다는 점을 우선 고려하여 야 하겠으나, 과거의 연구에서는 음주습관과 당뇨 간의 유의한 교호작용이 보고된 적은 없고 음주를 한 집단보다 하지 않은 집단에서 당뇨에 의한 위험이 더 높은 결과도 보고된 적이 없다는 점은 특이하다. 이러한 결과가 나타나는 생물학적 기 전은 파악하기 는 어 려 우나, 당뇨에 의한 간암의 발생 기전이 비 알코올성 지방간염과 원인 미상 간경변을 거치는 것으로 제시되고 있다는 사실을 고려해 볼 때 본 연구의 결과는 비음주자에서 당뇨가 분명한 위 험요인이 될 수 있는 근거가 될 수 있으며, 이것은 음주에 의해간경 변 및 간암이 발생하는 기 전과 별개의 경로를 상정하는데 근거가 될 수 있을 것으로 판단된다. [23].
- [16]. 이상의 결과들과 본 연구의 결과를 종합해 볼 때 당뇨가 간암의 발생에 있어 일정 부분의 기여를 하고 있음이 여러 인구집단에서 일관되게 확인되는 것을 알 수 있다.
- 전체 연구대상자 6, 878명 중 남성 이 38%, 여성이 62%를 차지하였으며, 평균 연령은 56.8세(표준편차 11.4세)로 확인되었다. 이들이 추적 관찰된 기 간의 총합은 24, 967년이고 중앙값은 3.
- 첫째, 간암 환자 수가 적 어 무작위오류에 의 한 영향이 커질 수 있다. 특히 층화분석의 경우 간암 환자 수가더욱감소되어 이의 영향이 더욱 문제되 었을 가능성이 있다.
- 장점을 가진다. 첫째, 전향적인 코호트 연구를 통해 당뇨와 간암과의 관련성을 평가함으로써 이들 간의 시간적 선후 관계를 명확히 할 수 있었고, 암 발생과의 관련성을 관찰함으로써 발암과정 에의 연관성을 평가하는데 더욱 적절한 결과를 제시할 수 있었다. 둘째, 우리나라에서 간암 발생의 주요한 위험요인이 되는 B형간염에 대하여 설문을 통한 과거 력의 확인이 아닌 코호트 입적시의 혈액검사를 통해 B형간염 표면항원 보유여부를 확인하여 분석에 고려하였고, 당뇨의 확인도 설문에만 의존하는 것이 아니라 공복 혈당에 대한 임상검사 결과를 이용함으로써 더욱 타당한 근거를 제시하였다.
- 코호트 등록 시 점 에 측정한 공복혈당 수준은 정상 혈당군이 74%, 공복 혈당 장애 군이 17%, 당뇨군이 9%를 차지하였고, 남성이 여성보다 공복 혈당 장애 및 당뇨 군에 더 많이 분포하는 양상이 관찰되 었다 (Table 1). 공복혈당 수준에 따른 음주습관 및 B형간염 표면항원 보유여부에 유의한차이는 보이지 않았다.
- 셋째, 코호트 입적 당시 확보한 설문자료를 이 용함으로써 잠재적 교란변수 정보에 기억력 등에 의한비뚤림이 개입될 가능성이 줄어들었다. 현재 우리나라의 원인미상 원발성 간암이 증가 추세에 있다는 점을 이상의 결과와 종합하여 고려해 볼 때 [29], 본 연구는 한국인의 간암 발생에 있어 지금까지 위험요인으로 잘 알려져 있는 만성간염 및 알코올성 간질환 외 에도 당뇨가 중요한 인자가 될 수 있음을 보여주는 것으로 평가할 수 있다.
후속연구
- 당뇨의 진단을 위해서는 126 mg/dL 이상의 공복 혈당치가 두 번 이상 확인되어야 하고, 특별한 증상이 없는 경우 1회의 검사 결과로는 당뇨로 확진되 지 않는다 [27], 본연구에서는 대상자들이 코호트 입적시 1 회 검사한 결과를 기준으로 당뇨군을 분류하였으므로 실제의 임상적 진단에 의한 구분과 차이를 보일 수 있어, 연구 결과를 곧바로 당뇨환자에 대하여 적 용시 키 는 데는 한계가 있을 수 있다. 그리고 당뇨의 세부 분류로서 서로 다른 발병 기전을 가지는 제 1 형 당뇨와 제2형 당뇨의 구분 및 당뇨 유병 기간에 대하여서는 분석에 고려하지 못하여 이들 요인에 의한 간암 위험의 차이를 확인하는 것은 불가능하였다.
- 이것은 지난 20년간 한국인의 B형간염 항원 양성률이 크게 감소해 왔고 향후 당뇨의 유병률이 지속적으로 증가할 것이라는 전망을 생각해 볼 때, 당뇨에 기인하여 발생한 간암으로 인한 국민의 질병 부담이 더욱 증가할 것이라는 예측을 가능하게 하며 국민의 건강수준 향상을 위 하여 간암을 관리하고자 할 때 당뇨도 함께 고려되어야 함을 의미한다. 또한, B 형 간염 및 음주의 과거 력이 없는 사람에게서도 당뇨가 독립 적으로 간암을 가져올 수 있는 원인으로서의 가능성이 제시되었으므로, 당뇨와 간암 발생 간의 관련성을 뒷받침해 줄 수 있는 향후의 연구로서 당뇨에 의한 발암기전에 관여할 것으로 추측되는 혈중 인슐린과 인슐린 양성 장인 자 및 염증성 매개물질 등을 함께 고려한 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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