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문제 정의
- 따라서 이러한 문제를 해결하기 위하여 분무건조기를 이용하여 미립 구를 제조하고 약물을 고체분산화시켜 결정성을 감소시키고 약물의 용해도를 증기시켜서 경구용제제로 이용하기 위한 가능성을 확인하고자 하였다. 미립구를 제조하기 위하여 본 실험에서 이용한 Eu-dragit RS는 아크릴과 메타크릴산 에스터로 공중합된 생체적합성 고분자로서 물에 대한 투과도가" pH에 영향을 받지 않으며 팽윤되지 않는 특성을 가지고 있다.
- 따라서, 본 연구에서는 난용성 약물인 시부트라민을 분무건조기를 이용하여 약물을 고체분산화하여 약물의 용출률을 증가시키고자 하였으며 난용성 약물의 용출률을 증가시키기 위한 첨가제인 PVP의 영향을 알아보고자 하였다. 또한 미립구를 제조하기 위하여 약물 전달 매트릭스 약물 및 부형제를 분무건조하기 위해 사용한 용매를 달리하여 용매의 종류에 따라 용출이 달라질 수 있는지 여부를 알아보고자 하였다.
- 알아보고자 하였다. 또한 미립구를 제조하기 위하여 약물 전달 매트릭스 약물 및 부형제를 분무건조하기 위해 사용한 용매를 달리하여 용매의 종류에 따라 용출이 달라질 수 있는지 여부를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 제조한 미립구의 결정학적 구조를 관찰하기 위하여 X선 회절분석기(XRD, D/MAX-2200V, RIGAKU, Japan) 를 이용하여 각각의 제형을 분석하였다 약물과 고분지의 혼화도 및 약물과 고분자의 상호작용을 알아보기 위해 시부트라민과 Eudragit RSPO 및 이들의 혼합물에 대해 각각 분석하였다. XRD는 40 kV의 전압과 25 mA의 전류에서 분당 4의 각도("/min) 로 2 9 의 값을 10-60° 측정범위에서 분석하였다.
- , Tokyo, Japan)을 사용하여 제조된 미립구의 외부형태와 크기를 확인하였다. SEM 사진 촬영을 위하여 시료를 탄소테이프를 사용하여 금속판 위에 고정시킨 후, 아르곤 가스를 충진하여 0s04 코팅을 5초간 실시하였다. 코팅이 완료된 시료는 전자현미경을 이용하여 10 kV에서 관찰하였다.
- HPLC 분석. 모델 약물인 시부트라민의 약물 방출거동을 확인하고 포접률을 알아보기 위하여 HPLC로 정량하였다. 이동상은 메탄올 : 증류수 : 트리에틸아민의 비율을 80 : 20 : 0.
- 미립구에 포접된 약물 함량 결정. 미립구내에 포접시킨 시부트라민의 포접률을 분석하기 위하여 먼저 20 mg의 미립구를 2 mL 의 디클로로메탄에 넣어 Eudragit RSPO를 녹이고 난용성 약물을 추출하기 위하여 메탄올 18 mL를 첨가한 후, 미립구 내에 존재하는 시부트라민을 추출하였다.23 상등액 1 mL을 취하여 공극의 크기가 0.
- 미립구의 형태학적 관찰 Bio-LV-SEM(Model: S-3000N, HITACHI Co., Tokyo, Japan)을 사용하여 제조된 미립구의 외부형태와 크기를 확인하였다. SEM 사진 촬영을 위하여 시료를 탄소테이프를 사용하여 금속판 위에 고정시킨 후, 아르곤 가스를 충진하여 0s04 코팅을 5초간 실시하였다.
- 제조한 미립구의 방출실험은 USP 제 2법 패들법으로 실시하였다. 방출거동을 확인하기 위하여 경질 캡슐에 70 mg의 미립구를 포함한 것과 70 mg의 미립구를 5 mm 몰드를 이용하여 주입한 후 가압 프레스(MH-50Y CAP 50 tons, Japan) 를 이용하여 10초 동안 20 Kgf/cm2의 힘을 가하여 정제를 제조하여 생체외 방출실험 전까지 0 ℃에서 보관한 후 사용하였다 이때 용출액은 인공위액(pH 1.2)과 인공장액(pH 6.8)에서 DST-610 (Fine Sci. Instr., Korea) 용출기를 사용하여 약물 방출 실험을 진행하였으며 패들 속도는 50 rpm, 용출액의 온도는 37+0.5 ℃로 설정하여 실험을 실시하였다. 일정한 시간간격으로 시료를 1 mL씩 채취하였으며 각 시료의 샘플수는 3개로 하였다(n=3).
- 본 연구에서는 분무건조법을 이용하여 시부트라민을 포접하는 미립 구를 제조하여 SEM, XRD를 이용하여 특성 분석하였으며 HPLC 를 이용하여 포접률을 확인하였으며 생체외 방출거동을 비교하였다. SEM 관찰을 통하여 미립구를 제조하는데 사용하는 용매의 증발속도 차이에 따라서 미립구의 형태가 달라질 수 있음을 확인할 수 있었다.
- 결정학적 특성분석. 시부트라민, 유드라짓, PVP 및 시부트라민을 포접한 미립구의 결정성을 확인하기 위하여 X-선 회 절기를 사용하여 특성을 결정하였다. Figure 3의 (a) 에서 볼 수 있듯이 시부트라민은 매우 높은 결정성을 가지고 있으며 결정피크는 13.
- 5 mm인 PTFE 필터로 여과 후 20 mL를 취하여 225 nm에서 HPLC를 사용하여 측정하였다. 이렇게 구한 값을 다음의 포접률을얻기 위한 공식을 이용하여 구하였다
- 5 ℃로 설정하여 실험을 실시하였다. 일정한 시간간격으로 시료를 1 mL씩 채취하였으며 각 시료의 샘플수는 3개로 하였다(n=3).
- 제제의 결정학적 특성. 제조한 미립구의 결정학적 구조를 관찰하기 위하여 X선 회절분석기(XRD, D/MAX-2200V, RIGAKU, Japan) 를 이용하여 각각의 제형을 분석하였다 약물과 고분지의 혼화도 및 약물과 고분자의 상호작용을 알아보기 위해 시부트라민과 Eudragit RSPO 및 이들의 혼합물에 대해 각각 분석하였다. XRD는 40 kV의 전압과 25 mA의 전류에서 분당 4의 각도("/min) 로 2 9 의 값을 10-60° 측정범위에서 분석하였다.
- 제형의 차이에 따른 생체외 방출거동. 제형에 따른 약물의 방출 거동을 비교하기 위하여 제조된 미립구를 경질캡슐에 넣은 것과 제조된 미립구를 이용하여 정제를 제조하여 생체외 방출거동을 비교하였다. Figures 4와 5에서 볼 수 있듯이 pH 1.
- SEM 사진 촬영을 위하여 시료를 탄소테이프를 사용하여 금속판 위에 고정시킨 후, 아르곤 가스를 충진하여 0s04 코팅을 5초간 실시하였다. 코팅이 완료된 시료는 전자현미경을 이용하여 10 kV에서 관찰하였다.
대상 데이터
- Pham. (중국) 에서 구입하였다. 약물의 용출률을 증가시키기 위하여 사용한 부형제인 PVP K-30은 Showa Chem.
- 분무건조기를 이용한 미립구 제조 본 실험에서 미립구를 제조하기 위하여 사용한분무건조기는 Spray Dryer SD~~10(X)(Eyela, Japan)을 이용하였다. 먼저 실험 배치에 따라 약물 전달 매트릭스인 Eudragit RSPO를 용매에 완전히 용해시킨 후 부형제 및 약물 순서로 배치에 해당하는 용-매에 물질을 용해시켰다.
- 시부트라민 유리염기의 검출 파장은 225 nm로 하였으며 분석에 이용한 컬럼으로는 ProntoSIL Eurobond Ci8(4.0x 150 mm, 5 mm) Bischoff Chromatographye} 제품을 이용하였다. 유속은 0.
- (Tokyo, Japan) 제품을 구입하여 사용하였다. 유드라짓 RSPO 는 Degussa (Korea) 에서 구입하여 사용하였다 또한 제조한 미립구와 방출형태를 비교하기 위한 대조군으로서 리덕틸캅셀(염산 시부트라민)은 한국 애보트사에서 구입하여 사용하였다 용매에 따른 방출을 확인하기 위하여 사용한 메탄올은 Fischer Scientific 제품을 구입하였으며 그 외의 시약은 HPLC 등급을 사용하였다.
이론/모형
- 미립구의 생체외 방출거동. 제조한 미립구의 방출실험은 USP 제 2법 패들법으로 실시하였다. 방출거동을 확인하기 위하여 경질 캡슐에 70 mg의 미립구를 포함한 것과 70 mg의 미립구를 5 mm 몰드를 이용하여 주입한 후 가압 프레스(MH-50Y CAP 50 tons, Japan) 를 이용하여 10초 동안 20 Kgf/cm2의 힘을 가하여 정제를 제조하여 생체외 방출실험 전까지 0 ℃에서 보관한 후 사용하였다 이때 용출액은 인공위액(pH 1.
성능/효과
- 시부트라민, 유드라짓, PVP 및 시부트라민을 포접한 미립구의 결정성을 확인하기 위하여 X-선 회 절기를 사용하여 특성을 결정하였다. Figure 3의 (a) 에서 볼 수 있듯이 시부트라민은 매우 높은 결정성을 가지고 있으며 결정피크는 13.9, 14.8, 16.5, 17.1, 20.2, 20.7, 24.2, 25.8º의 2 6 값에서 시부트라민 특성 피크가 나타나며 주로 10~30º부근에서 시부트라민 약물의 결정피크가 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 본 실험에서 사용한 유드라짓 RSPO와 PVP는 Figure 3의 (b) 와 (c)에서 볼 수 있듯이 무정형을 보이는 것으로 확인할 수 있었다.
- 또한 부형제가 약물의 결정성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 Figure 3의 (d) 와 (f) 를 비교해보면 부형제를 포함하여 제조한 (d) 가 더 결정성이 낮음을 확인할 수 있었다. 이것은 Figure 3의 (c) 에서 볼 수 있듯이 PVP가 무정형이기 때문이며 PVP가 약물의 결정성을 낮춰주어 난용성 약물의 용해도를 증가시켜 줄 수 있음을 X- 선 회절 분석을 이용하여 확인할 수 있었다 이상의 XRD 결과를 통하여 PVP가 결정핵을 형성하는 약물분자들의 회합과 결정성장을 억제하며, 약물과 PVP 사이의 상호작용이 결정화에서 억제, 지연의 요인이 될 수 있음을 확인할 수 있었다.*
- 이용하여 제조한 미립구가 (e)의 메탄올을 이용하여 제조한 미립구보다 결정성이 더 낮음을 확인할 수 있었다. 이것은 Figure 2의 SEM 결과에서와 마찬가지로 Figure 2의 (a)는 구형을 이루고 있는 반면에 (b)는 각진 입자형태를 이루고 있는 것으로 보아디클로로메탄의 증발속도가 더 빨라서 용액상태의 약물이 결정성을 갖추기 전에 구형의 입자를 형성하여 이러한 결과를 갖게 한 것으로 사료된다.
- 미립구의 크기는 크게 미립구 제조시 사용한 고분자의 분자량 농도 약물의 농도 점도 및 유화제의 양 제조 온도 및 물리적 교반기와 균질화기를 이용할때 교반속도에 의해 영향받을 수 있다고 보고되고 있다.2J29 본 연구에서는 분무건조기를 이용하여 미립구를 제조할 때, 약물의 농도 미립구를 제조하기 위하여 사용한 고분자의 농도 및 미립구 제조온도를 일정하게 고정시켰기 때문에 입자의 크기가 큰 차이가 없이 제조되었음을 확인할 수 있었다.
- 비교하였다. SEM 관찰을 통하여 미립구를 제조하는데 사용하는 용매의 증발속도 차이에 따라서 미립구의 형태가 달라질 수 있음을 확인할 수 있었다. XRD 분석을 통하여 시부트라민 약물의 결정피크를 확인하였으며 시부트라민을 포접한 미립구로부터 결정피크가 약물에 비해서 10% 이하로 감소시킬 수 있었다.
- SEM 관찰을 통하여 미립구를 제조하는데 사용하는 용매의 증발속도 차이에 따라서 미립구의 형태가 달라질 수 있음을 확인할 수 있었다. XRD 분석을 통하여 시부트라민 약물의 결정피크를 확인하였으며 시부트라민을 포접한 미립구로부터 결정피크가 약물에 비해서 10% 이하로 감소시킬 수 있었다. 또한 pH에 따른 방출거동과 제형의 차이에 따른 방출거동을 확인할 수 있었으며 시부트라민 유리 염기가 염산 시부트라민보다 pH의 변화에 따른 용해도 차이가 훨씬 큼을 확인할 수 있었다.
- 이러한 현상은 미립구를 제조하기 위해 사용한 용매의 증발 속도와 사용한 약물의 결정성과 관련이 있는 것으로 사료되며 본 연구에서 사용한 시부트라민과 같은 결정성 약물을 용매증발법을 이용하여 미립구를 제조할 때, 일정한 온도에서디클로로메탄과 같은 증발속도가 빠른 용매로 제조하게 되면 약물이 결정형태를 갖추기 전에 고형화되어 원형을 유지하게 되는 반면 메탄올과 같은 증발속도가 상대적으로 느린 용매를 이용하여 미립구를 제조하게 되면 용액상태의 약물이 약물의 결정성에 의하여 구형을 유지하지 못하고 네모형태의 각진 입자를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 그 밖에 제조시 변수로 이용한 부형제의 유무와는 무관하게 모두 고르게 입자의 표면이 매끄럽게 이루어져 있음을 SEM 결과를 통하여 확인할 수 있었다.
- 이에 대한 임상연구가 보고되지 않았다. 그 후 연구들로부터 비만을 관리하기위해 장기간 복용했을 때 비만치료제로서 효용성이 입증되었다.7 1997년 FDA에 승인을 받았고 1999년에는 유럽연합에 승인을 받은 약물이다.
- XRD 분석을 통하여 시부트라민 약물의 결정피크를 확인하였으며 시부트라민을 포접한 미립구로부터 결정피크가 약물에 비해서 10% 이하로 감소시킬 수 있었다. 또한 pH에 따른 방출거동과 제형의 차이에 따른 방출거동을 확인할 수 있었으며 시부트라민 유리 염기가 염산 시부트라민보다 pH의 변화에 따른 용해도 차이가 훨씬 큼을 확인할 수 있었다. 또한, 경질 캡슐보다 정제 형태가 방출 거동이 약 4배정도 더 길게 지속되는 것을 확인할 수 있었다.
- 또한 pH에 따른 방출거동과 제형의 차이에 따른 방출거동을 확인할 수 있었으며 시부트라민 유리 염기가 염산 시부트라민보다 pH의 변화에 따른 용해도 차이가 훨씬 큼을 확인할 수 있었다. 또한, 경질 캡슐보다 정제 형태가 방출 거동이 약 4배정도 더 길게 지속되는 것을 확인할 수 있었다.
- 본 연구에서 알아보고자 한 부형제 유무와 용매의 차이에 따른 입자의 크기는 모두 오차범위에 있기 때문에 큰 차이가 없는 것을 확인할 수 있었다. 미립구의 크기는 크게 미립구 제조시 사용한 고분자의 분자량 농도 약물의 농도 점도 및 유화제의 양 제조 온도 및 물리적 교반기와 균질화기를 이용할때 교반속도에 의해 영향받을 수 있다고 보고되고 있다.
- 시부트라민을 포접시킨 미립구에 관한 제조 변수인 고분자, 부형제, 용매, PVP K-30의 유무, 제형의 형태 차이와 미립구의 크기, 포접률의 차이는 Table 1에 나타내었다. 약물의 포접률은 80~90%의 범위로 나타났으며 부형제의 유무에 따른 포접률 차이는 나타나지 않았으나 제조할 때 사용한 용매에 대한 차이는 약 10% 정도 발생함을 확인할 수 있었다. 이러한 이유는 제조 시 사용한 용매의 용매증발 속도와 관련이 있다.
- 반면에 Figure 4(b) 의 결과를 살펴보면 리덕틸 캅셀보다제조한 미립구의 방출이 더 늦어지는 것을 확인할 수 있었다. 이것은 리덕틸 캅셀은 pH가 증가함에 따라서 용해도 차이를 감소시켜 주기 위하여 시부트라민 유리염기가 아닌 염산 시부트라민을 사용하여 이러한 방출 결과가 나타나게 되는 것으로써 이러한 결과를 바탕으로 염산 시부트라민에 비해 시부트라민 유리염기가 pH에 따라서 용해도 차이가 훨씬 심하다는 것을 확인할 수 있었다.
- 24 Table 2에서 볼 수 있듯이 미립구를 제조하기 위한 고정된 온도에서 Table 3 의용 매의 물리적 특징에서 용매 증발 속도를 비교했을 때, 디클로로메탄이 약 7배 정도 더 빠르기 때문인 것으로 사료된다. 이것은 용매 증발 속도가 빠를수록 미립구 외부 고분자 층이 빠르게 경화되는 결과를 갖게 하여 약물의 포접률을 높게 하는 결과를 갖게 하였다 또한 용매 증발법을 이용한 미립구를 제조한 실험에서 포접률을 비교했을 때, 분무건조기를 이용해서 제조한 미립구에서 포접률이 더 높을 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 이것은 분무건조기가 아닌 물리적 교반기나 균질화기를 이용하여 미립구를 제조할 때, 미립구를 안정화시키기위해 일정한 속도로 연속상에 교반하는데 분무건조기보다 용매 증발속도가 느리고 연속상으로의 약물이 유출될 수 있는 가능성이 높기 때문으로 사료된다.
- 이러한 실험결과를 바탕으로 난용성약물의 결정성을 낮추고 제형에 따라서 방출거동을 조절할 수 있음을 확인할 수 있었다.
- SEM 사진에서 볼 수 있듯이 디클로로메탄을 이용하여 미립구를 제조한 Figure 2의 (a)와 (c)는 외형이 둥근 형태를 가지고 있음을 확인할 수 있었으나 메탄올을 이용하여 제조한 Figure 2의 (b)는 원형을 유지하지 못하고 있는 것을 볼 수 있었다. 이러한 현상은 미립구를 제조하기 위해 사용한 용매의 증발 속도와 사용한 약물의 결정성과 관련이 있는 것으로 사료되며 본 연구에서 사용한 시부트라민과 같은 결정성 약물을 용매증발법을 이용하여 미립구를 제조할 때, 일정한 온도에서디클로로메탄과 같은 증발속도가 빠른 용매로 제조하게 되면 약물이 결정형태를 갖추기 전에 고형화되어 원형을 유지하게 되는 반면 메탄올과 같은 증발속도가 상대적으로 느린 용매를 이용하여 미립구를 제조하게 되면 용액상태의 약물이 약물의 결정성에 의하여 구형을 유지하지 못하고 네모형태의 각진 입자를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 그 밖에 제조시 변수로 이용한 부형제의 유무와는 무관하게 모두 고르게 입자의 표면이 매끄럽게 이루어져 있음을 SEM 결과를 통하여 확인할 수 있었다.
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