In this study, the author experimented the influence of five herbal medicines, which are Lonicera japonica Thunb, Paeonia suffruticosa Andr., Fraxinus rhynchophylla Hance, Gardenia jasminoides Ellis, Scutellaria baicalensis George which are called 'Chungyulyak(淸熱藥)' on drug metabolizing enzyme cytoc...
In this study, the author experimented the influence of five herbal medicines, which are Lonicera japonica Thunb, Paeonia suffruticosa Andr., Fraxinus rhynchophylla Hance, Gardenia jasminoides Ellis, Scutellaria baicalensis George which are called 'Chungyulyak(淸熱藥)' on drug metabolizing enzyme cytochrome P450 3A4 in Human Liver Microsome. Above all, the reason for this study is that herbal medicines can be assumed that herbs might have interactions with drugs, other herbs, alcohol and chemicals whether those are much better synergy effects than expected effects when the medicine was treated alone or not. As a result, we showed that all of five traditional herbal medicines had no CYP 3A4 inhibition effect on 10, 20, 30, 40, $50{\mu}g/m{\ell}$ doses in Human Liver Microsome. However, this result are mostly not enough to prove that PMT has a CYP 3A4 inhibition effect. Moreover, it is not that those rates showed that those herbal medicines have CYP 3A4 induction effect. In conclusion, the result could support that those herbal medicines are more safe than chemical drugs even if this is the basic step to prove that result. Therefore, more specific studies to support this result, which are Kinetic study, cell and animal study then finally until clinical research, are required.
In this study, the author experimented the influence of five herbal medicines, which are Lonicera japonica Thunb, Paeonia suffruticosa Andr., Fraxinus rhynchophylla Hance, Gardenia jasminoides Ellis, Scutellaria baicalensis George which are called 'Chungyulyak(淸熱藥)' on drug metabolizing enzyme cytochrome P450 3A4 in Human Liver Microsome. Above all, the reason for this study is that herbal medicines can be assumed that herbs might have interactions with drugs, other herbs, alcohol and chemicals whether those are much better synergy effects than expected effects when the medicine was treated alone or not. As a result, we showed that all of five traditional herbal medicines had no CYP 3A4 inhibition effect on 10, 20, 30, 40, $50{\mu}g/m{\ell}$ doses in Human Liver Microsome. However, this result are mostly not enough to prove that PMT has a CYP 3A4 inhibition effect. Moreover, it is not that those rates showed that those herbal medicines have CYP 3A4 induction effect. In conclusion, the result could support that those herbal medicines are more safe than chemical drugs even if this is the basic step to prove that result. Therefore, more specific studies to support this result, which are Kinetic study, cell and animal study then finally until clinical research, are required.
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문제 정의
본 연구에서는 청열약의 대표적인 단미 한약재로 잘 알려져 있는 금은화, 목단피, 진피, 치자, 황금의 다섯 가지 한약재가 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 다양한 농도에서 약물상호작용에 크게 관여가 되며, 특히 간에서 크게 반응성을 나타내는 CYP 3A4에 대한 반응성을 알아보았다. CYP 3A4 억제제로 잘 알려져 있는 Ketoconazole과 함께 비교 실험 하여 어느 정도 CYP 3A4 억제에 대해 유의성을 나타내는지를 측정해 보았다.
본 연구에서는 청열약의 대표적인 단미 한약재로 잘 알려져 있는 금은화, 목단피, 진피, 치자, 황금의 다섯 가지 한약재가 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 다양한 농도에서 약물상호작용에 크게 관여가 되며, 특히 간에서 크게 반응성을 나타내는 CYP 3A4에 대한 반응성을 알아보았다. CYP 3A4 억제제로 잘 알려져 있는 Ketoconazole과 함께 비교 실험 하여 어느 정도 CYP 3A4 억제에 대해 유의성을 나타내는지를 측정해 보았다.
이에 본 연구에서는 청열약에 속하는 금은화, 목단피, 진피, 치자, 황금이 약재에 따라 그리고 농도에 따라 Human Liver Microsome에서 CYP 3A4 activity에 얼마나 영향을 주는지에 대해 알아보았다.
최근 한약재 역시 약물상호작용에 큰 이슈가 되고 있으므로, 한약재 중 청열약의 대표적인 다섯 가지; 금은화, 목단피, 진피, 치자, 황금이 약물상호작용에 어떠한 영향을 주는지에 대해 실험해보았다. 금은화, 목단피, 진피, 치자, 황금은 문헌에서 다음과 같이 서술되어 있다.
제안 방법
Human Liver Microsome과 Kpi buffer 그리고 3차 증류수가 섞여있는 glass tube에 DMSO 1㎕ 넣어주고 이는 Control로 사용되었다. CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM 로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 진피(Fraxinus rhynchophylla Hance)과 비교하였다. 진피는 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO 로 희석하였다.
Human Liver Microsome과 Kpi buffer 그리고 3차 증류수가 섞여있는 glass tube에 DMSO 1㎕ 넣어주고 이는 Control로 사용되었다. CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM 로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 치자(Gardenia jasminoides Ellis)과 비교하였다. 치자는 먼저 40㎎/㎖ stock 의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO로 희석하였다.
Human Liver Microsome과 Kpi buffer 그리고 3차 증류수가 섞여있는 glass tube에 DMSO1㎕ 넣어주고 이는 Control로 사용되었다. CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM 로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 황금(Scutellaria baicalensis George)와 비교하였다. 황금은 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO 로 희석하였다.
먼저, Human Liver Microsome과 Kpi buffer 그리고 3차 증류수가 섞여있는 glass tube에 DMSO 1㎕ 넣어주고 이는 Control로 사용되었다. CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 금은화(Lonicera japonica Thunb)과 비교하였다. 금은화는 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO로 희석하였다.
Human Liver Microsome과 Kpi buffer 그리고 3차 증류수가 섞여있는 glass tube에 DMSO 1㎕ 넣어주고 이는 Control로 사용되었다. CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 목단피(Paeonia suffruticosa Andr.)과 비교하였다. 목단피는 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO로 희석하였다.
30분 incubation이 끝나면, 처음 NGS를 넣었던 순서에 맞추어서 stop solution을 넣어준다. 그 후 Solid Phase Extraction(SPE) 과정을 거쳐 N₂Evaporator에서 MeOH을 증발시킨 후, 0.1% Formic Acid 와 100% Acetonitrile이 85 :15의 비율로 만들어진 solution을 1.5㎖ microtube들에 각각 50㎕씩 넣고, 5분간 격렬한 voltexing을 한 후 LC/MS-MS용 insert가 들어있는 Auto-sampling vial에 그대로 옮긴 후 LC/ MS-MS API 2000(Agilent, U.S.A)을 이용하여 각 sample들의 metabolite산출 반응을 측정 하였다.
CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 금은화(Lonicera japonica Thunb)과 비교하였다. 금은화는 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO로 희석하였다. 각각의 농도로 희석된 금은화 역시 준비된 각각의 glass tube에 1㎕ 씩 넣어주었다.
)과 비교하였다. 목단피는 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO로 희석하였다. 각각의 농도로 희석된 목단피 역시 준비된 각각의 glass tube에 1㎕ 씩 넣어주었다.
본 실험에서는 CYP450의 많은 isoform들 중에 간에서의 가장 많이 발현되며, 간에서의약물대사에 가장 크게 관여하는 CYP 3A4 반응성을 Human Liver Microsome을 사용하여 측정하였다.
이 다섯가지 약재가 약물 상호작용의 어떤 영향을 주는지에 대한 실험의 첫 단계로 Human Liver Microsome에서의 반응성을 각각의 농도 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖에서 측정하였다.
그리고 Filter 2 여과지(Whatman, Maidstone, England)를 이용하여 감압여과 하였다. 이 여과액을 감압농축기(Eyela, Tokyo, Japan)를 이용하여 농축한 후, 얻어진 농축액을 동결 건조하여(Freezedryer, Matsushita, Japan) 각각 35g, 20.5g, 36g, 21.5g, 27.6g, 21g, 21.5g, 10g, 15g, 14.9g의 분말을 얻어(수율 : 35.00%, 20.50%, 36.00%, 21.50%, 27.60%, 21.00%, 21.50%, 10.00%, 15.00%, 14.90%) 농도에 따라 40㎎/㎖ in DMSO의 stock으로부터 stock과 DMSO의 양을 계산하여 희석하였다. (농도: 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖)
CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM 로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 진피(Fraxinus rhynchophylla Hance)과 비교하였다. 진피는 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO 로 희석하였다. 각각의 농도로 희석된 진피 역시 준비된 각각의 glass tube에 1㎕씩 넣어주 었다.
CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM 로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 치자(Gardenia jasminoides Ellis)과 비교하였다. 치자는 먼저 40㎎/㎖ stock 의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO로 희석하였다. 각각의 농도로 희석된 치자 역시 준비된 각각의 glass tube에 1㎕씩 넣어주었다.
CYP 3A4의 대표적인 inhibitor로 알려져 있는 1mM 로 희석된 Ketoconazole 역시 1㎕을 앞에서 설명한 것과 같이 준비된 glass tube에 넣어 Negative Control로써 황금(Scutellaria baicalensis George)와 비교하였다. 황금은 먼저 40㎎/㎖ stock의 농도로 DMSO에 녹인 후, 계산을 통하여 10, 20, 30, 40, 50㎍/㎖의 농도로 DMSO 로 희석하였다. 각각의 농도로 희석된 황금 역시 준비된 각각의 glass tube에 1㎕씩 넣어주었다.
대상 데이터
1M Glucose-6-phosphate(G-6-P), 10mM NADP+, 1u/㎖ Glucose-6-phosphate dehydrogenase(G-6-P dehydrogenase)등의 모든 시약은 Sigma에서 구입하였다. 0.1% Acetic Acid, 100% Methanol(HPLC grade), 100% Acetonitrile (HPLC grade), 0.1% Formic Acid의 용매는 J.C Baker에서 구입하여 그대로 혹은 3차 증류수에 희석하여 사용하였다. 이 모든 시약과 용매는 한국과학기술연구원(KIST)의 대사유전체센터에서 공급해주었다.
이 모든 시약과 용매는 한국과학기술연구원(KIST)의 대사유전체센터에서 공급해주었다. Solid Phase Extraction을 위한 Oasis SPE Kit는 웅기과학(Waters Korea 대리점)에서 구입하여 사용하였다. CYP protocol 에 따른 실험을 위한 glass tubes, 1.
본 실험에서 사용된 chemical들(Dimethyl sulfoxide(DMSO), 1 M ketoconazole in DMSO : CYP 3A4 index inhibitor, 10mM midazolam in DMSO : CYP 3A4 substrate, 16uM Terfenadine : Internal standard, 1M Kpi buffer(pH 7.4), 0.1M Glucose-6-phosphate(G-6-P), 10mM NADP+, 1u/㎖ Glucose-6-phosphate dehydrogenase(G-6-P dehydrogenase)등의 모든 시약은 Sigma에서 구입하였다. 0.
본 실험에서 사용한 청열약 5종은 옴니허브(Kyungbuk, Korea)에서 구입하여 100g 정량 후 1L의 80% 에탄올을 가하여 15분씩 두 번, 총 30분 동안 sonication 하였다. 그리고 Filter 2 여과지(Whatman, Maidstone, England)를 이용하여 감압여과 하였다.
C Baker에서 구입하여 그대로 혹은 3차 증류수에 희석하여 사용하였다. 이 모든 시약과 용매는 한국과학기술연구원(KIST)의 대사유전체센터에서 공급해주었다. Solid Phase Extraction을 위한 Oasis SPE Kit는 웅기과학(Waters Korea 대리점)에서 구입하여 사용하였다.
최소 연령 10세부터 최고연령 70세까지의 다양한 질환과 치료 경력을 가진 사람들을 대상으로 남성 기증자 15명, 여성 기증자 7명의 간에서 채취한 Microsome을 한독바이오테크 (수입 : BD Biosciences)에서 구입하였다. 각각의 Vial은 0.
이론/모형
연구의 신뢰도를 높이기 위하여 최근 CYP450 activity측정에 많이 사용되고 있는 LC/MS-MS 측정법을 사용하였다. 치자는 모든 농도에서 control 보다 높은 억제율을 보였으며, 30㎍/㎖에서 최고로 34% 정도까지의 억제율을 보이면서 CYP 3A4 억제에 있어서 좋은 효과를 나타낸다고 볼 수 있는 한약재로 꼽을 수 있게 되었다.
성능/효과
13) Midazolam은 LC/MS를 이용하여 CYP 3A4의 효소반응을 측정하는 기질로써 많이 쓰이며, Midazolam은 NADPH와 수산화 반응을 일으켜 1-OH' Midazolam이라는 대사물질을 산출하게 되어 효소와 기질의 반응성을 측정 할 수 있다.
1-2) 간에서 발현 되는 CYP 450 효소들 중 가장 대표적인 것은 CYP 3A4 형태로써 erythromycin and cyclosporin등의 넓은 범위의 기질들을 함유하고 있으며, 다른 CYP 형태들 보다도 더 많은 범위에 기질들에 반응한다.3) CYP 3A4 효소는 인간의 체내에서 모든 약물대사의 50% 이상에 관여하며, 일본에서는 감포 약재가 CYP와 같은 특정 약물 대사에 관여하는 효소들의 반응에 영향을 미친다는 것을 알고 사용하고 있다.4-5) 또한, 소청룡탕과 그 성분들의 효능을 밝히고, 그것들이 CYP 3A 효소에 영향을 미치는지에 대해서도 연구하는 등의 과학적인 접근을 시도하고 있다.
그 결과, 대부분의 농도가 50%의 억제율을 산출시키지 못하였으며, Ketoconazole뿐만 아니라, 컨트롤로 사용한 DMSO 보다도 높은 평균값을 나타내었다(n=3). 이 결과는 CYP 3A4가 유도되었음을 말해줄 수 있는 자료는 되지 못하지만, 다섯 가지 한약재들이 약물상호작용에 있어서 안정성을 나타내고 있음을 말해준다고 볼 수 있다.
억제작용이 일어나는지에 대한 실험을 하여, 20, 30㎍/㎖에서 컨트롤에 비해 50% 미만의 결과값인 41% 와 34%의 억제율을 보인다는 결과를 얻 었다. 그리고 이 결과는 CYP 3A4 enzyme activity를 보인다는 것을 증명해주는 결과가 되었다. 이 실험에 따르면, 치자는 CYP 3A4억제에 있어서 좋은 한약재가 된다는 것을 알수 있다(Figure 6.
와 같은 차트로 나타내었다. 억제작용이 일어나는지에 대한 실험을 하여, 20, 30㎍/㎖에서 컨트롤에 비해 50% 미만의 결과값인 41% 와 34%의 억제율을 보인다는 결과를 얻 었다. 그리고 이 결과는 CYP 3A4 enzyme activity를 보인다는 것을 증명해주는 결과가 되었다.
와 같은 차트로 나타내었다. 억제작용이 일어나는지에 대한 실험을 하여, 50㎍/㎖을 제외한 10~40㎍/㎖ 모두 컨트롤에 비해 억제되는 결과를 얻었으나, 50% 미만의 억제율은 보이지 않았다. 그러므로, CYP 3A4 enzyme activity에 대한 유의성은 없다고 판단이 된다.
연구의 신뢰도를 높이기 위하여 최근 CYP450 activity측정에 많이 사용되고 있는 LC/MS-MS 측정법을 사용하였다. 치자는 모든 농도에서 control 보다 높은 억제율을 보였으며, 30㎍/㎖에서 최고로 34% 정도까지의 억제율을 보이면서 CYP 3A4 억제에 있어서 좋은 효과를 나타낸다고 볼 수 있는 한약재로 꼽을 수 있게 되었다.
후속연구
또한 세포 실험을 통하여 in vitro 데이터를 확보하고, 동물 실험을 통하여 in vivo데이터를 확보하여전 임상단계에 대한 데이터를 구축해야 할 것이다. 그 후 임상실험을 통하여 한약재의 안정성을 사람들에게 증명하는 역할을 해야 할 것이다.
더 나아가서, 더 정확하고 확실한 결과를 얻기 위해서는 약재의 반응성을 시간별로 정확히 측정하여 판독하는 Kinetic Study를 비롯하여, 세포에서의 RNA, 단백질 레벨 측정, 동물실험을 통한 각각의 조직들에 대한 RNA, 단백질 레벨 측정 등의 전 임상 단계 실험이 먼저 진행이 되어야 할 것이다. 그리고 그 결과 들을 토대로 임상 실험을 진행하여 한약재의 우수성과 안정성을 증명할 수 있다는 목표를 가지고 실험을 진행하여야 할 것이다.
더 나아가서, 더 정확하고 확실한 결과를 얻기 위해서는 약재의 반응성을 시간별로 정확히 측정하여 판독하는 Kinetic Study를 비롯하여, 세포에서의 RNA, 단백질 레벨 측정, 동물실험을 통한 각각의 조직들에 대한 RNA, 단백질 레벨 측정 등의 전 임상 단계 실험이 먼저 진행이 되어야 할 것이다. 그리고 그 결과 들을 토대로 임상 실험을 진행하여 한약재의 우수성과 안정성을 증명할 수 있다는 목표를 가지고 실험을 진행하여야 할 것이다.
이를 더욱 구체적이고, 논리적으로 증명하기 위하여서는 Kinetic Study를 통하여 Human Liver Microsome에서의 반응성을 좀더 구체적 으로 알아 볼 필요성이 있을 것이다. 또한 세포 실험을 통하여 in vitro 데이터를 확보하고, 동물 실험을 통하여 in vivo데이터를 확보하여전 임상단계에 대한 데이터를 구축해야 할 것이다. 그 후 임상실험을 통하여 한약재의 안정성을 사람들에게 증명하는 역할을 해야 할 것이다.
마지막으로, 약물상호작용을 일으키는 정도는 개인마다 다양하게 나타나는데, CYP450에 존재하는 약물의 양과 CYP450에 대한 약물의 친화도 뿐만 아니라 나이, 영양상태, 질환상태,다양한 CYP450에 의한 대사경로 등에 따라 차이를 나타내기 때문에 더 많은 연구가 in vitro, in vivo상에서 뿐만 아니라 임상을 통해서 진행되어야 할 것이다.
이를 더욱 구체적이고, 논리적으로 증명하기 위하여서는 Kinetic Study를 통하여 Human Liver Microsome에서의 반응성을 좀더 구체적 으로 알아 볼 필요성이 있을 것이다. 또한 세포 실험을 통하여 in vitro 데이터를 확보하고, 동물 실험을 통하여 in vivo데이터를 확보하여전 임상단계에 대한 데이터를 구축해야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Cytochrome P450 효소들 중 가장 대표적인 것은 무엇인가?
이에 약물상호간 작용을 예측하여 부작용을 최소화하고 약리작용을 극대화하는 것이 무엇보다 중요하며, 그 중 Cytochrome P450 (CYP450)는 steroid hormones, fatty acids, prostaglandins과 같은 내인성 물질 및 외인성 물질(특히 약물)의 산화적 대사(oxidative metabolism)에 관여함으로써 이들 물질이 소변이나 담즙으로 쉽게 배설될 수 있도록 친수성 물질로 전환시키는 헴(heme)을 함유한 효소군을일컬으며, 모든 식물과 동물에서 발견된다.1-2) 간에서 발현 되는 CYP 450 효소들 중 가장 대표적인 것은 CYP 3A4 형태로써 erythromycin and cyclosporin등의 넓은 범위의 기질 들을 함유하고 있으며, 다른 CYP 형태들 보다도 더 많은 범위에 기질들에 반응한다.3) CYP 3A4 효소는 인간의 체내에서 모든 약물대사의 50% 이상에 관여하며, 일본에서는 감포 약재가 CYP와 같은 특정 약물 대사에 관여하는 효소들의 반응에 영향을 미친다는 것을 알고 사용하고 있다.
Cytochrome P450란 무엇인가?
최근 다양한 약물의 개발과 함께 장기간 다 제병용요법을 시행하는 환자들이 늘어나고 있다. 이에 약물상호간 작용을 예측하여 부작용을 최소화하고 약리작용을 극대화하는 것이 무엇보다 중요하며, 그 중 Cytochrome P450 (CYP450)는 steroid hormones, fatty acids, prostaglandins과 같은 내인성 물질 및 외인성 물질(특히 약물)의 산화적 대사(oxidative metabolism)에 관여함으로써 이들 물질이 소변이나 담즙으로 쉽게 배설될 수 있도록 친수성 물질로 전환시키는 헴(heme)을 함유한 효소군을일컬으며, 모든 식물과 동물에서 발견된다.1-2) 간에서 발현 되는 CYP 450 효소들 중 가장 대표적인 것은 CYP 3A4 형태로써 erythromycin and cyclosporin등의 넓은 범위의 기질 들을 함유하고 있으며, 다른 CYP 형태들 보다도 더 많은 범위에 기질들에 반응한다.
약물상호작용이란 무엇인가?
약물상호작용이란 한 약물의 효과가 앞서서 혹은 동시에 투여된 다른 물질(다른 약물, 음식물, alcohol 등)에 의해 측정 가능한 정도로 변형되는 것을 말하며, 약물 상호작용의 결과는 임상의가 원하는 형태로, 혹은 부작용으로, 혹은 대수롭지 않은 형태로 나타날 수 있다. 예를 들면, 항고혈압제와 이뇨제를 같이 투여 하면 혈압강하효과를 증강시키는 유익한 결과를 초래하므로 임상적으로 약물상호작용의 효과를 기대하면서 실제 병용투여 되고 있으며, 이에 비해 warfarin 용량의 감소 없이 azapropazone이나 phenylbutazone을 병용 투여한 경우에는 원치 않는 warfarin의 부작용으로 출혈이 발생할 수 있다.
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