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문제 정의
- 이에 저자들은 체외수정을 위한 과배란유도 시혈중 기저 AMH 수치와 난소 반응성과의 상관관계를 채취된 성숙 난자의 개수로 분석하여, AMH의 난소반응 예측 인자로서의 효용성 및 체외수정 결과와의 관련성을 알아보고자 하였다.
제안 방법
- AMH level에 따라 3 군 (low AMH: 25% 이하, ≤0/60 ng/ml, normal AMH: 25~75% (0.60~2.60 ng/ml), high AMH: 75% 이상, ≥2.60 ng/ml)으로 구분하여 과배란유도 결과를 분석하였다.
- 채취된 난자 중 성숙 난자의 수와 혈중 AMH 및 FSH와의 상관관계를 분석하였고, 채취된 성숙 난자의 평균 갯수 ± 2SD을 기준으로 2개 이하의 성숙 난자가 나온 경우를 저반응군 (poor responder), 3개에서 16개 까지를 정상반응군 (normal responder), 17개 이상을 과반응군 (hyper responder)으로 구분하여, 각 군간의 과배란유도 결과를 비교하였다. AMH level에 따른 체외수정 결과는 AMH 수치에 따라 25% (0.6 ng/mL) 미만, 25~75% (0.6~2.6 ng/ mL), 75% (2.6 ng/mL) 이상으로 나누어 비교하였다. 또한 난소 저반응군과 고반응군의 예측을 위한 임계치 (threshold value)를 분석하였다.
- GnRH antagonist 요법은 우성 난포의 직경이 14 mm 이상이거나 혈중 E2 농도가 150 pg/ml 이상인 날부터 Cetrorelix acetate (Cetrotide®, Serono, Switzerland)를 하루 0.25 mg씩 hCG 투여일까지 피하주사 하였다.
- GnRH-agonist flare up 요법은 월경주기 2일부터 Buserelin acetate (Superfact®, Hoechst, Germany)를 하루 0.5 mg씩 피하주사 하였으며, 성선자극 호르몬제는 recombinant FSH (Gonal-F®, Serono, Switzerland, 또는 Puregon®, Organon, Netherland)을 사용하였다.
- 성선자극 호르몬의 용량은 각각의 난포의 성장 및 혈중 E2 농도에 따라 조절하였으며, 초음파 검사상 우성 난포의 직경이 18 mm 이상인 경우 hCG (Pregnyl®, Organon, Netherlands) 10,000 IU를 근주하였다. hCG 투여 후, 36시간 후에 질식 초음파 유도 하에 난자 채취를 시행하였다.
- 성선자극 호르몬의 용량은 각각의 난포의 성장 및 혈중 E2 농도에 따라 조절하였으며, 초음파 검사상 우성 난포의 직경이 18 mm 이상인 경우 hCG (Pregnyl®, Organon, Netherlands) 10,000 IU를 근주하였다.
- 채취된 난자 중 성숙 난자의 수와 혈중 AMH 및 FSH와의 상관관계를 분석하였고, 채취된 성숙 난자의 평균 갯수 ± 2SD을 기준으로 2개 이하의 성숙 난자가 나온 경우를 저반응군 (poor responder), 3개에서 16개 까지를 정상반응군 (normal responder), 17개 이상을 과반응군 (hyper responder)으로 구분하여, 각 군간의 과배란유도 결과를 비교하였다.
- 001)를 나타내었다 (Figure 1). 채취된 성숙 난자 갯수에 따라 저반응군 (2개 이하), 정상반응군 (3~16개), 과반응군(17개 이상)으로 나누어 각 군에서 환자 특성과 과배란유도 결과를 비교하였다 (Table 1).
- 환자의 나이와 이전 주기의 반응을 고려하여 성선자극 호르몬의 용량을 결정하였다. 혈중 기저 AMH와 FSH 측정 시 GnRH agonist의 효과를 배제하기 위하여, GnRH antagonist나 GnRH agonist flare up 요법을 이용하여 과배란유도를 하였다. GnRH-agonist flare up 요법은 월경주기 2일부터 Buserelin acetate (Superfact®, Hoechst, Germany)를 하루 0.
- 환자들은 생리주기 제2~3일에 방문하여 혈중 AMH 및 FSH 및 estradiol (E2)를 측정하였으며, 질식 초음파 상 난소 낭종을 포함한 골반 내 이상유무를 확인하고, 기저 E2 수치가 40 pg/ml 미만인 경우 과배란유도를 시작하였다. 환자의 나이와 이전 주기의 반응을 고려하여 성선자극 호르몬의 용량을 결정하였다.
- 수치가 40 pg/ml 미만인 경우 과배란유도를 시작하였다. 환자의 나이와 이전 주기의 반응을 고려하여 성선자극 호르몬의 용량을 결정하였다. 혈중 기저 AMH와 FSH 측정 시 GnRH agonist의 효과를 배제하기 위하여, GnRH antagonist나 GnRH agonist flare up 요법을 이용하여 과배란유도를 하였다.
대상 데이터
- 2007년 1월부터 2007년 8월까지 본원에서 과배란유도 및 체외수정을 시행하는 27세 이상 47세 이하의 111명의 환자를 대상으로 전향적 연구로 진행하였다. 이전에 편측 난소 절제술을 받았거나, FSH 수치가 20 mIU/mL 이상의 심한 난소 기능 저하, 고프로락틴혈증이나 갑상선 기능 이상 등의 내분비 질환이 있는 경우, 1개월 이내에 경구용 피임약 등의 호르몬 제재를 투여 받은 경우, 2 cm 이상 크기의 난소 낭종을 가진 환자는 대상에서 제외하였다.
데이터처리
- Pearson's correlation coefficient를 이용한 상관 분석 및 linear regression 분석을 이용하였다.
- 각 군의 평균값의 비교는 ANOVA, 분율의 비교는 χ2 test를 시행하였고, p value < 0.05를 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
- 각각의 결과는 평균 ± 표준편차로 표기하였고, SPSS version 12를 이용하여 통계학적 분석을 하였다.
이론/모형
- FSH의 측정은 immunoradiometric assay (Adaltis, Italia S.P.A, Reno-(BO), Italy)로 측정하였으며, sensi- tivity는 0.25 mIU/mL이었고, intra-assay coefficient of variance는 3.8%, inter-assay coefficient of variance는 5.8%였다.
- 생리주기 2~3일째 채혈된 혈액은 1시간 이내에 Serum을 분리하여 -80℃에 동결 보관되었다. Serum AMH는 MIS/AMH ELISA DSL -10-14400 kit (Diag- nostic Systems Laboratories, Texas, USA)를 사용하여 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)로 분석하였다. 분석의 sensitivity는 0.
- 05를 통계적으로 유의하다고 판정하였다. 난소 저반응군과 고반응군의 예측을 위한 임계치 (threshold value)를 구하기 위해서 ROC (Receiver Operating Characteristic) curve 분석을 이용하였다.
성능/효과
- 21 또한 Kwee 등은 기존 ovarian reserve test 방법과 AMH를 비교하여 poor response의 예측에는 AMH, FSH, CCCT, antral follicle count가 유사하였고, hyper response의 예측에는 antral follicle count가 가장 좋은 것으로 보고하면서, 그러나 생리주기에 관계없이 측정할 수 있는 장점이 있어 실질적으로 쉽게 적용할 수 있는 단독 인자로서 AMH의 우수성이 제시되고 있다.9,12,22 본 연구에서 성숙 난자의 수에 의한 저반응군과 고반응군의 cut-off value를 예측하기 위한 AMH의 ROC curve 분석 결과, 저반응군 예측은 AMH의 임계치 0.50 ng/ml에서 sensitivity 88.9%, specificity 89.5%, PPV (positive predictive value) 61.6%, NPV (negative predictive value) 97.7%로 높은 신뢰성을 보였고, 과반응군의 예측을 위해서는 AMH 임계치를 2.50 ng/ml로 하여 높은 예측도를 보였다. 이는 다른 연구 결과와 유사하여, La Marca 등은 저반응군의 cut off value 0.
- AMH level이 높을수록 채취된 성숙 난자의 개수는 2.8±2.5, 8.1±4.8, 16.5±5.7로 각 군간 유의하게 증가되었으며, 투여된 성선자극 호르몬의 양은 유의하게 감소하였다.
- 7로 각 군간 유의하게 증가되었으며, 투여된 성선자극 호르몬의 양은 유의하게 감소하였다. FSH는 low AMH와 normal AMH군간에 차이가 없었고, high AMH군에서는 유의하게 낮았다 (Table 2). 세 군간에 성숙 난자의 비율 (72%, 81.
- 결론적으로, AMH에 따라 난자의 질이나 임신율 등에 차이는 없었으나, 과배란 시 채취되는 난자 수를 예측하는 면에서는 FSH보다 밀접한 상관성을 가지고 있어 매우 유용한 지표로 생각된다. 따라서 기저 AMH로 난소 저반응군이나 고반응군을 예측하여 과배란유도 시 주기의 취소나 환자별로 적정한 용량 결정 및 과반응군을 예측하고, 난소과자극 증후군의 위험을 감소시키는 데 도움이 될 것으로 사료된다.
- 7%였다. 과반응군은 AMH 임계치 2.50 ng/ml에서 sensitivity 85.7%, speci- ficity 87.0%, ROC AUC 0.93, sensitivity 85.7%, speci- ficity 87.0%, PPV 60.0%, NPV 96.4%로 역시 높은 예측도를 보였다 (Figure 2).
- 과배란유도 후 채취된 성숙 난자의 개수와 혈중 기저 AMH 또는 FSH 수치와의 상관 분석에서 FSH는 유의한 음의 상관관계 (r=-0.477, p<0.001)를 보이고 있었으며, AMH는 FSH보다 상관 정도가 더 높은 양의 상관관계 (r=0.792, p<0.001)를 나타내었다 (Figure 1).
- Serum AMH는 MIS/AMH ELISA DSL -10-14400 kit (Diag- nostic Systems Laboratories, Texas, USA)를 사용하여 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)로 분석하였다. 분석의 sensitivity는 0.017 ng/ml이었으며, intra-assay coefficient of variance는 3.4%, inter-assay coefficient of variance는 6.5%였다.
- FSH는 low AMH와 normal AMH군간에 차이가 없었고, high AMH군에서는 유의하게 낮았다 (Table 2). 세 군간에 성숙 난자의 비율 (72%, 81.9%, 84.2%), 수정율 (77.9%, 73.1%, 74.5%), 이식 주기당 임신율 (23.8%, 34.0%, 37.5%)은 유의한 차이가 없었다 (Table 3).
- 세 군에서 나이는 과반응군에서 적었고 (38.2± 3.6, 36.0±4.0, 33.4±3.7, p=0.002), 각 군에서 AMH level은 0.36±0.24, 1.73±1.29, 4.14±1.17 (p<0.001), FSH level은 11.6±4.3, 9.0±2.7, 6.8±1.5 (p<0.001)로 반응군간 유의한 차이를 보였으며, 또한 hCG 투여 일의 E2, gonadotropin 용량도 유의한 차이를 보였다 (Table 1).
- 이러한 AMH와 채취된 성숙 난자 갯수와의 높은 상관 정도를 바탕으로, ROC curve 분석을 통해 저반응군과 과반응군에 대한 임계치를 분석한 결과, AMH level 0.50 ng/ml으로 하였을 때, sensitivity 88.9%, specificity 89.5%로 저반응군을 예측할 수 있었고, ROC AUC (area under the curve)가 0.96으로 높은 신뢰도를 보였으며, sensitivity 88.9%, specificity 89.5%, PPV (positive predictive value) 61.6%, NPV (negative predictive value) 97.7%였다. 과반응군은 AMH 임계치 2.
후속연구
- 결론적으로, AMH에 따라 난자의 질이나 임신율 등에 차이는 없었으나, 과배란 시 채취되는 난자 수를 예측하는 면에서는 FSH보다 밀접한 상관성을 가지고 있어 매우 유용한 지표로 생각된다. 따라서 기저 AMH로 난소 저반응군이나 고반응군을 예측하여 과배란유도 시 주기의 취소나 환자별로 적정한 용량 결정 및 과반응군을 예측하고, 난소과자극 증후군의 위험을 감소시키는 데 도움이 될 것으로 사료된다.
- 실제로 FSH만으로는 예기치 못한 과반응을 예측하기 어려운 경우가 있다. 사용된 성선자극 호르몬제 용량도 AMH가 높을수록 유의하게 적었는데, 따라서 과배란유도 전에 환자의 AMH 수치에 따라 미리 적정 용량을 계획하는 데 도움이 될 것이다.
- 27 본 연구에서도 기저 AMH level에 따라 구분된 각 군간에 성숙 난자의 비율이나 수정률, 임신률에 유의한 차이는 없었다. 추후 수정란의 등급이나 AMH 수치를 세분하여 분석해볼 필요가 있을 것으로 생각된다.
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