흡입 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로 완전히 조절되지 않는 천식 환자에서 추가 montelukast의 효과 The Efficacy of Added Montelukast in Persistent Asthmatics Who Were Not Completely Controlled on Inhaled Corticosteroids and Inhaled Long-acting β2-agonists원문보기
연구배경: 천식 치료의 근간을 이루고 있는 흡입용 스테로이드제에 대한 반응은 천식 환자마다 다양하다. 또한, 코르티코스테로이드가 천식의 기도염증에서 중요한 매개체인 류코트리엔을 효과적으로 억제하지 못하는 것으로 보고되었다. 이에 저자들은 흡입용 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로도 증상이 완전히 조절되지 않는 지속성 천식 환자에서 montelukast를 추가하였을 때의 유효성을 평가하고자 하였다. 방법: 4주간의 준비기간을 거쳐서 흡입용 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로도 증상이 완전히 조절되지 않는 지속성 천식 환자 198명을 선정하여 8주 동안 montelukast 10mg 정을 1일 1회 취침 전 복용토록 하였다. ACQ 증상 점수와 $FEV_1%$ 치를 montelukast 치료 전후로 각각 측정하였으며, 치료 후에 환자와 연구자 각각 천식과 비염에 대하여 '호전되었음, 변화없음, 악화되었음' 중의 하나로 평가하도록 하였다. 결과: 8주간 montelukast를 추가한 후 ACQ 증상 점수의 평균 변화량은 -4.8점[95% CI (-5.7,-3.9)]으로, 유의하게 천식 증상이 호전됨을 보였다 (p<0.001). $FEV_1%$치는 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p>0.05). 방문 2시점에서 시행한 천식에 대한 환자와 연구자의 종합 평가에서 각각 약 60%의 환자와 연구자가 '개선되었음'으로 평가하였으며(${\kappa}=0.85$), 비염의 종합 평가에서 각각 55%의 환자와 51%의 연구자가 '개선되었음'으로 평가하였다(${\kappa}=0.93$). 결론: 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로도 천식증상이 완전히 조절되지 않는 중등증 이상의 지속성 천식 환자에서 류코트리엔 조절제의 추가는 천식의 조절을 향상시킬 수 있다.
연구배경: 천식 치료의 근간을 이루고 있는 흡입용 스테로이드제에 대한 반응은 천식 환자마다 다양하다. 또한, 코르티코스테로이드가 천식의 기도염증에서 중요한 매개체인 류코트리엔을 효과적으로 억제하지 못하는 것으로 보고되었다. 이에 저자들은 흡입용 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로도 증상이 완전히 조절되지 않는 지속성 천식 환자에서 montelukast를 추가하였을 때의 유효성을 평가하고자 하였다. 방법: 4주간의 준비기간을 거쳐서 흡입용 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로도 증상이 완전히 조절되지 않는 지속성 천식 환자 198명을 선정하여 8주 동안 montelukast 10mg 정을 1일 1회 취침 전 복용토록 하였다. ACQ 증상 점수와 $FEV_1%$ 치를 montelukast 치료 전후로 각각 측정하였으며, 치료 후에 환자와 연구자 각각 천식과 비염에 대하여 '호전되었음, 변화없음, 악화되었음' 중의 하나로 평가하도록 하였다. 결과: 8주간 montelukast를 추가한 후 ACQ 증상 점수의 평균 변화량은 -4.8점[95% CI (-5.7,-3.9)]으로, 유의하게 천식 증상이 호전됨을 보였다 (p<0.001). $FEV_1%$치는 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p>0.05). 방문 2시점에서 시행한 천식에 대한 환자와 연구자의 종합 평가에서 각각 약 60%의 환자와 연구자가 '개선되었음'으로 평가하였으며(${\kappa}=0.85$), 비염의 종합 평가에서 각각 55%의 환자와 51%의 연구자가 '개선되었음'으로 평가하였다(${\kappa}=0.93$). 결론: 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로도 천식증상이 완전히 조절되지 않는 중등증 이상의 지속성 천식 환자에서 류코트리엔 조절제의 추가는 천식의 조절을 향상시킬 수 있다.
Backgrounds: Although glucocorticoids are one of the most potent anti-inflammatory agents, they have limited effect on cysteinyl leukotriene biosynthesis. In addition, the response to inhaled corticosteroids (ICS) and inhaled long-acting ${\beta}_2-agonists$ (LABA) combination therapy in ...
Backgrounds: Although glucocorticoids are one of the most potent anti-inflammatory agents, they have limited effect on cysteinyl leukotriene biosynthesis. In addition, the response to inhaled corticosteroids (ICS) and inhaled long-acting ${\beta}_2-agonists$ (LABA) combination therapy in moderate to severe persistent asthmatics varies. Additional therapy with leukotriene receptor antagonists (LTRA) in patients with moderate to severe asthma suboptimally controlled with ICS and LABA combination therapy would be complementary to asthma control. Methods: One hundred and ninety eight asthmatics entered a 2 month, open-label descriptive study. Patients suffering from persistent asthma and suboptimally controlled on a combination therapy of fluticasone/salmeterol or budesonide/formoterol were given montelukast 10 mg daily as an add-on therapy. The level of asthma control was assessed using the Asthma Control Questionnaire (ACQ) including $FEV_1%$ predicted at the baseline and after a 2-month treatment with montelukast. A global evaluation of the treatment was also made by the patients and physicians. Results: The mean ACQ score decreased significantly on montelukast ($11.5{\pm}5.4$ at baseline vs. $6.7{\pm}5.0$), with a significant improvement in all individual symptom scores (p<0.01). The $FEV_1%$ predicted values did not show any significant change. 59.9% of patients and 59.4% of physicians reported global improvement in their asthma (${\kappa}=0.85$). Conclusion: These results suggest that the addition of montelukast in patients with persistent asthma that is suboptimally contolled by combination therapy of ICS and LABA might confer complementary effects on asthma control.
Backgrounds: Although glucocorticoids are one of the most potent anti-inflammatory agents, they have limited effect on cysteinyl leukotriene biosynthesis. In addition, the response to inhaled corticosteroids (ICS) and inhaled long-acting ${\beta}_2-agonists$ (LABA) combination therapy in moderate to severe persistent asthmatics varies. Additional therapy with leukotriene receptor antagonists (LTRA) in patients with moderate to severe asthma suboptimally controlled with ICS and LABA combination therapy would be complementary to asthma control. Methods: One hundred and ninety eight asthmatics entered a 2 month, open-label descriptive study. Patients suffering from persistent asthma and suboptimally controlled on a combination therapy of fluticasone/salmeterol or budesonide/formoterol were given montelukast 10 mg daily as an add-on therapy. The level of asthma control was assessed using the Asthma Control Questionnaire (ACQ) including $FEV_1%$ predicted at the baseline and after a 2-month treatment with montelukast. A global evaluation of the treatment was also made by the patients and physicians. Results: The mean ACQ score decreased significantly on montelukast ($11.5{\pm}5.4$ at baseline vs. $6.7{\pm}5.0$), with a significant improvement in all individual symptom scores (p<0.01). The $FEV_1%$ predicted values did not show any significant change. 59.9% of patients and 59.4% of physicians reported global improvement in their asthma (${\kappa}=0.85$). Conclusion: These results suggest that the addition of montelukast in patients with persistent asthma that is suboptimally contolled by combination therapy of ICS and LABA might confer complementary effects on asthma control.
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문제 정의
또한 최근에 벨기에에서 시행한 다기관 임상 연구에서 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제를 사용함에도 불구하고 천식증상이 잘 조절되지 않는 환자들에서 류코트리엔 조절제의 추가 투여가 유의하게 천식 증상을 호전시키고, 폐기능을 향상시키는 것으로 보고하여, 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제에 류코트리엔 조절제의 추가 투여가 상호 보완적인 효과가 있음을 제시한 바 있다(singulair as complementary therapy to fixed association in real life, STAR study)12. 이에 저자들은 STAR study의 일환으로 국내 천식 환자들을 대상으로 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제를 사용함에도 불구하고 천식이 잘 조절되지 않는 환자들에서 류코트리엔 조절제의 추가 투여가 천식 증상의 조절과 폐기능에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.
또한, 코르티코스테로이드가 천식의 기도염증에서 중요한 매개체인 류코트리엔을 효과적으로 억제하지 못하는 것으로 보고되었다. 이에 저자들은 흡입용 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로도 증상이 완전히 조절되지 않는 지속성 천식 환자에서 montelukast를 추가하였을 때의 유효성을 평가하고자 하였다.
제안 방법
4주간의 준비 기간(run-in period)를 거쳐 선정기준에 적합한 환자를 선정하여 8주 동안 montelukast(싱귤레어®, Merck Co.) 10mg 정을 취침 전 1일 1회 복용하도록 하였다.
ACQ 증상 점수와 FEV1%치를 montelukast 치료 전후로 각각 측정하였으며, 치료 후에 환자와 연구자 각각 천식과 비염에 대하여 ‘호전되었음, 변화없음, 악화되었음’ 중의 하나로 평가하도록 하였다.
모든 환자는 연구기간 동안 필요에 따라 속효성 베타2 항진제를 흡입할 수 있도록 하였다. Montelukast 투여 시작일 (방문1)과 투여 8주 후(방문2)에 각각 ACQ를 작성하고, 폐기능검사를 시행하였다. ACQ는 Juniper 등13이 발표한 것을 우리말로 번역한 것을 사용하였으며(별첨), 각 문항의 점수를 모두 더한 값을 ACQ 증상 점수로 나타내었다.
5 ug turbuhaler (Astrazeneca, Sweden), 2puff bid; Symbicort® 320/9ug turbuhaler, 1puff bid; Seretide® 250/50 ug diskus (GSK, UK), 1puff bid; Seretide® 125/25 ug evohaler, 2puff bid]를 방문1 전에 적어도 4주 이상 용량 변화없이 투약하였으나 천식이 잘 조절되지 않는 상태이어야 한다[Asthma Control Questionnaire (ACQ) 증상점수 ≥ 6]. 기관지천식의 진단은 속효성 기관지 확장제 투여 후 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in 1 second, FEV1) 값이 기저치의 12%, 200mL 이상 증가하거나 메타콜린 유발시험에서 PC20이 16 mg/ml 이하인 경우 진단하였다. 콧물, 재채기, 코가려움증, 비강 폐색 등의 증상 중 두 가지 이상을 호소하는 경우 비염이 있는 것으로 진단하였으나, 비강 내의 심각한 구조적인 문제로 인한 심한 비강 폐색이 있는 경우는 제외하였다.
또한, 방문2에서 방문1과 비교하여 천식과 비염 증상을 종합적으로 평가하였는데, 연구자와 환자가 각각 ‘호전되었음, 변화없음, 악화되었음’ 중에서 한가지 항목으로 평가하였다.
) 10mg 정을 취침 전 1일 1회 복용하도록 하였다. 모든 환자는 연구기간 동안 필요에 따라 속효성 베타2 항진제를 흡입할 수 있도록 하였다. Montelukast 투여 시작일 (방문1)과 투여 8주 후(방문2)에 각각 ACQ를 작성하고, 폐기능검사를 시행하였다.
방법: 4주간의 준비기간을 거쳐서 흡입용 스테로이드와 지속성 베타2 항진제의 병용요법으로도 증상이 완전히 조절되지 않는 지속성 천식 환자 198명을 선정하여 8주 동안 montelukast 10 mg 정을 1일 1회 취침 전 복용토록 하였다. ACQ 증상 점수와 FEV1%치를 montelukast 치료 전후로 각각 측정하였으며, 치료 후에 환자와 연구자 각각 천식과 비염에 대하여 ‘호전되었음, 변화없음, 악화되었음’ 중의 하나로 평가하도록 하였다.
대상 데이터
대상환자들의 임상적 특성은 Table 1에 요약하였다. 2005년 11월부터 2006년 5월까지 국내 11개 기관에서 198명의 환자들이 선정되었으며, 이 중 39명의 환자들이 추적이 되지 않거나, 선정기준에 부적합하거나, 동의 철회, 약제 부작용, 임신 등의 이유로 탈락되었다. 대상 환자들의 평균 연령은 47.
본 연구는 공개, 기술관찰적 다기관 연구로서 국내 11개 대학병원에서 참여하였다. 대상 환자는 기관지 천식을 진단받은 지 적어도 6개월 이상 된 환자들로서 15세 이상 80세 이하의 남녀 환자들이다. 최초 방문시(방문1) 폐기능검사에서 FEV1 %치가 60% 이상이어야 하며, 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항 진제의 병용제제[Symbicort® 160/4.
본 연구는 공개, 기술관찰적 다기관 연구로서 국내 11개 대학병원에서 참여하였다. 대상 환자는 기관지 천식을 진단받은 지 적어도 6개월 이상 된 환자들로서 15세 이상 80세 이하의 남녀 환자들이다.
데이터처리
방문1과 방문2의 ACQ 증상 점수와 FEV1치의 비교는 평균 변화량과 95% 신뢰구간으로 나타내었으며 paired t-test를 통해 검정하였다. 비염이 있는 군과 비염이 없는 군에서의 ACQ 증상 점수와 FEV1치의 평균 변화량을 비교하기 위해서, 두 군 간의 나이와 방문1에서의 ACQ 증상 점수의 차이를 보정하여 Least-Square Mean값으로 나타내었으며 ANCOVA로 비교분석하였다.
비염이 있는 군과 비염이 없는 군에서의 ACQ 증상 점수와 FEV1치의 평균 변화량을 비교하기 위해서, 두 군 간의 나이와 방문1에서의 ACQ 증상 점수의 차이를 보정하여 Least-Square Mean값으로 나타내었으며 ANCOVA로 비교분석하였다. 방문2의 천식과 비염 증상의 종합평가는 연구자와 환자별로 각각 정리하고 두 평가가 일치하는지 Kappa coefficient를 통해 검정하였다. p값이 0.
비염이 있는 군과 비염이 없는 군에서의 ACQ 증상 점수와 FEV1치의 평균 변화량을 비교하기 위해서, 두 군 간의 나이와 방문1에서의 ACQ 증상 점수의 차이를 보정하여 Least-Square Mean값으로 나타내었으며 ANCOVA로 비교분석하였다.
이론/모형
Montelukast 투여 시작일 (방문1)과 투여 8주 후(방문2)에 각각 ACQ를 작성하고, 폐기능검사를 시행하였다. ACQ는 Juniper 등13이 발표한 것을 우리말로 번역한 것을 사용하였으며(별첨), 각 문항의 점수를 모두 더한 값을 ACQ 증상 점수로 나타내었다. 또한, 방문2에서 방문1과 비교하여 천식과 비염 증상을 종합적으로 평가하였는데, 연구자와 환자가 각각 ‘호전되었음, 변화없음, 악화되었음’ 중에서 한가지 항목으로 평가하였다.
성능/효과
8주간 싱귤레어®를 추가한 후 ACQ 증상 점수의 평균 변화량은 -4.8점[95% CI (-5.7,-3.9)]으로, 유의하게 천식 증상이 호전됨을 보였다 (p<0.001, Table 2).
ACQ 증상 점수의 평균 변화량을 비염 유무에 따라 분석하였을 때 비염을 동반하지 않은 군에서 -5.9점[95% CI (-7.3,-4.4)], 비염을 동반한 군에서 -4.1점[95% CI (-5.2,-2.9)]으로 각각 통계적으로 유의하게 감소하였으나(p0.05).
FEV1%치의 평균 변화량은 1.0[95% CI (-1.0, 3.0)]으로, FEV1%치가 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다 (p>0.05, Table 2).
FEV1%치의 평균 변화량은 비염을 동반하지 않은 군에서 1.4점[95% CI (-2.6, 5.4)], 비염을 동반한 군에서 0.7점[95% CI (-1.1, 2.5)]으로, 두 군에서 모두 FEV1%치가 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p>0.05).
결과: 8주간 montelukast를 추가한 후 ACQ 증상점수의 평균 변화량은 -4.8점[95% CI (-5.7,-3.9)]으로, 유의하게 천식 증상이 호전됨을 보였다 (p0.05).
결론: 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로도 천식증상이 완전히 조절되지 않는 중등증 이상의 지속성 천식 환자에서 류코트리엔 조절제의 추가는 천식의 조절을 향상시킬 수 있다.
결론적으로, 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로도 천식증상이 완전히 조절되지 않는 중등증 이상의 지속성 천식 환자에서 류코트리엔 조절제의 추가는 천식의 조절을 향상시키며, 비염을 동반한 천식 환자에서 비염 증상을 동시에 호전시킬 것으로 사료된다. 추후 대규모 환자들을 대상으로 한 무작위 위약-대조군 연구를 시행하여 이상의 결과를 재확인하는 것이 필요하다.
본 연구에서도 방문2 시점에서 시행한 비염 증상의 종합 평가에서 각각 55%의 환자와 51%의 연구자가 ‘개선되었음’ 으로 평가하여, 류코트리엔 조절제가 비염을 동반한 천식 환자에서 천식 및 비염 두 질환에 모두 효과가 있음슴을 알 수 있었다.
6% 의 환자들이 천식이 호전되었음을 보고하였다12. 본 연구에서도 유사한 결과를 보였으나 FEV1%치는 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나, ACQ 점수로 환산하여 FEV1를 평가하였을 때는 유의하게 호전된 소견을 보여 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로 천식이 완벽하게 조절되지 않는 환자에서 montelukast의 추가 요법이 천식의 조절에 추가적인 도움이 될 것으로 생각한다.
또한, 최근에 9천명 이상의 천식 환자를 대상으로 시행한 연구에 의하면, 90% 이상의 환자들에서 천식 증상이 일상 생활에 지장을 유발한다고 하였는데, 이들 중 85%가 흡입용 스테로이드를 투여 받고 있었고 60%의 환자들은 지속성 베타2 항진제를 병용 투여하고 있었다15. 이상의 연구들에서 천식의 완벽한 조절은 물론 도달할 수 있는 목표이지만 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제만으로 모든 환자에서 완벽한 조절에 도달할 수 있는 것은 아님을 추측할 수 있다.
후속연구
본 연구에서도 유사한 결과를 보였으나 FEV1%치는 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나, ACQ 점수로 환산하여 FEV1를 평가하였을 때는 유의하게 호전된 소견을 보여 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로 천식이 완벽하게 조절되지 않는 환자에서 montelukast의 추가 요법이 천식의 조절에 추가적인 도움이 될 것으로 생각한다. 류코트리엔 조절제는 경증 지속성 천식에서 저용량 흡입용 스테로이드제를 대체할 수 있는 약제이며 중등증 및 중증 지속성 천식에서 흡입용 스테로이드제에 추가하여 사용할 수 있다2.
결론적으로, 흡입용 스테로이드 및 지속성 베타2 항진제의 병용제제로도 천식증상이 완전히 조절되지 않는 중등증 이상의 지속성 천식 환자에서 류코트리엔 조절제의 추가는 천식의 조절을 향상시키며, 비염을 동반한 천식 환자에서 비염 증상을 동시에 호전시킬 것으로 사료된다. 추후 대규모 환자들을 대상으로 한 무작위 위약-대조군 연구를 시행하여 이상의 결과를 재확인하는 것이 필요하다.
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