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문제 정의
- 따라서, 본 연구에서는 한미약품 주식회사에서 발매하고자 하는 가바펜틴 제제인 "가바페닌 정 800밀리그람”이 기존의 가바펜틴 제제인 .뉴론틴 정 800밀리그람"과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(평균연령 23.85세) 26명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 혈청 중 가바펜틴의 최고 혈중 농도((上缨), 최고 혈중 농도 도달시간(Tmax)과 혈중 약물농도.시간곡선하 면적 (AUCD 에 대하여 를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목인 AU&와 (&腳는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적동등성을 비교 판정하였다.
- 약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로 먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교용출시험을 행하였다.
- 8(X)mg)E로 하였다. 한편, 건강 성인에게 가바펜틴 800 mg을 경구투여 하였을 때 최종상의 반감기는 5~9시간으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다. 피험자들 모두에게 heparin-l(x:ked(150 unit/mZ) Angiocatheter QELCO™, 22G, Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이 탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240m/의 물과 함께 복용시켰다.
제안 방법
- 대조약 "뉴론틴 정 800밀리그람"과 시험약 "가바페닌 정 800 밀리그람* 각 12정씩을 취하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중제 2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 0.
- 약물 투약은 2시기 2제품의 라틴 방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 26명의 피험자를 군당 13명씩 임의로 A, B 2군으로 나누고 제 卩|때 A군에는 대조악은] 折론틴 정 800밀 리그람"을, B군에는 시험약인 '가바페닌 정 800밀리그람"을 투여하였고 제 U기 때에는 그 반대로 투여히였으며 투여량은 1정(가바펜틴 8(X)mg)E로 하였다. 한편, 건강 성인에게 가바펜틴 800 mg을 경구투여 하였을 때 최종상의 반감기는 5~9시간으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다.
- -80。(:에 보관했던 혈청 시료를 실온에 방치하여 녹인 후 3초간 진탕한 다음 이 혈청 50 B에 내부표준물질 (GABA 0.5 岫 ml) 물 희석액 50 叫를 가한 후 상기 검량선 작성 방법과 동일한 방법으로 전처리한 후 HPLC에 주입하여 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피이크 면적에 대한 가바펜틴의 피이크 면적비를 구하여 미리 작성된 검량선에 의해 혈청 시료 중 가바펜틴의 농도(ng/mZ)를 산출하였다.
- 이 때, (亳就와 T**球는 실측치를 사용하였으며 AUC는 사다리꼴 면적계산 공식을 이용하여 최종 채혈시점까지의 값을 통상의 방법에 따라 구해 사辱하였다. "뉴론틴 정 800밀리그람, 에대한, 가바페닌 정 800밀리그람, 의 생물학적동등성 여부는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4쎄 따라 AUC。 Cg 및 礦 등을 평가하였다.
- ml 농도에서 각각 5회 측정하여 정확성을 구하였다.
- 6): 아세토니트릴 : 메탄올=50:40:10(v/v/v) 혼합용액을 入卜용하였고, 유속 12 以min, 주입량 50涉 및 형광 검출기(excitation: 330nm, emission: 440 nm)를 이용하여 정량하였으며 다음과 같이 검량선을 작성하였다. 가바펜틴 표준품을 50% 메탄올에 녹여 가바펜틴으로서 농도를 1000 陷m/로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈청으로 희석하여 혈청 중 가바펜틴의 최종 농도가 각각 0.2, 0.5, 1, 2, 5 및 10 卩g/mZ가 되도록 검량선용 표준 혈청액를 조제하였다. 각각의 검량선용 표준혈청 50 W에 내부표준물질(丫-aminobut或ric add(GABA) 0.
- 5, 1, 2, 5 및 10 卩g/mZ가 되도록 검량선용 표준 혈청액를 조제하였다. 각각의 검량선용 표준혈청 50 W에 내부표준물질(丫-aminobut或ric add(GABA) 0.5 f.ig/ml) 물 희석액 와 메탄올 500 遁 가하고 30초간 vortexing하였다. 이것을 12, 000 rpm에서 10분간 원심분리시킨 후 상층 100 曜 취하여 새 용기에 옮기고 여기에 OPA-MPA(o-Phthaldialdehyde 50 mg에 메탄올 4.
- 피험자들 모두에게 heparin-l(x:ked(150 unit/mZ) Angiocatheter QELCO™, 22G, Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이 탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240m/의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12 및 24시긴째 (총 12시점)에 약 5mZ의 혈액을 채취하여 혈구분리용 원심분리 관에 넣고 3, 000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 즉시 혈청 분리 관을 사용하여 혈청을 채취하고 분석시까지 영하 80°C에서 보관하였다.
- 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교용출시험을 행하였다. 대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 가바펜틴 두 제제를 용출시험한 결과 0.06M 염산시액을 人卜용하여 용출시험하였다. 이 용출시험 결과 용출액에서 30분 이내에 85% 이상 용출되었고, 두 제제의 용출 양상은 거의 차이가 없었으며 FDA 顼Mdeline")에 따라 계산한 물에서의 similarity {actors)가 8327로 나타나, 두 제제간의 용출은 차이가 없는 것으로 판단하였다.
- 비 교용출시 험 용 기 기 로는 용출시 험 기 (DT-80, Erweka, Heusenstamm, 독일) 및 HPLC(Hitachi L-7000, hitachi Ltd., Wo, 일본)를 사용하였으며, 혈중 약물농도 분석기기로는 Shimadzu LC 10AI渺 System(Shimadzu, Kyoto, 일본), Luna C18⑵ 컬럼 (입자경 5 |im, 4.6x250 mm I.D., Phenomenex Corp., Torrance, CA, USA), 형광 검출기 (SPD 10AXL, Shimadzu, Kyoto, 일본), 원심분리기 (Eppendorf Centrifuge 5415C, Ifambuig, Brinkmann) 및 탁상용 혼합기 (G960, Scientific Co., Bohemia, NY, 미국) 등을 사용하였다.
- 2법(패들법)에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 0.06M 염산시액 900 m/을 사용하여 용출 개시 5, 10, 15, 30 및 45분에 용출액을 채취하고 HPLC를 사용하■ 여 용출률을 산출하였다.
- 85±224세이었다. 이들로부터 동의서를 받은 후 생물학적 동등성 시험을 실시하였다.
- 추하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량 함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교용출시험을 행하였다. 대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들법에 따라 가바펜틴 두 제제를 용출시험한 결과 0.
- 한편, 건강 성인에게 가바펜틴 800 mg을 경구투여 하였을 때 최종상의 반감기는 5~9시간으로 보고되어 있어 생물학적동등성시험 기준 제 조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다. 피험자들 모두에게 heparin-l(x:ked(150 unit/mZ) Angiocatheter QELCO™, 22G, Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이 탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 1정씩을 240m/의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 1, 1.
- 혈청 중 가바펜틴의 정량은 이미 보고된 가바펜틴의 HPLC분석법6負을 참고하여 상기 기기 조건하 실온에서 이동상으로는 20 mM potassium phosphate를 함유한 물(pH 5.6): 아세토니트릴 : 메탄올=50:40:10(v/v/v) 혼합용액을 入卜용하였고, 유속 12 以min, 주입량 50涉 및 형광 검출기(excitation: 330nm, emission: 440 nm)를 이용하여 정량하였으며 다음과 같이 검량선을 작성하였다. 가바펜틴 표준품을 50% 메탄올에 녹여 가바펜틴으로서 농도를 1000 陷m/로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈청으로 희석하여 혈청 중 가바펜틴의 최종 농도가 각각 0.
대상 데이터
- 한미약품 주식회사에서 발매하고자 하는 가바펜틴 제제인 "가바 페닌 정 800밀리그람"이 기존의 가바펜틴 제제인 한국화이자제약 주식회사의 ”뉴론틴 정 800밀리그람"과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(만 19〜55세) 26명을 대상으로 2시기 2제품 라틴방격법에 따라 시험하여 얻은 가바펜틴의 와 로그변환한 AUCt 및 Cmax에 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전제 8개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 비교 용출 시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 통하여 모집하였다. 32명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교병원(광주)에서 전문 의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다.
- 시험에 사용된 시험약은 의약품임상시험관리기준$ 제 36조 및 제 37조의 규정에 따라 한미약품 주식회사(서울)의, 가바페닌 정 涕0밀리그람(가바펜틴 800 mg)*제조번호 PRE-GBT-001, 제조 일자: 2005. 12.
- 32명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교병원(광주)에서 전문 의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 69.
- 피험자는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성 시험 기준 4)에 근거하여 만 19〜55세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 32명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다.
데이터처리
- 73으로. 대조약에 대한평균치 차가 L28%이었고, ([畔(阐mZ)는 4.75±1.58과 4.78+ 1.61로 0.63%의 차이를 보였으며 L^hr)는 3.10土 0.75와 3.12 ±0.75로 0.62%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였으므로 이하 분산분석을 행하였다.
- 85세) 26명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 혈청 중 가바펜틴의 최고 혈중 농도((上缨), 최고 혈중 농도 도달시간(Tmax)과 혈중 약물농도.시간곡선하 면적 (AUCD 에 대하여 를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목인 AU&와 (&腳는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적동등성을 비교 판정하였다. 아울러, 시험약, 가바페닌 정 800밀리그람*과 대조약 n뉴론틴정 800밀리그람”의 in vitro 용출 특성을 대한약전 제 8개정 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 50ipm으로 시험하였다.
이론/모형
- 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전제 8개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 비교 용출 시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 시간곡선하 면적 (AUCD 에 대하여 를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목인 AU&와 (&腳는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적동등성을 비교 판정하였다. 아울러, 시험약, 가바페닌 정 800밀리그람*과 대조약 n뉴론틴정 800밀리그람”의 in vitro 용출 특성을 대한약전 제 8개정 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 50ipm으로 시험하였다. 그리고 본 시험은 식품의약품안전청으로부터 시험계획서의 승인을 얻은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아서 이루어졌다.
성능/효과
- 3에 나타내었으며, 혈청 중 약물 농도一시간 곡선으로부터 산출한 약물속도론적 파라미터(AUCt, Gnax 및 张)를 Table II에 나타내었다. 대조약?1 "뉴론틴 정 800 밀리그람”의 평균 AUCt(|ig - hr/mi)는 44.70± 14.91, 시험약인 , 가바페닌 정 800밀리그람'은 4527±13.73으로. 대조약에 대한평균치 차가 L28%이었고, ([畔(阐mZ)는 4.
- 1. 대조약21 "뉴론틴 정 800밀리그람"과 시험약抱, 가바페닌 정 800밀리그람어] 대하여 대한약전 vm에 수재된 제 2법(패들법) 에 따라 용출시험한 결과 용출액에서 30분 이내에 85% 이상 용출되었고, 그 용출양상도 유사하였다.
- 3. "뉴론틴 정 800밀리그람"어】 대한, 가바페닌 정 800밀리그람" 의 분산분석 결과, 로그변환한 AUCt 및 蜒에 대해 유의수준 a=0.05에서 군간 순서효과는 나타나지 않았으며, 90% 신뢰 한계는 각각 log(0.9097)~log(1.1598) 및 log(0.8919)~log(L1262)으로 나타나 log(0.8)에서 log(1.25)이어야 한다는 생물학적 동등성 시험 기준을 만족하였다. 한편, TmaJH)에 대한 90% 신뢰구간 (8, %)은 -9.
- 06M 염산시액을 人卜용하여 용출시험하였다. 이 용출시험 결과 용출액에서 30분 이내에 85% 이상 용출되었고, 두 제제의 용출 양상은 거의 차이가 없었으며 FDA 顼Mdeline")에 따라 계산한 물에서의 similarity {actors)가 8327로 나타나, 두 제제간의 용출은 차이가 없는 것으로 판단하였다. Fig.
- 이상의 시험결과를 종합해 보면 시험약인, 가바페닌 정 800밀리 그람은 대조약21 ''뉴론틴 정 800밀리그람"에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단기준인 2항목(AUCt 및。响)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
- 이와 같이 시험약인 "가바페닌 정 800밀리그람”은 대조약인 "뉴론틴 정 800밀리그람"에 대하여 생물학적동등성시험의 판단기준인 2항목(AU% 및 弓腳)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
- 2. 대조약인 ”뉴론틴 정 800밀리그람”의 평균 AUCt(|ig . hr/ m/)는 44.70+14.91, 시험악'가바페닌 정 800밀리그람은 45.27 ±13.73으로 대조약에 대한 평균치 차가 1.28%이었고, (3响(昭/ m2)는 4.75±1.58과 4.78±1.61 로 0.63%의 차이를 보였으며 Tmax(hr)는 3.10±0.75와 3.12 ±0.75로 0.62%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였다.
- 로그변환한 평균치 차의 AUCt 및 (為就에 대한 90% 신뢰 한계는 log(0.9097)~log(1.1598) 및 log(0.8919)〜 log(1.1262)로 나타나 log(0.8)에서 log(1.25)이어야 한다는 생물학적동등성시험 기준을 만족하였다. 한편, 참고값인 丁„並 평균치 차의 90% 신뢰구간은 -9.
- 먼저 유의수준 a가 0.05일 때 와 로그변환한 AUCt 및 (為跄값에 대한 ㈣此가 F분석표의 한계값인 F(l, 24)= 4.26보다 모두 작게 나타나 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
- 5, 2 및 의 농도에서 5회 반복 측정하여 얻은 표준편차(%, deviation)도 모두 15% 이내로 나타났다flhble I). 이로부터 혈청 중 가바펜틴에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 적합한 정밀성 및 정확성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
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