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문제 정의
- 모델약물의 약물방출 변화를 확인하였다. 또한 삼투정 펠렛이 위장관(GI tract) 내에서 pH의 변화에 관계없이 약물방출이 일정하게 유지되는지를 확인하고자 본 실험을 수행하였다. 실험에 사용된 모델약물은 효율적인 칼슘채널 차단제로 고혈압 치료에 널리 사용되고 있는 니페디핀을 사용하였다.
제안 방법
- 니페디핀 펠렛의 제조. GPCG1 유동층 코팅기를 이용하여 수 팽윤성 고분자를 포함한 시드층과 삼투염제와 모델 약물을 포함한 약물 층을 각각 코팅하였다. 또한, 약물을 포함한 펠렛에 반투막층을 Eudragit RL과 RS의 비와 코팅두께를 조절하여 코팅을 실시하였다.
- SEM 측정. SEM을 이용하여 펠렛의 방출 전후 모폴로지를 관찰하였다. SEM을 측정하기 위하여 펠렛을 금속판 위에 고정시킨 후, 비활성 기체인 아르곤 가스를 충진하고, 플라즈마 스퍼터 K575 (Emitech Ltd.
- SEM을 이용하여 펠렛의 방출 전후 모폴로지를 관찰하였다. SEM을 측정하기 위하여 펠렛을 금속판 위에 고정시킨 후, 비활성 기체인 아르곤 가스를 충진하고, 플라즈마 스퍼터 K575 (Emitech Ltd.,일본)를 이용하여 시료를 얇은 금박으로 코팅하였다.
- 함량 분석 및 표준검정곡선 제조. 니페디핀의 표준 검정 곡선을 얻기 위해 니페디핀 100, 10 및 1 μg/mL의 농도로 제조한 후 HPLC를 이용하여 분석하였다. 얻어진 표준검정곡선은 식 (1)으로결정하였으며,
- , 서울 한국)를 이용하였다. 또한 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템은 용매 펌프(SD-200, Dynamax®, 휴스턴, 미국) 와 자동샘플주입기 (AI-3, Dynamax®, 휴스턴, 미국)로 구성되어 있고, 데이터를 처리하기 위한 시스템은 멀티크로2000(V. 4.2, 한국)을 사용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV 파장이 350 nm의 UV검출기(UV-1, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다.
- 유동층 코팅기를 이용하여 시드층을 코팅하였다. 또한 시드층에 니페디핀을 포함한 약물층을 동일한 유동층 코팅기를 이용하여 제조하였다 (Tables 1 and 2). 약물의 방출을 조절하기 위한 반투막층은 반투막 코팅기제인 Eudragit RL과 RS를 이용하였으며, 그 비를 1 : 4, 1 : 1및 4 : 1로 하였고, 코팅 두께는 5, 10 및 15%로 Table 3 과 같이 모든 변수를 고려한 full factorial 디자인으로 펠렛을 제조하였다.
- GPCG1 유동층 코팅기를 이용하여 수 팽윤성 고분자를 포함한 시드층과 삼투염제와 모델 약물을 포함한 약물 층을 각각 코팅하였다. 또한, 약물을 포함한 펠렛에 반투막층을 Eudragit RL과 RS의 비와 코팅두께를 조절하여 코팅을 실시하였다. 제조된 펠렛의 직경은 초기 설탕핵보다 500-600 ㎛ 정도 커진 펠렛을 얻을 수 있었다(Figure 1).
- HPLC 분석. 모델 약물인 니페디핀의 약물방출 거동을 확인하기 위해서 HPLC로 정량하였다. 이동상은 물과 아세토니트릴을 7 : 3(v/v) 으로 사용하여 제조하고 초음파분쇄기를 이용하여 탈기한 후, 0.
- 이렇게 형성된 다 공은 용출액이 반투막을 통하여 약물층으로 들어가는 통로의 역할을 하며,6-11 용출액에 의하여 용해된 약물은 반투막의 다공을 통하여 외부로 용해와 확산에 의해 빠져나오게 된다. 반투막을 통한 약물 방출의 이론적 분석이 l liguchi에 의하여 논의됐으며, 약물의 방출에 미치는 대표적인 두 가지 요인으로 반투막기제의 종류에 따른 다공도와 굴절률을 들었다.12-14
- 제조된 펠렛의 직경은 초기 설탕핵보다 500-600 ㎛ 정도 커진 펠렛을 얻을 수 있었다(Figure 1). 반투막층의 수율은 90~95%로 비교적 일정하게 코팅되었다 또한 시드층과 약물층의 수율에 따른 약물방출의 변수를 줄이고자 약물층까지의 펠렛의 제조를 과량 코팅하여 동일한 펠렛을 사용하였다. 따라서 최종적으로 코팅된 펠렛은 반투막층의 조성비와 코팅두께에만 영향을 받게 된다.
- 본 연구에서는 삼투정 펠렛의 반투막층을 Eudragit RL과 RS를이용하여 제조하였으며, 제조된 펠렛의 반투막층의 비와 코팅 두께를 변화시킴으로써 모델약물의 약물방출 변화를 확인하였다. 또한 삼투정 펠렛이 위장관(GI tract) 내에서 pH의 변화에 관계없이 약물방출이 일정하게 유지되는지를 확인하고자 본 실험을 수행하였다.
- 약물을 포함한 펠렛의 제조 펠렛의 제조는 설탕핵(850~1180 ㎛) 에 결합제인 H/MC와 여러 부형제, 삼투염제들을 서로 혼합하여 유동층 코팅기를 이용하여 시드층을 코팅하였다. 또한 시드층에 니페디핀을 포함한 약물층을 동일한 유동층 코팅기를 이용하여 제조하였다 (Tables 1 and 2).
- 또한 시드층에 니페디핀을 포함한 약물층을 동일한 유동층 코팅기를 이용하여 제조하였다 (Tables 1 and 2). 약물의 방출을 조절하기 위한 반투막층은 반투막 코팅기제인 Eudragit RL과 RS를 이용하였으며, 그 비를 1 : 4, 1 : 1및 4 : 1로 하였고, 코팅 두께는 5, 10 및 15%로 Table 3 과 같이 모든 변수를 고려한 full factorial 디자인으로 펠렛을 제조하였다. 이때 최적의 코팅을 위한 유동층 코팅기의 코팅 조건을 Table 4에 기술하였다.
- Figure 6은 제조된 펠렛의 용출실험 전후의 펠렛의 형태를 SEM을 통하여 관찰하였다. 용출실험 전 펠렛의 외부는 비교적 균일하고, 매끈한 표면을 가짐을 관찰하였다. 이는 반투막층의 제조 시 사용되는 모든 고형분들이 완전히 용매에 용해된 상태로 코팅이 이루어졌기 때문이다.
- 이 식으로부터 약물의 농도를 결정하였다 과립 내부에 있는 약물의 양을 결정하기 위해 과립 0.1 g을 100 mL의 메탄올에 넣어 초음파분쇄기를 이용하여 용해시킨 후 0.45 pm 크기의 실린지 필터 (Millipore, USA)로 여과하여 샘플 1 mL를 채취하여 HPLC 분석을 통하여 그 양을 결정하였다. 함량 샘플의 수는 용출실험 시 샘플과 동일한 방법으로 실시하였다.
- 45 ㎍ 크기의 필터로 여과하여 준비하였다. 이동상의 유속은 0.5 mL/ min으로 하였고, 샘플의 수는 각 시료당 5개로 하였으며, 이 중 최저, 최고값을 뺀 나머지를 평균하여 구하였다.
- 또한 약물층을 용해시킨 물은 수팽윤층인 시드층으로 들어가 수팽윤성 고분자를 팽윤시키게 되고, 팽윤된 고분자는 용해된 약물이 펠렛 외부로 방출되는 것을 돕게 된다. 이번 연구에서는 이와 같이 제조된 삼투정 펠렛의 약물방출 거동을 조절하기 위하여 반투막층의 조성과 두께를 변화시켰다.11,21
- 삼투정 펠렛의 제조를 위하여 사용된 유동중 코팅기는 GPCG1 (Glatt, 독일) 을 이용하였다. 제조된 삼투정 펠렛의 in vitro 실험은 용출시험기 DST—610A(Fine Sci. Instr., 서울 한국)를 이용하였다. 또한 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템은 용매 펌프(SD-200, Dynamax®, 휴스턴, 미국) 와 자동샘플주입기 (AI-3, Dynamax®, 휴스턴, 미국)로 구성되어 있고, 데이터를 처리하기 위한 시스템은 멀티크로2000(V.
- 제조된 펠렛의 용출실험은 USP 제 2법 패들법으로 실시하였다. 제조된 펠렛 0.3 g을 1호 젤라틴 캡슐에 넣고, DST-610(Fine Sci. Instr., 한국) 용출실험기를 사용하여 용출 실험을 실시하였다. 이때 용출액은 제 2액(인공장액, pH 6.
대상 데이터
- Ltd.(도쿄, 일본)에서 구입하였다. 글리세린은 Samchun Pure Chem.
- 결정성 핵 물질로 사용된 설탕핵은 IPS(밀란, 이탈리아) 에서구입하여 사용하였으며, 부형제로 사용된 락토오스는 DOW Chem. (미국) 에서 구입하였다. Tween 80은 Junsei Chem.
- Co.(밀워키, 미국)에서 구입하여 사용하였고, 유드라짓 (Eudragit®) RL100(Mw= 135000 g/mol) 과 RS100 (Mw= 135000 g/mol)은 Rom GmbH & Co. KG(독일)에서 구입하였다. 또한 본 연구에 사용된 물은 Milli-Q 정화시스템(Millipore, 몰심, 프랑스)을 이용하여 정제한 3차 증류수를 사용하였고, HPLC 분석을 위한 아세토니트릴과 메탄올은 Burdic & Jackson(머스키건, 미국)에서 HPLC용 등급을 이용하였다.
- ,Ltd.(서울, 한국)로부터 구입하였다. 초산셀룰로오스(CA)는 아세틸기가 39.
- Co.(세인트루이스 미주리, 미국)에서 각각 구입하여 사용하였다. 결합제로 사용된 메틸기가 29%이고 히드록시프로필기가 10% 인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC E5) 와 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 는 BFGoodrich(한국)에서 구입하였으며, 폴리에틸렌글리콜 200(PEG 200), 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG 6000) 과 염화칼륨(KC1) 은 Shows Chem.
- 니페디핀 펠렛의 제조. GPCG1 유동층 코팅기를 이용하여 수 팽윤성 고분자를 포함한 시드층과 삼투염제와 모델 약물을 포함한 약물 층을 각각 코팅하였다.
- KG(독일)에서 구입하였다. 또한 본 연구에 사용된 물은 Milli-Q 정화시스템(Millipore, 몰심, 프랑스)을 이용하여 정제한 3차 증류수를 사용하였고, HPLC 분석을 위한 아세토니트릴과 메탄올은 Burdic & Jackson(머스키건, 미국)에서 HPLC용 등급을 이용하였다.
- 본 연구에서는 유동층 코팅기를 이용하여 모델약물인 니페디핀을 포함한 1500 pm 내외의 삼투정 펠렛을 제조하였다. 제조된 펠렛은 니페디핀의 낮은 용해도에도 불구하고 반투막층을 코팅하지 않은 경우 빠른 약물방출을 보였으며, Eudragit RL과 RS를 이용하여 반투막층을 코팅한 경우 Eudragit RL의 비가 상대적으로 증가할수록 약물방출이 증가함을 확인하였다.
- 기기 및 기구. 삼투정 펠렛의 제조를 위하여 사용된 유동중 코팅기는 GPCG1 (Glatt, 독일) 을 이용하였다. 제조된 삼투정 펠렛의 in vitro 실험은 용출시험기 DST—610A(Fine Sci.
- 또한 삼투정 펠렛이 위장관(GI tract) 내에서 pH의 변화에 관계없이 약물방출이 일정하게 유지되는지를 확인하고자 본 실험을 수행하였다. 실험에 사용된 모델약물은 효율적인 칼슘채널 차단제로 고혈압 치료에 널리 사용되고 있는 니페디핀을 사용하였다. 니페디핀은 고혈압 강하제로서 심근과 혈관근막의 세포를 통한 칼슘 이온의 유입만을 선택적으로 차단하는 칼슘길항제이다.
- 2, 한국)을 사용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV 파장이 350 nm의 UV검출기(UV-1, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다. 컬럼은 ODS-3 CP(GROM-SIL, 10 ㎛X250 mm X 4.
- 모델 약물인 니페디핀의 약물방출 거동을 확인하기 위해서 HPLC로 정량하였다. 이동상은 물과 아세토니트릴을 7 : 3(v/v) 으로 사용하여 제조하고 초음파분쇄기를 이용하여 탈기한 후, 0.45 ㎍ 크기의 필터로 여과하여 준비하였다. 이동상의 유속은 0.
- 약물을 검출하기 위해 UV 파장이 350 nm의 UV검출기(UV-1, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다. 컬럼은 ODS-3 CP(GROM-SIL, 10 ㎛X250 mm X 4.6 mm, GROM Co., 독일)를 사용하였다 펠렛의모폴로지 관찰을 위해 전자주사현미경 (SEM)은 S-2250N(Hitachi, 일보을 사용하였고, 백금코팅은 플라즈마 스퍼터 K575(Emitech Ltd., 일본)를사용하였다.
이론/모형
- 코팅된 펠렛의 용출실험. 제조된 펠렛의 용출실험은 USP 제 2법 패들법으로 실시하였다. 제조된 펠렛 0.
성능/효과
- 약물을 포함한 펠렛의 경구투여 시접 하게 되는 위장관(GI tract) 내의 pH의 변화에 대한 약물방출 거동을 확인하기 위하여 Figure 5와 같은 실험을 실시하였다. pH 1.2(1 N HC) 와 pH 6.5, 6.8, 7.2에서 약물방출이 거의 동일하게 나타났으며, 따라서 pH의 변화에 영향을 받지 않는 Eudragit RL과 RS를이용한 삼투정 펠렛이 위장관내의 pH 변화에 관계없이 약물의 방출 거동이 일정하게 나타남을 확인하였다.25
- Figure 2는 반투막층이 코팅되어 있지 않고 약물층만 코팅되어 있는 펠렛의 약물방출 곡선을 나타내고 있다. 니페디핀의 물에 대한 낮은 용해도(10 ㎍/mL)에도 불구하고, 약물방출이 비교적 빠르게 일어남을 확인할 수 있다. 이렇게 빠른 약물방출 곡선을 보이는 이유는 1500㎛ 내외의 작은 펠렛으로 제조되었기 때문에 물과 약물간의 접촉 면적이 증가하여 약물방출이 빠르게 일어난 것으로 사료된다.
- 제조된 펠렛은 니페디핀의 낮은 용해도에도 불구하고 반투막층을 코팅하지 않은 경우 빠른 약물방출을 보였으며, Eudragit RL과 RS를 이용하여 반투막층을 코팅한 경우 Eudragit RL의 비가 상대적으로 증가할수록 약물방출이 증가함을 확인하였다. 또한 Eudragit RL과 RS로 코팅된 반투막층의 두께를 증가시켰을 경우 약물방출이 감소함을 확인하였다.
- 따라서 약물의 방출은 친수성기인 4차 암모늄 그룹의 물에 대한 투과도에 따라 약물방출에 영향을 끼친다. 본 연구에서 사용된 Eudragit RIX RS의 구조는 모두 동일하지만 4차 암모늄 그룹의 양이 서로 다른 것으로 Eudragit RL (50 mEq./100 g polymer) 이 RS (25 mEq./lOO g polymer) 보다 친수성기인 4차 암모늄 그룹의 양이 많으며, 따라서 물에 대한 투과도가 Eudragit RL이 RS보다 더 크게 된다.23 Figure 3은 Eudragit RL과RS의 비 (1 : 4, 1 : 1, 및 4 : 1) 에 따른 약물방출 곡선을 나타내고 있다.
- 용출실험 후 펠렛의 외부는 붕해제들과 수팽윤성 고분자들에 의하여 약간 찢어진 부분이 보이지만, 대체로 반투막의 형태를 유지하고 있다. 용출실험 후 펠렛의 단면을 통하여 관찰된 펠렛의 내부는 얇은 반투막 층 안에 약물층 부분이 비어있음을 알 수 있으며, 중심부에 핵층 일부만이 남아있음을 관찰할 수 있다. 이는 내부의 약물층이 용해되어 반투막을 통하여 외부로 빠져나갔으며, 또한 시드층 일부도 용해되어 빠져나간 것으로 사료된다.
- 1500 pm 내외의 삼투정 펠렛을 제조하였다. 제조된 펠렛은 니페디핀의 낮은 용해도에도 불구하고 반투막층을 코팅하지 않은 경우 빠른 약물방출을 보였으며, Eudragit RL과 RS를 이용하여 반투막층을 코팅한 경우 Eudragit RL의 비가 상대적으로 증가할수록 약물방출이 증가함을 확인하였다. 또한 Eudragit RL과 RS로 코팅된 반투막층의 두께를 증가시켰을 경우 약물방출이 감소함을 확인하였다.
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