Gabapentin, 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid, is a amino acid derivative, and is clinically effective in the treatment of neuropathic pain and partial seizures of epilepsy as a complementary therapy. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two gabapentin tablets,...
Gabapentin, 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid, is a amino acid derivative, and is clinically effective in the treatment of neuropathic pain and partial seizures of epilepsy as a complementary therapy. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two gabapentin tablets, $Neurontin^{R}$ tablet 800 mg (Pfizer Pharmaceuticals Co., Ltd.) and Gabapenin tablet 800 mg (Hanmi Pharm. Co., Ltd.), according to the guidelines of the Korea Food and Drug Administration (KFDA). The release of gabapentin from the two gabapentin formulations in vitro was tested using KP VIII Apparatus II method with 0.06 M HCI dissolution media. Twenty six healthy male subjects, $23.85{\pm}2.24$ years in age and $69.40{\pm}11.11$ kg in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ crossover study was employed. After a single tablet containing 800 mg as gabapentin was orally administered, blood samples were taken at predetermined time intervals and the concentrations of gabapentin in serum were determined using HPLC with fluorescence detector. The dissolution profiles of two formulations were similar in the tested dissolution media. The pharmacokinetic parameters such as $AUC_{t}$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated, and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using logarithmically transformed $AUC_{t}$, $C_{max}$ and untransformed $T_{max}$. The results showed that the differences between two formulations based on the reference drug, $Neurontin^{R}$, were 1.28%, 0.63% and 0.62% for $AUC_{t}$, $C_{max}$ and $T_{max}$, respectively. There were no sequence effects between two formulations in these parameters. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed data were within the acceptance range of log 0.8 to log 1.25 (e.g., $log0.9097{\sim}log1.1598$ and $log0.8919{\sim}log1.1262$ for $AUC_{t}$ and $C_{max}$, respectively). Thus, the criteria of the KFDA bioequivalence guideline were satisfied, indicating Gabapenin tablet 800 mg was bioequivalent to $Neurontin^{R}$ tablet 800 mg.
Gabapentin, 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid, is a amino acid derivative, and is clinically effective in the treatment of neuropathic pain and partial seizures of epilepsy as a complementary therapy. The purpose of the present study was to evaluate the bioequivalence of two gabapentin tablets, $Neurontin^{R}$ tablet 800 mg (Pfizer Pharmaceuticals Co., Ltd.) and Gabapenin tablet 800 mg (Hanmi Pharm. Co., Ltd.), according to the guidelines of the Korea Food and Drug Administration (KFDA). The release of gabapentin from the two gabapentin formulations in vitro was tested using KP VIII Apparatus II method with 0.06 M HCI dissolution media. Twenty six healthy male subjects, $23.85{\pm}2.24$ years in age and $69.40{\pm}11.11$ kg in body weight, were divided into two groups and a randomized $2{\times}2$ crossover study was employed. After a single tablet containing 800 mg as gabapentin was orally administered, blood samples were taken at predetermined time intervals and the concentrations of gabapentin in serum were determined using HPLC with fluorescence detector. The dissolution profiles of two formulations were similar in the tested dissolution media. The pharmacokinetic parameters such as $AUC_{t}$, $C_{max}$ and $T_{max}$ were calculated, and ANOVA test was utilized for the statistical analysis of the parameters using logarithmically transformed $AUC_{t}$, $C_{max}$ and untransformed $T_{max}$. The results showed that the differences between two formulations based on the reference drug, $Neurontin^{R}$, were 1.28%, 0.63% and 0.62% for $AUC_{t}$, $C_{max}$ and $T_{max}$, respectively. There were no sequence effects between two formulations in these parameters. The 90% confidence intervals using logarithmically transformed data were within the acceptance range of log 0.8 to log 1.25 (e.g., $log0.9097{\sim}log1.1598$ and $log0.8919{\sim}log1.1262$ for $AUC_{t}$ and $C_{max}$, respectively). Thus, the criteria of the KFDA bioequivalence guideline were satisfied, indicating Gabapenin tablet 800 mg was bioequivalent to $Neurontin^{R}$ tablet 800 mg.
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문제 정의
따라서, 본 연구에서는 한미약품 주식회사에서 발매하고자 하는 가바펜틴 제제인 "가바페닌 정 800밀리그람”이 기존의 가바펜틴 제제인 .뉴론틴 정 800밀리그람"과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(평균연령 23.85세) 26명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 혈청 중 가바펜틴의 최고 혈중 농도((上缨), 최고 혈중 농도 도달시간(Tmax)과 혈중 약물농도.시간곡선하 면적 (AUCD 에 대하여 를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목인 AU&와 (&腳는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적동등성을 비교 판정하였다.
약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로 먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교용출시험을 행하였다.
8(X)mg)E로 하였다. 한편, 건강 성인에게 가바펜틴 800 mg을 경구투여 하였을 때 최종상의 반감기는 5~9시간으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다. 피험자들 모두에게 heparin-l(x:ked(150 unit/mZ) Angiocatheter QELCO™, 22G, Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이 탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240m/의 물과 함께 복용시켰다.
제안 방법
대조약 "뉴론틴 정 800밀리그람"과 시험약 "가바페닌 정 800 밀리그람* 각 12정씩을 취하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중제 2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 0.
약물 투약은 2시기 2제품의 라틴 방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 26명의 피험자를 군당 13명씩 임의로 A, B 2군으로 나누고 제 卩|때 A군에는 대조악은] 折론틴 정 800밀 리그람"을, B군에는 시험약인 '가바페닌 정 800밀리그람"을 투여하였고 제 U기 때에는 그 반대로 투여히였으며 투여량은 1정(가바펜틴 8(X)mg)E로 하였다. 한편, 건강 성인에게 가바펜틴 800 mg을 경구투여 하였을 때 최종상의 반감기는 5~9시간으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다.
-80。(:에 보관했던 혈청 시료를 실온에 방치하여 녹인 후 3초간 진탕한 다음 이 혈청 50 B에 내부표준물질 (GABA 0.5 岫 ml) 물 희석액 50 叫를 가한 후 상기 검량선 작성 방법과 동일한 방법으로 전처리한 후 HPLC에 주입하여 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피이크 면적에 대한 가바펜틴의 피이크 면적비를 구하여 미리 작성된 검량선에 의해 혈청 시료 중 가바펜틴의 농도(ng/mZ)를 산출하였다.
이 때, (亳就와 T**球는 실측치를 사용하였으며 AUC는 사다리꼴 면적계산 공식을 이용하여 최종 채혈시점까지의 값을 통상의 방법에 따라 구해 사辱하였다. "뉴론틴 정 800밀리그람, 에대한, 가바페닌 정 800밀리그람, 의 생물학적동등성 여부는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4쎄 따라 AUC。 Cg 및 礦 등을 평가하였다.
ml 농도에서 각각 5회 측정하여 정확성을 구하였다.
6): 아세토니트릴 : 메탄올=50:40:10(v/v/v) 혼합용액을 入卜용하였고, 유속 12 以min, 주입량 50涉 및 형광 검출기(excitation: 330nm, emission: 440 nm)를 이용하여 정량하였으며 다음과 같이 검량선을 작성하였다. 가바펜틴 표준품을 50% 메탄올에 녹여 가바펜틴으로서 농도를 1000 陷m/로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈청으로 희석하여 혈청 중 가바펜틴의 최종 농도가 각각 0.2, 0.5, 1, 2, 5 및 10 卩g/mZ가 되도록 검량선용 표준 혈청액를 조제하였다. 각각의 검량선용 표준혈청 50 W에 내부표준물질(丫-aminobut或ric add(GABA) 0.
5, 1, 2, 5 및 10 卩g/mZ가 되도록 검량선용 표준 혈청액를 조제하였다. 각각의 검량선용 표준혈청 50 W에 내부표준물질(丫-aminobut或ric add(GABA) 0.5 f.ig/ml) 물 희석액 와 메탄올 500 遁 가하고 30초간 vortexing하였다. 이것을 12, 000 rpm에서 10분간 원심분리시킨 후 상층 100 曜 취하여 새 용기에 옮기고 여기에 OPA-MPA(o-Phthaldialdehyde 50 mg에 메탄올 4.
피험자들 모두에게 heparin-l(x:ked(150 unit/mZ) Angiocatheter QELCO™, 22G, Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이 탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240m/의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12 및 24시긴째 (총 12시점)에 약 5mZ의 혈액을 채취하여 혈구분리용 원심분리 관에 넣고 3, 000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 즉시 혈청 분리 관을 사용하여 혈청을 채취하고 분석시까지 영하 80°C에서 보관하였다.
즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교용출시험을 행하였다. 대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 가바펜틴 두 제제를 용출시험한 결과 0.06M 염산시액을 人卜용하여 용출시험하였다. 이 용출시험 결과 용출액에서 30분 이내에 85% 이상 용출되었고, 두 제제의 용출 양상은 거의 차이가 없었으며 FDA 顼Mdeline")에 따라 계산한 물에서의 similarity {actors)가 8327로 나타나, 두 제제간의 용출은 차이가 없는 것으로 판단하였다.
비 교용출시 험 용 기 기 로는 용출시 험 기 (DT-80, Erweka, Heusenstamm, 독일) 및 HPLC(Hitachi L-7000, hitachi Ltd., Wo, 일본)를 사용하였으며, 혈중 약물농도 분석기기로는 Shimadzu LC 10AI渺 System(Shimadzu, Kyoto, 일본), Luna C18⑵ 컬럼 (입자경 5 |im, 4.6x250 mm I.D., Phenomenex Corp., Torrance, CA, USA), 형광 검출기 (SPD 10AXL, Shimadzu, Kyoto, 일본), 원심분리기 (Eppendorf Centrifuge 5415C, Ifambuig, Brinkmann) 및 탁상용 혼합기 (G960, Scientific Co., Bohemia, NY, 미국) 등을 사용하였다.
2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 0.06M 염산시액 900 m/을 사용하여 용출 개시 5, 10, 15, 30 및 45분에 용출액을 채취하고 HPLC를 사용하■ 여 용출률을 산출하였다.
85±224세이었다. 이들로부터 동의서를 받은 후 생물학적 동등성 시험을 실시하였다.
추하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교용출시험을 행하였다. 대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 가바펜틴 두 제제를 용출시험한 결과 0.
한편, 건강 성인에게 가바펜틴 800 mg을 경구투여 하였을 때 최종상의 반감기는 5~9시간으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다. 피험자들 모두에게 heparin-l(x:ked(150 unit/mZ) Angiocatheter QELCO™, 22G, Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이 탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240m/의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 1, 1.
혈청 중 가바펜틴의 정량은 이미 보고된 가바펜틴의 HPLC분석법6負을 참고하여 상기 기기 조건하 실온에서 이동상으로는 20 mM potassium phosphate를 함유한 물(pH 5.6): 아세토니트릴 : 메탄올=50:40:10(v/v/v) 혼합용액을 入卜용하였고, 유속 12 以min, 주입량 50涉 및 형광 검출기(excitation: 330nm, emission: 440 nm)를 이용하여 정량하였으며 다음과 같이 검량선을 작성하였다. 가바펜틴 표준품을 50% 메탄올에 녹여 가바펜틴으로서 농도를 1000 陷m/로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈청으로 희석하여 혈청 중 가바펜틴의 최종 농도가 각각 0.
대상 데이터
한미약품 주식회사에서 발매하고자 하는 가바펜틴 제제인 "가바 페닌 정 800밀리그람"이 기존의 가바펜틴 제제인 한국화이자제약 주식회사의 ”뉴론틴 정 800밀리그람"과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(만 19〜55세) 26명을 대상으로 2시기 2제품 라틴방격법에 따라 시험하여 얻은 가바펜틴의 와 로그변환한 AUCt 및 Cmax에 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전제 8개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 비교 용출 시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
통하여 모집하였다. 32명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교병원(광주)에서 전문 의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다.
시험에 사용된 시험약은 의약품임상시험관리기준$ 제 36조 및 제 37조의 규정에 따라 한미약품 주식회사(서울)의, 가바페닌 정 涕0밀리그람(가바펜틴 800 mg)*제조번호 PRE-GBT-001, 제조 일자: 2005. 12.
32명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교병원(광주)에서 전문 의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 69.
피험자는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성 시험 기준 4)에 근거하여 만 19〜55세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 32명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다.
데이터처리
73으로. 대조약에 대한평균치 차가 L28%이었고, ([畔(阐mZ)는 4.75±1.58과 4.78+ 1.61로 0.63%의 차이를 보였으며 L^hr)는 3.10土 0.75와 3.12 ±0.75로 0.62%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였으므로 이하 분산분석을 행하였다.
85세) 26명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 혈청 중 가바펜틴의 최고 혈중 농도((上缨), 최고 혈중 농도 도달시간(Tmax)과 혈중 약물농도.시간곡선하 면적 (AUCD 에 대하여 를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목인 AU&와 (&腳는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적동등성을 비교 판정하였다. 아울러, 시험약, 가바페닌 정 800밀리그람*과 대조약 n뉴론틴정 800밀리그람”의 in vitro 용출 특성을 대한약전 제 8개정 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 50ipm으로 시험하였다.
이론/모형
대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전제 8개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 비교 용출 시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
시간곡선하 면적 (AUCD 에 대하여 를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목인 AU&와 (&腳는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적동등성을 비교 판정하였다. 아울러, 시험약, 가바페닌 정 800밀리그람*과 대조약 n뉴론틴정 800밀리그람”의 in vitro 용출 특성을 대한약전 제 8개정 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 50ipm으로 시험하였다. 그리고 본 시험은 식품의약품안전청으로부터 시험계획서의 승인을 얻은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아서 이루어졌다.
성능/효과
3에 나타내었으며, 혈청 중 약물 농도一시간 곡선으로부터 산출한 약물속도론적 파라미터(AUCt, Gnax 및 张)를 Table II에 나타내었다. 대조약?1 "뉴론틴 정 800 밀리그람”의 평균 AUCt(|ig - hr/mi)는 44.70± 14.91, 시험약인 , 가바페닌 정 800밀리그람'은 4527±13.73으로. 대조약에 대한평균치 차가 L28%이었고, ([畔(阐mZ)는 4.
1. 대조약21 "뉴론틴 정 800밀리그람"과 시험약抱, 가바페닌 정 800밀리그람어] 대하여 대한약전 vm에 수재된 제 2법(패들법) 에 따라 용출시험한 결과 용출액에서 30분 이내에 85% 이상 용출되었고, 그 용출양상도 유사하였다.
3. "뉴론틴 정 800밀리그람"어】 대한, 가바페닌 정 800밀리그람" 의 분산분석 결과, 로그변환한 AUCt 및 蜒에 대해 유의수준 a=0.05에서 군간 순서효과는 나타나지 않았으며, 90% 신뢰 한계는 각각 log(0.9097)~log(1.1598) 및 log(0.8919)~log(L1262)으로 나타나 log(0.8)에서 log(1.25)이어야 한다는 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 한편, TmaJH)에 대한 90% 신뢰구간 (8, %)은 -9.
06M 염산시액을 人卜용하여 용출시험하였다. 이 용출시험 결과 용출액에서 30분 이내에 85% 이상 용출되었고, 두 제제의 용출 양상은 거의 차이가 없었으며 FDA 顼Mdeline")에 따라 계산한 물에서의 similarity {actors)가 8327로 나타나, 두 제제간의 용출은 차이가 없는 것으로 판단하였다. Fig.
이상의 시험결과를 종합해 보면 시험약인, 가바페닌 정 800밀리 그람은 대조약21 ''뉴론틴 정 800밀리그람"에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단기준인 2항목(AUCt 및。响)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
이와 같이 시험약인 "가바페닌 정 800밀리그람”은 대조약인 "뉴론틴 정 800밀리그람"에 대하여 생물학적동등성시험의 판단기준인 2항목(AU% 및 弓腳)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
2. 대조약인 ”뉴론틴 정 800밀리그람”의 평균 AUCt(|ig . hr/ m/)는 44.70+14.91, 시험악'가바페닌 정 800밀리그람은 45.27 ±13.73으로 대조약에 대한 평균치 차가 1.28%이었고, (3响(昭/ m2)는 4.75±1.58과 4.78±1.61 로 0.63%의 차이를 보였으며 Tmax(hr)는 3.10±0.75와 3.12 ±0.75로 0.62%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였다.
로그변환한 평균치 차의 AUCt 및 (為就에 대한 90% 신뢰 한계는 log(0.9097)~log(1.1598) 및 log(0.8919)〜 log(1.1262)로 나타나 log(0.8)에서 log(1.25)이어야 한다는 생물학적동등성시험 기준을 만족하였다. 한편, 참고값인 丁„並 평균치 차의 90% 신뢰구간은 -9.
먼저 유의수준 a가 0.05일 때 와 로그변환한 AUCt 및 (為跄값에 대한 ㈣此가 F분석표의 한계값인 F(l, 24)= 4.26보다 모두 작게 나타나 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
5, 2 및 의 농도에서 5회 반복 측정하여 얻은 표준편차(%, deviation)도 모두 15% 이내로 나타났다flhble I). 이로부터 혈청 중 가바펜틴에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 적합한 정밀성 및 정확성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
참고문헌 (12)
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Blum, R. A., Comstock, T. J., Sica, D. A., Schultz, R. W., Keller, E., Reetze, P., Bockbrader, H., Tuerck, D., Busch, J. A., Reece P. A. and Sedman, A. J. : Pharmacokinetics of gabapentin in subjects with various degrees of renal function. Clin. Pharmacol. Ther. 56, 154 (1994)
Tang, P. H., Miles, M. V., Glauser, T. A. and DeGrauw, T. : Automated microanalysis of gabapentin in human serum by high-performance liquid chromatography with fluorometric detection. J. Chromatogr. B 727, 125 (1999)
Forrest, G., Sills, G. J., Leach, J. P. and Brodie, M. J. : Determination of gabapentin in plasma by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 681, 421 (1996)
Wad, N. and Kramer, G. : Sensitive high-performance liquid chromatographic method with fluorometric detection for the simultaneous determination of gabapentin and vigabatrin in serum and urine. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 705, 154 (1998)
Food and Drug Administration (FDA): Guidance for Industry; Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence study for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August (2000)
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