Pseudomonas aeruginosa는 기회 감염성 병원균으로, Cystic fibrosis, 미생물 감염성 각막염,화상 부위 2차 감염 등의 다양한 질병을 초래한다. 정족수 인식(쿼럼 센싱)이라고도 알려져 있는 세포간 신호전달 기전이 이러한 감염에서 중요한 역할을 하기 때문에 P. aeruginosa의 정족수 인식 시스템들이 집중적으로 연구되어 왔다. P. aeruginosa의 정족수 인식 시스템들을 소개하는 많은 문헌들이 주로 두 개의 주요 acyl-homoserine lactone (AHL) 계열 정족수 신호물질들인 N-3-oxododecanoyl homoserine lactone (3OC12)과 N-butanoyl homoserine lactone (C4)에 초점을 맞추어 설명하고 있지만, 실제로는 몇 가지 새로운 신호물질들이 발견되어져 왔고, 그들이 P. aeruginosa의 병독성과 신호전달에 중요한 역할을 할 수 있음이 제안되어져 왔다. 그 중 하나가 PQS(Pseudomonas quinolone signal; 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone)인데, 이 물질은 현재 P. aeruginosa의 잘 규명된 주요 신호물질로 인식되고 있다. 이에 더하여, 최근의 연구들은 또 다른 가능성 있는 P. aeruginosa신호물질들을 제안해 왔는데, diketopiperazines (DKPs)과 pyocyanin이 그들이다. DKPs는 환형 dipeptide로써 이를 구성하는 아미노산의 종류에 따라 다양한 구조를 가진다. P. aeruginosa의 배양액에서 검출된 몇몇 DKPs들이 기존에는 AHL에만 특이적으로 반응한다고 알려졌던 Vibrio 랸�N갸 LuxR biosensor를 활성화 시킬 수 있다는 것이 발견되어 새로운 신호물질로 제안되었다. Pyocyanin (1-hydroxy-5-methyl-phenazine)은 P. aeruginosa가 생산하는 여러 phenazine 화합물들 중의 하나로써, 특징적인 청록색을 띄는 산화-환원 활성물질이다. 이 물질도 정체 성장기 동안 일부 정족수 인식의 조절을 받는 유전자들의 발현을 증가시키는 최종 신호 인자로 최근 제안되었으며, 그 신호는 또 다른 전사 조절 인자인 SoxR에 의해 매개된다고 제안되었다. 본 논문에서는 P. aeruginosa에서 새롭게 발견, 제안되고 있는 이들 신호 전달 물질들에 대해 자세히 다루어 보기로 한다.
Pseudomonas aeruginosa는 기회 감염성 병원균으로, Cystic fibrosis, 미생물 감염성 각막염,화상 부위 2차 감염 등의 다양한 질병을 초래한다. 정족수 인식(쿼럼 센싱)이라고도 알려져 있는 세포간 신호전달 기전이 이러한 감염에서 중요한 역할을 하기 때문에 P. aeruginosa의 정족수 인식 시스템들이 집중적으로 연구되어 왔다. P. aeruginosa의 정족수 인식 시스템들을 소개하는 많은 문헌들이 주로 두 개의 주요 acyl-homoserine lactone (AHL) 계열 정족수 신호물질들인 N-3-oxododecanoyl homoserine lactone (3OC12)과 N-butanoyl homoserine lactone (C4)에 초점을 맞추어 설명하고 있지만, 실제로는 몇 가지 새로운 신호물질들이 발견되어져 왔고, 그들이 P. aeruginosa의 병독성과 신호전달에 중요한 역할을 할 수 있음이 제안되어져 왔다. 그 중 하나가 PQS(Pseudomonas quinolone signal; 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone)인데, 이 물질은 현재 P. aeruginosa의 잘 규명된 주요 신호물질로 인식되고 있다. 이에 더하여, 최근의 연구들은 또 다른 가능성 있는 P. aeruginosa신호물질들을 제안해 왔는데, diketopiperazines (DKPs)과 pyocyanin이 그들이다. DKPs는 환형 dipeptide로써 이를 구성하는 아미노산의 종류에 따라 다양한 구조를 가진다. P. aeruginosa의 배양액에서 검출된 몇몇 DKPs들이 기존에는 AHL에만 특이적으로 반응한다고 알려졌던 Vibrio 랸�N갸 LuxR biosensor를 활성화 시킬 수 있다는 것이 발견되어 새로운 신호물질로 제안되었다. Pyocyanin (1-hydroxy-5-methyl-phenazine)은 P. aeruginosa가 생산하는 여러 phenazine 화합물들 중의 하나로써, 특징적인 청록색을 띄는 산화-환원 활성물질이다. 이 물질도 정체 성장기 동안 일부 정족수 인식의 조절을 받는 유전자들의 발현을 증가시키는 최종 신호 인자로 최근 제안되었으며, 그 신호는 또 다른 전사 조절 인자인 SoxR에 의해 매개된다고 제안되었다. 본 논문에서는 P. aeruginosa에서 새롭게 발견, 제안되고 있는 이들 신호 전달 물질들에 대해 자세히 다루어 보기로 한다.
Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic human pathogen, causing a wide variety of infections including cystic fibrosis, microbial keratitis, and burn wound infections. The cell-to-cell signaling mechanism known as quorum sensing (QS) plays a key role in these infections and the QS systems of P. a...
Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic human pathogen, causing a wide variety of infections including cystic fibrosis, microbial keratitis, and burn wound infections. The cell-to-cell signaling mechanism known as quorum sensing (QS) plays a key role in these infections and the QS systems of P. aeruginosa have been most intensively studied. While many literatures that introduce the QS systems of P. aeruginosa have mostly focused on two major acyl-homo serine lactone (acyl-HSL) QS signals, N-3-oxododecanoyl homoserine lactone (3OC12) and N-butanoyl homoserine lactone (C4), several new signal molecules have been discovered and suggested for their significant roles in signaling and virulence of P. aeruginosa. One of them is PQS (Pseudomonas quinolone signal; 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone), which is now considered as a well-characterized major signal meolecule of P. aeruginosa. In addition, recent researches have also suggested some more putative signal molecules of P. aeruginosa, which are diketopiperazines (DKPs) and pyocyanin. DKPs are cyclic dipeptides and structurally diverse depending on what amino acids are involved in composition. Some DKPs from the culture supernatant of P. aeruginosa are suggested as new diffusible signal molecules, based on their ability to activate Vibrio fischeri LuxR biosensors that are previously considered specific for acyl-HSLs. Pyocyanin (1-hydroxy-5-methyl-phenazine), one of phenazine derivatives produced by P. aeruginosa is a characteristic blue-green pigment and redox-active compound. This has been recently suggested as a terminal signaling factor to upregulate some QS-controlled genes during stationary phase under the mediation of a transcription factor, SoxR. Here, details about these newly emerging signaling molecules of P. aeruginosa are discussed.
Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic human pathogen, causing a wide variety of infections including cystic fibrosis, microbial keratitis, and burn wound infections. The cell-to-cell signaling mechanism known as quorum sensing (QS) plays a key role in these infections and the QS systems of P. aeruginosa have been most intensively studied. While many literatures that introduce the QS systems of P. aeruginosa have mostly focused on two major acyl-homo serine lactone (acyl-HSL) QS signals, N-3-oxododecanoyl homoserine lactone (3OC12) and N-butanoyl homoserine lactone (C4), several new signal molecules have been discovered and suggested for their significant roles in signaling and virulence of P. aeruginosa. One of them is PQS (Pseudomonas quinolone signal; 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone), which is now considered as a well-characterized major signal meolecule of P. aeruginosa. In addition, recent researches have also suggested some more putative signal molecules of P. aeruginosa, which are diketopiperazines (DKPs) and pyocyanin. DKPs are cyclic dipeptides and structurally diverse depending on what amino acids are involved in composition. Some DKPs from the culture supernatant of P. aeruginosa are suggested as new diffusible signal molecules, based on their ability to activate Vibrio fischeri LuxR biosensors that are previously considered specific for acyl-HSLs. Pyocyanin (1-hydroxy-5-methyl-phenazine), one of phenazine derivatives produced by P. aeruginosa is a characteristic blue-green pigment and redox-active compound. This has been recently suggested as a terminal signaling factor to upregulate some QS-controlled genes during stationary phase under the mediation of a transcription factor, SoxR. Here, details about these newly emerging signaling molecules of P. aeruginosa are discussed.
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문제 정의
본 총설에서는 아직 주류 신호물질로 여겨지지는 않고 있지만 새롭게 P- aerwgzTiosa의 신호물질로 제안되었던 이들 DKPs, phenazine pyocyanin 등에 대해 알아보기로 하겠다.
가설 설정
Anthranilate에 의해 정족수 인식이 영향을 받을 뿐만 아니라, anthranilate 합성도 정족수 신호의 영향을 깊이 받는다. P. aeruginosa의 정족수 인식 transcriptome 분석은 an血?C와 catA 는 RhlR-I 시스템에 의해, PQS 합성 오페론인 pqsABCDE는 LasR-I 시스템에 의해 발현이 유도됨을 보여주었다(37). 그런데두 정족수 시스템은 antABC/catA와 pqsABCDE을 서로 다른 시점에서 발현시키며(pgsABCDE는 지수 성장기에, antABC/catA는 정체 성장기에), 서로 반대편의 작용을 억제한다(RhlR과 LasR이 각각 pqsABCDE와 의 발현을 억제) (Joon-Hee Lee, unpublished data).
제안 방법
그런데 같은 PQS 조절군인 phenazine 합성 오페론(phzl operon)은 정체성 장기 시작 전에 이미 발현이 되는 반면, mexGHI-opmD와 PA2274는 정체 성장기에 들어와서야 발현이 된다는 사실로부터, Dietrich 등은 이 두 그룹 유전자의 발현 시점 사이에 어떤 새로운 사건이 일어날 수 있다고 생각하였다. phzl operon 발현 산물인 pyocyanin을 비롯한 phenazine 화합물들이 두 시점 사이에 분비되기 때문에 이들이 유전자 발현에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자, 외부에서 이들을 첨가한 후 microarray를 통해 transciiptome의 변화를 조사하였다. 그 결과 mexGHI-op*D와 PA2274를 포함한 많은 유전자들의 발현이 pyocyanin 처리에 의해 증가 혹은 감소함을 확인하였다(5).
성능/효과
aeruginosa에서 SoxR homolog는 PA2273이며, 이와 divergent 위치에 있는 유전자가 바로 PYO 조절 군에 속하는 PA2274이다. 3) RX2274는 E. coll SoxS homolog 를 coding하고 있지 않지만 프로모터 상위의 SoxR 결합부위 염기서열(sox box)은 E. coil의 그것과 유사하며, 실제로 P. aeruginosa SoxR (RA2273)이 결합할 수 있다(18). 또한 E.
그런데두 정족수 시스템은 antABC/catA와 pqsABCDE을 서로 다른 시점에서 발현시키며(pgsABCDE는 지수 성장기에, antABC/catA는 정체 성장기에), 서로 반대편의 작용을 억제한다(RhlR과 LasR이 각각 pqsABCDE와 의 발현을 억제) (Joon-Hee Lee, unpublished data). 결과적으로 LasR-I 시스템의 활성이 주도적이며 RhlR-I 시스템이 활성화 되기 전인 지수 성장기에서는 PQS 합성으로의 대사경로가 극대화 되며, RhlR-I 시스템이 활성화되는 후기 지수 정장기부터는 pqs 합성이 줄어들면서, anthranilate 가 죽적되고 이는 AntR과 결합하여 anthranilate 분해 기능을 촉진 시키게 된다. 이러한 복잡한 과정은 LasR과 RhlR의 직접 조절이라기 보다는 PqsR과 AntR이 중간에서 매개하는 조절이다 (25).
Pseudomonase ubiquitous하게 존재하는 세균이므로 이런 환경에 쉽게 접근할 수 있고, 증식이나 병독성에 영향을 받을 수 있다. 둘째 Pseudomonas는 다숙주 병원균(multi-host pathogen)이다. 따라서 포유류나 식물, 진균류나 다른 세균에도 감염할 수 있다.
현재까지의 결과로는 LuxR의 활성화를 위한 리간드로써 DKPs는 AUL보다 훨씬 좋지 못한 것으로 판단된다. 따라서 결합은 하더라도 LuxR을 활성 구조로 변화시키지 못하는 DKPs는 AHL의 작용을 경쟁적으로 저해하기만 하고, 활성 구조로 변화시킬 수 있는 DKPs도 AHL만큼 적절한 삼차구조를 유도하지는 못하기 때문에 결과적으로 AH1과 함께 있을 때는 AHL의 기능을 저해하는 것으로 생각할 수 있다. 실제로 cycle(L-Met-L-Pr아의 경우, 조사된 DKPs 중에서 가장 강력한 LuxR activator이면서 가장 약한 경쟁적 저해 효과를 보였는데, AM 없이 cycle(L.
그 결과 mexGHI-op*D와 PA2274를 포함한 많은 유전자들의 발현이 pyocyanin 처리에 의해 증가 혹은 감소함을 확인하였다(5). 또한 gGHLopmD와 PA2274의 발현은 PQS 생합성이 결손된 균주에서도 외부에서 pyocyanin을 첨가해 줄 경우 유도될 수 있었다. 이런 결과로부터 mexGHI-opmD와 PA2274를 포함하여 과거에 PQS 조절 군이라고 생각했던 유전자 중 일부는 실제로는 PQS가 아닌 phenazine pyocyanin에 의해 조절되는 것이며, PQS는 phenazine pyocyanin 의 생합성을 위한 phzl operon의 발현 유도를 통해 간접적으로 이들의 발현을 조절하는 것임을 알 수 있었기 때문에, Dietrich 등은 phenazine pyocyanin을 P.
이 결과는 DKPs를 통해 이종간의 cross talk이 가능하다는 것을 시사한다. 한편 비록 역시 높은 농도에서 이긴 하지만 AHL 수용체가 AHL에 의해 활성화 되는 것을 DKPs가 경쟁적으로 저해할 수 있다는 것이 관찰되었다. V flshceri LuxR biosensor assay에서 위에서 언급된 DKPs들이 3OC6-HSL과 경쟁하여 LuxR 활성화를 저해하는 능력을 보였으며, 1.
후속연구
따라서 p. aeruginosa 단일 배양에서의 신호전달 효과에 더하여, 복합군집에서 다른 종의 성장에 영향을 주는 이종 간의 신호전달이나, 감염과정에서 숙주-병원균 상호작용의 측면에서 pyocyanin이 어떻게 작용할지 깨우 흥미로우며, 보다 심증적 인연 구가 기대된다.
그러나 이 제안은 어디까지나 PYO 조절군 유전자들 중 mexG, PA2274, PA3718 같이 프로모터에 soxbox가 있는 유전자에만 해당되는 것이며, 나머지 soxbox가 없는 유전자들은 PA2273 결손에도 pyocyanin에 의한 발현 유도가 영향을 받지 않았다(5). 따라서 이들 soxbox를 가지지 않는 PYO 조절군 유전자의 발현 조절에는 아직 밝혀지지 않은 또 다른 전사 조절 단백질이 관여 할 것으로 생각되며, 이는 앞으로의 연구가 매우 기대되는 부분이다.
이런 관점에서 꾸준히 새로운 신호물질의 존재가 탐색되어 왔고, 계속 신호물질의 개념은 확대되어왔다. 새롭게 발견되고 있는 신호물질들이 미생물 신호전달에 대해 어떤 새로운 패러다임을 제시해 줄 지 앞으로의 연구가 기대된다.
따라서 철이 부족한 상황에서는 anthranilate 가 TCA 회로쪽으로 분해되기 보다는 PQS 합성으로 가게 되어 PQS의 생성이 증가한다(25). 철의 농도는 정족수 인식과 이를 통한 생물막 형성과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있기 때문에 철과 anthranilate와 정족수 인식 네트워크 사이의 관련성에 대한 보다 자세한 연구가 기대된다.
이전에도 바다 해면동물에서 antifouling 활성을 가지는 DKPs가 검출된 바가 있는데(1, 11, 38), antifouling 활성은 정족수 인식 같은 세포 간 신호전달을 저해 함으로써 생기는 것으로 추측된다는 점에서, 이들 DKPs가 공생 세균간, 혹은 공생 세균과 숙주간의 신호전달이나 신호교란에 관련되어 있을 가능성이 높다. 특히 해면동물의 경우 AHU보다 DKPs가 발견되는 경우가 많기 때문에 공생 세균과 숙주간의 상호 작용에서 DKPs의 역할을 연구하는 좋은 재료가 될 수 있을 것이다.
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