Accumulating evidence has suggested the existence of reciprocal communication between immune, endocrine, and neurotransmitter system. Cytokine hypothesis of depression implies that increased pro-inflammatory cytokine such as -1, IL-6, IL-12, TNF-${\alpha}$, and IFN-${\gamma}$ i...
Accumulating evidence has suggested the existence of reciprocal communication between immune, endocrine, and neurotransmitter system. Cytokine hypothesis of depression implies that increased pro-inflammatory cytokine such as -1, IL-6, IL-12, TNF-${\alpha}$, and IFN-${\gamma}$ in major depression, acting neuromodulators, play a key role in the mediation of behavioral, neuroendocrine, and neurochemical disturbances in depression. Concerning the relation between cytokines and serotonin metabolism, pro-inflammatory cytokines have profound effects on the metabolism of brain serotonin through the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase(IDO) that metabolizes tryptophan, the precursor of 5-HT to neurodegenerative quinolinate and neuroprotective kynurenate. The neurodegeneration process is reinforced by the neurotoxic effect of the hypercortisolemia during depression. From this perspective, it is possible that efficacy of antidepressants in the treatment of depression may, at least in part, rely on downregulation of pro-inflammatory cytokine synthesis. So, the use of cytokine synthesis inhibitors or cytokine antagonists may be a new treatment approach in depression. However, at present the question whether cytokines play a causal role in the onset of depression or are mere epiphenomena sustaining depressive symptoms remains to be elucidated. Nevertheless, cytokine hypothesis has created new perspectives in the study of psychological and pathophysiological mechanism that are associated with major depression, as well as the prospect for developing a new generation antidepressants.
Accumulating evidence has suggested the existence of reciprocal communication between immune, endocrine, and neurotransmitter system. Cytokine hypothesis of depression implies that increased pro-inflammatory cytokine such as -1, IL-6, IL-12, TNF-${\alpha}$, and IFN-${\gamma}$ in major depression, acting neuromodulators, play a key role in the mediation of behavioral, neuroendocrine, and neurochemical disturbances in depression. Concerning the relation between cytokines and serotonin metabolism, pro-inflammatory cytokines have profound effects on the metabolism of brain serotonin through the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase(IDO) that metabolizes tryptophan, the precursor of 5-HT to neurodegenerative quinolinate and neuroprotective kynurenate. The neurodegeneration process is reinforced by the neurotoxic effect of the hypercortisolemia during depression. From this perspective, it is possible that efficacy of antidepressants in the treatment of depression may, at least in part, rely on downregulation of pro-inflammatory cytokine synthesis. So, the use of cytokine synthesis inhibitors or cytokine antagonists may be a new treatment approach in depression. However, at present the question whether cytokines play a causal role in the onset of depression or are mere epiphenomena sustaining depressive symptoms remains to be elucidated. Nevertheless, cytokine hypothesis has created new perspectives in the study of psychological and pathophysiological mechanism that are associated with major depression, as well as the prospect for developing a new generation antidepressants.
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문제 정의
셋째, 연구들에서 제시하고 있는 우울증에서 증가된 cytokine 농도는 실질적인 면역질환과 비교할 때 낮은 범위에 있다. 따라서 낮은 용량의 cytokine이 중추신경계에 작용하여 병태생리에 영향을 미칠 수 있는가에 대한 것이다. 이전에 한 연구에서 낮은 농도의 peripheral cytokines이 높은 농도의 cytokines와 sleep-wake behavior에 대한 영향을 비교하여 효과가 유사하였다고 보고하였다.
본 종설에서는 cytokine이 중추신경계, 신경내분비계, 신경전달물질계와 어떻게 상호작용을 하고 있는지 알아보고, cytokine이 주요우울증에서 병인과 정신병리에서 어떤 역할을 하고 있는지 재고해 보고, 우울증 치료에 cytokine을 이용할 수 있는지를 기술해 보고자 한다. 또한 cytokine 가설의 의의와 문제점도 함께 다루어 보고자한다.
본 종설에서는 cytokine이 중추신경계, 신경내분비계, 신경전달물질계와 어떻게 상호작용을 하고 있는지 알아보고, cytokine이 주요우울증에서 병인과 정신병리에서 어떤 역할을 하고 있는지 재고해 보고, 우울증 치료에 cytokine을 이용할 수 있는지를 기술해 보고자 한다. 또한 cytokine 가설의 의의와 문제점도 함께 다루어 보고자한다.
가설 설정
15) Central cytokines생산은 circumventricular region, hypothalamus, hippocampus, cerebellum, forebrain, basal ganglia, brain stem nuclei 등의 뇌 부위에서 이루어진다.16) 뇌에서 분비되는 IL-1은 hypothalamus와 hippocampus에서 발견된다.17) Central cytokines는 뇌에서 역할이 완전히 규명되지는 않았지만 IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ 등의 pro-inflammatory cytokine은 neuronal development, plasticity, synaptogenesis, tissue repair의 역할을 하는 것으로 생각하고 있다.
그렇다면 이러한 개인간의 차이를 어떻게 설명할 수 있을 것인가? 이러한 차이를 생물학적으로 설명할 수 있는 한 가설이“우울증의 사이토카인-세로토닌 상호적용으로 인한 신경변성 가설”32) 이다(그림 4). 이 가설에서 심리적 스트레스(psychological stress)는 트립토판의 결손을 유발하여, 기분의 변동을 일으키게 되고, 이는 세로토닌 합성과 다양한 세로토닌 수용체 발현의 변동으로 균형을 유지하려는 시도를 하게 한다. 이것이 한 개인이 심리적 스트레스에 대처하는 첫번째 단계이다.
제안 방법
넷째, 항우울제가 IDO 활성을 억제한다. 다섯째, 항우울제가 거식세포 혹은 임파구에 직접 작용하여 anti-inflammatory cytokine의 생산을 자극한다.
성능/효과
가령, 간염 혹은 암 치료를 위해 투여된 IL-2 혹은 IFN-α는 피로감, 무감동증(apathy), 정신지연(mental slowing), 무쾌감증(anhedonia), 절망감(helplessness), 우울기분(dysphoria)을 유발하였으며,33) 마찬가지로 실험동물에게 IL-1, IL-6, IFN-γ 등의 사이토카인을 주입하면 무쾌감증, 절망감, 식욕저하, 사회적 위축, 정신운동지연, 수면, 학습, 기억의 변화가 유발되었다.34) 둘째, 우울증에서 IL-1, IL-6, IL-12, TNF-alpha 등의 pro-inflammatory cytokines의 증가, prostaglandin E2의 증가, negative immuno-regulatory cytokines이 증가되었다.28)35-39) 셋째, 사이토카인은 우울증의 병태생리와 가장 관련이 높은 두 가지 생물 학적 체계 즉 hypothalamic-pituitary adrenal(이하 HPA) 축과 카테콜아민/교감신경계 활성과 관련이 있다.
48) 더욱이 쥐에게 항우울제의 장기투여는 여러 뇌 부위-주로 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌-에서 IL-1β mRNA 농도보다 IL-1ra mRNA 농도가 현저하게 증가(6~112배까지)되었다.
57) 우울증은 특히 노인에서 흔한데, 양로원에 거주하고 있는 노인, 내과적 만성질환들 - coronary heart disease, 당뇨병, 파킨슨씨병, 뇌졸중, 암-에서 흔하게 볼 수 있다.58-60) 따라서 우울증은 노인, 만성적인 내과질환, 그리고 만성적 스트레스와 연관 있다.
67-70) 첫째, 항우울제 치료로 나타나는 말초, 중추 cytokines변화는 항우울제로 의해 나타나는 신경전달물질의 변화에 이차적 결과일 수 있다. 가령, 스트레스에 의해 증가된 IL-6은 β-adrenoceptor antagonist인 propranolol으로 전처치하였을 때 억제되었는데, 이러한 결과는 스트레스에 의한 IL-6의 증가가 부신수질에서 아드레날린의 증가로 인한 교감신경계에 의해 매개된다는 것을 뜻한다.
7) 우울증은 스트레스에 대한 유전적 취약성을 가진 개인에서 이혼, 사별 등의 부정적인 생활사건 혹은 아동기의 부정적 경험 등의 외적 스트레스(external stress) 혹은 바이러스, 뇌졸중, 자가면역질환 등의 내적 스트레스(internal stress)에 의해 발생된다는 스트레스-소인 모델(stress-diathesis model)로 설명할 수 있다.8) 스트레스는 면역계, 신경전달물질계, 신경내분비계, 중추신경계의 총체적인 변화를 유발하며, 이러한 시스템들의 상호작용이 우울 증상을 발현시키고, 지속하며, 종결시키는 역할을 한다. 특히, 면역계는 내적 혹은 외적 스트레스를 인식하는 감각 기관으로 간주할 수 있으며, cytokines를 통해서 정보를 중추신경계와 내분비계로 전달하게 된다.
즉, cortisol 농도가 낮으면 pro-inflammatory cytokines 생산을 증가시키고, 반대로 농도가 높으면 면역기능을 억제시킨다.9) 신경전달물질계는 시상하부을 통해 cortisol의 농도를 변화시킴으로써 peripheral cytokines에 영향을 준다. 가령, acetyl choline(이하 Ach), dopamine(이하 DA), noradenaline(이하 NA)은 시상하부의 CRH의 분비를 촉진시켜 면역계를 조절하고, serotonin(5-HT)은 CRH와 ACTH의 분비를 억제한다.
셋째, 항우울제는 cytokines에 의해 증가된 NO 혹은 PGE2 생산을 억제한다. 넷째, 항우울제가 IDO 활성을 억제한다. 다섯째, 항우울제가 거식세포 혹은 임파구에 직접 작용하여 anti-inflammatory cytokine의 생산을 자극한다.
그래서 SSRIs, 삼환계 항우울제, 비정형 우울제는 세포내 5-HT 저장의 결핍, 세포외 5-HT의 증가, 5-HT2A/2C 수용체 차단의 세로토닌 기전에 의해 negative immunoregulatory effect를 나타낼 수 있다. 둘째, 항우울제는 cytokine에 의해 발생된 glucocoticoid receptor resistance를 회복시킨다. 그럼으로 항우울제는 HPA axis의 negative feedback의 억제를 회복하여 HPA axis 기능이 정상적으로 작동하도록 한다.
더욱이, CRF receptor antagonist의 주입도 학습된 절망을 방지할 수 있는데,72) 이 결과는 IL-1으로 인한 행동적 변화가 중추 CRF 분비를 통해 이루어진다는 점에서 해석될 수 있다. 또한 COX-2 in-hibitor인 cerecoxib가 우울증 동물모델73)과 우울증 환자74)에서 우울증상이 호전되었다. IL-4 혹은 IL-10 같은 상대적으로 광범위한 작용범위를 가진 cytokine antagonist 들이 IL-1ra 같은 특정 cytokine 즉 IL-1만을 억제하는 cytokine antagonist 보다 우울증의 치료에 더 효과적일 수 있다.
따라서 항우울제의 효능은 면역활성화를 직접적으로 억제하는 것이 아니라 간접적으로 면역기능을 조절하는 것일 수 있다. 셋째, 연구들에서 제시하고 있는 우울증에서 증가된 cytokine 농도는 실질적인 면역질환과 비교할 때 낮은 범위에 있다. 따라서 낮은 용량의 cytokine이 중추신경계에 작용하여 병태생리에 영향을 미칠 수 있는가에 대한 것이다.
그럼으로 항우울제는 HPA axis의 negative feedback의 억제를 회복하여 HPA axis 기능이 정상적으로 작동하도록 한다. 셋째, 항우울제는 cytokines에 의해 증가된 NO 혹은 PGE2 생산을 억제한다. 넷째, 항우울제가 IDO 활성을 억제한다.
우울증의 cytokine 가설을 지지하는 증거들로서 최근의 뇌-면역계간의 상호작용에 대한 연구들은 사이토카인과 우울증간의 관련성에 대해 몇 가지 중요한 결과를 제시하고 있다. 첫째, 동물실험 혹은 인체에 주입된 사이토카인이 우울증과 유사한 증상을 유발하였다. 가령, 간염 혹은 암 치료를 위해 투여된 IL-2 혹은 IFN-α는 피로감, 무감동증(apathy), 정신지연(mental slowing), 무쾌감증(anhedonia), 절망감(helplessness), 우울기분(dysphoria)을 유발하였으며,33) 마찬가지로 실험동물에게 IL-1, IL-6, IFN-γ 등의 사이토카인을 주입하면 무쾌감증, 절망감, 식욕저하, 사회적 위축, 정신운동지연, 수면, 학습, 기억의 변화가 유발되었다.
첫째로, cytokine hypothesis는 우울증에서 나타나는 세로토닌 등의 신경전달물질의 고갈이나 HPA axis의 활성화, 우울증상의 발현이 pro-inflammatory cytokines의 증가에 의해 이차적으로 나타날 수 있다고 설명하고 있다.
우울증 치료에 cytokine inhibitor의 치료적 효용성에 관해서는 좀 더 많은 연구가 필요하나, 이전의 몇몇 실험적 연구는 그 가능성을 제기하고 있다. 항우울제의 장기 투여 후 백서의 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌 부위에서 IL-1 receptor antagonist(IL-1ra) mRNA가 현저하게 증가되었고, IL-1ra로 전처치된 쥐에서 inescapable shock으로 유발한 학습된 절망(learned helplessness)이 억제되었다.71) 이러한 결과는 스트레스로 인한 IL-1 분비가 우울증의 학습된 절망 모델에서 나타나는 행동적 장애를 유발하는 일차적인 원인 중 하나일 수 있음을 시사하는 것이다.
후속연구
그러나 그 균형이 깨져 pro-inflammatory cytokines이 과다하게 증가하게 되면 동물에서는 sickness behavior, 인간에서는 우울증의 증상이 나타나게 될 것이다. 다시 pro-inflammatory cytokines의 증가로 인해 IDO 효소가 활성화되고, 트립토판에서 kunyrenine으로 대사되는 과정이 가속화될 것이다. 이 결과로 인해 뇌의 세로토닌 함량은 저하될 것이고 이것은 우울증에 취약한 사람을 우울증에 더욱 취약하게 만들 것이다.
그러나 노인에서 혹은, 심한 스트레스 이후나 만성질환을 앓는 경우는 pro-inflammatory cytokine과 anti-inflammatory cytokines의 균형이 깨지고, 트립토판에서 kynurenine으로 대사되는 과정이 가속화됨에 따라 뇌의 세로토닌 함량이 저하되고, 신경퇴화와 신경보호의 균형마저 깨지게 되면 신경퇴화로 진행된다. 이어 해마, 전두엽 등의 여러 뇌 부위에서의 신경퇴화는 인지기능 및 기억능력 등의 장애로 이어지게 될 것이다. 결국, 이러한 신경퇴화는 뇌의 가능한 모든 대처 전략을 방해함으로써 우울증을 유발하게 되고, 불응성 우울증으로 진행하기도 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
우울증의 단가아민 가설이란 무엇인가?
우울증의 단가아민 가설(monoamine hypothesis)52)은 우울증의 원인과 병태생리를 뇌의 모노아민 신경전달물질로, 가령 도파민, 세로토닌, 노르아드레날린의 감소와 기능의 저하로 설명하고 있다. 이 가설과 부합하여 우울증의 경향이 있는 사람들은 취약한 세로토닌계를 가지고 있는데, 그러한 증거들로는 우울증 환자에서 세로토닌의 순환(turnover)이 증가되어 시냅스내에 세로토닌이 고갈되며, 이로 인해 5-HT2 수용체의 상향조절(upregulation)을 유발한다.
항우울제가 어떤 기전에 의해 cytokines의 분비를 조절하여 우울증상을 호전시키는가에 대한 가설로는 무엇이 있는가?
그러면 항우울제가 어떤 기전에 의해 cytokines의 분비를 조절하여 우울증상을 호전시키는가? 이에 대한 몇 가지 가설이 제안되었다.67-70) 첫째, 항우울제 치료로 나타나는 말초, 중추 cytokines변화는 항우울제로 의해 나타나는 신경전달물질의 변화에 이차적 결과일 수 있다. 가령, 스트레스에 의해 증가된 IL-6은 β-adrenoceptor antagonist인 propranolol으로 전처치하였을 때 억제되었는데, 이러한 결과는 스트레스에 의한 IL-6의 증가가 부신수질에서 아드레날린의 증가로 인한 교감신경계에 의해 매개된다는 것을 뜻한다. 또한 면역 세포는 신경전달물질에 대한 수용체를 가지고 있으며, 항우울제는 이들 수용체 수준에 작용하여 면역 세포의 활성을 조절할 수 있다. 가령, T 임파구는 5-HT 수용체(5-HT1A, 5-HT2A/2C)뿐만 아니라고 친화력의 5-HT transporter를 발현시킨다. 거식 세포는 혈소판의 그것과 유사한 5-HT uptake system을 갖고 있다. 그래서 SSRIs, 삼환계 항우울제, 비정형 우울제는 세포내 5-HT 저장의 결핍, 세포외 5-HT의 증가, 5-HT2A/2C 수용체 차단의 세로토닌 기전에 의해 negative immunoregulatory effect를 나타낼 수 있다. 둘째, 항우울제는 cytokine에 의해 발생된 glucocoticoid receptor resistance를 회복시킨다. 그럼으로 항우울제는 HPA axis의 negative feedback의 억제를 회복하여 HPA axis 기능이 정상적으로 작동하도록 한다. 셋째, 항우울제는 cytokines에 의해 증가된 NO 혹은 PGE2 생산을 억제한다. 넷째, 항우울제가 IDO 활성을 억제한다. 다섯째, 항우울제가 거식세포 혹은 임파구에 직접 작용하여 anti-inflammatory cytokine의 생산을 자극한다.
Central cytokines 생산은 어디에서 이루어지는가?
Central cytokines는 주로 성상 세포 혹은 소교 세포에서 분비되지만 어떤 상태에서는 신경원(neuron)이 cytokine을 분비한다.15) Central cytokines생산은 circumventricular region, hypothalamus, hippocampus, cerebellum, forebrain, basal ganglia, brain stem nuclei 등의 뇌 부위에서 이루어진다.16) 뇌에서 분비되는 IL-1은 hypothalamus와 hippocampus에서 발견된다.
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