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문제 정의
- 二陳湯加味方은 이미 임상적으로 비미란성 위식도 역류질환과 기능성 소화불량증에 증상 개선의 효과가 보고”")된 바 역류성 식도염에도 유효한 효과를 나타낼 것으로 생각되어 유문 및 전위 결찰로 유발된 역류성 식도염에 대한 효과를 평가하고자 二陳湯加味方 추출물을 경구 투여 후 PPI 계열인 Omeprazole 투여군과 비교하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
- 본 연구에서는 소화기계 질환의 치료에 전통적으로 사용되어 온 二陳湯에 蒼朮, 神曲, 麥芽 및 黃連을 가미한 二陳湯加味方 추출물의 역류성 식도염에 대한 효과를 확인하기 위하여, 유문 및 전위부 결찰 수술로 유발된 역류성 식도염 모델을 이용하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
제안 방법
- 그 중 omeprazolee 대표적인 PPI 제제로, 현재 역류성 식도염 치료제 개발에 있어 하나의 대조약물(reference drug)로 흔히 이용되고 있어 본 연구의 대조약물로 사용하여 비교하였다. 하지만 최대 40-60%에 이르는 환자의 경우는 충분한 기간의 산 분비 억제제의 투여에도 불구하고 증상의 완전한 소실이 이루어지지 않으며 오히려 협착이나 암 등의 합병증이 발생하기도 한다,
- 식도 점막 두께, 식도 점막하 조직층의 두께, 식도전체의 두께를 각각 CCD image analyzer (DMI-300, DMI, Korea)를 이용하여, mm/cros이y trimmed tissues로 측정하였다. 또한 식도에서 병변이 침습한 비율 (invasive percentages)을 하기의 공식 [1]을 이용하여 산출하였다. EQUATION [1].
- 05 이하인 경우 통계적 유의성을 인정하였다. 또한 역류성 식도염의 유발 정도를 파악하기 위하여 Sham 대조군과 역류성 식도염 유발 대조군과의 percent change를 하기의 공식 [2]를 이용하여 측정하였으며, 투여 물질의 약효를 좀 더 명확히 하기 위하여 투여군과 역류성 식도염 유발 대조군과의 percent change를 하기의 공식 [이을 이용하여 각각 측정하였다. EQUATION [2].
- 모든 실험동물은 유문 및 전위부 결찰 수술 6시간 후, 희생히여, 식도를 적출한 다음 10% 중성포르말린(10% buffered formalin; NBF)에 고정시킨 다음 이전의 방법1分에 따라 식도에 형성된 병변의 총 면적(mim/org&ns)을 각각 10배의 실체현미경 (dissecting microscope Nikon, Japan) 하에서 측정하였다.
- 본 연구에서는 위궤양을 포함한 소화기 질환에 전통적으로 사용해오던 二陳湯7如)에 효과를 증가시키기 위해 蒼朮, 神曲, 麥 芽 및 黃連을 가미한 二陳湯加味方의 역류성 식도염에 대한 효과를 확인하기 위하여, 유문 및 전위부 결찰 수술 1시간 전 二陳 湯加味方 추출물을 300, 150 및 75 ㎎/㎏의 농도로 각각 경구 투여하고, 결찰 수술 6시간 후 모든 실험동물을 희생하여, 식도 손상 부위 면적, 위산 분비도, pepsin 분비도 및 식도의 조직병리학적 변화를 각각 관찰하였으며, 식도에서 병변의 침습률, 점막의 두께, 점막아래 조직의 두께 및 식도 전체 두께를 각각 조직병리학적으로 측정하였다. 실험결과는 항산화 효과가 있는 것으로 알려진의) PPI 계열인 omeprazole 30 ㎎/㎏ 투여군과 각각 비교하였다
- 관찰하였다. 식도 점막 두께, 식도 점막하 조직층의 두께, 식도전체의 두께를 각각 CCD image analyzer (DMI-300, DMI, Korea)를 이용하여, mm/cros이y trimmed tissues로 측정하였다. 또한 식도에서 병변이 침습한 비율 (invasive percentages)을 하기의 공식 [1]을 이용하여 산출하였다.
- 측정하였다. 실험결과는 항산화 효과가 있는 것으로 알려진의) PPI 계열인 omeprazole 30 ㎎/㎏ 투여군과 각각 비교하였다
- 역류성 식도염을 유발하기 위해 모든 실험동물은 18시간 이상 절식을 실시한 다음 약물 투여 1시간 흑, Zoletile mixture(Virbacz Franc숀; 25 ㎎/㎏z 복강투여) 마취하에, 백선을 따라 2 cm 정도 절개하여 개복하고, 위의 대만 및 소만 부위를 노출한 다음 Fig. 1 에서와 같이 유문부위를 견사(2@ B. Braun Surgical S.A., Spain)를 이용하여 결찰하고, 순차적으로 전위와분문 사이의 limiting ridge 부분을 동일한 방법으로 결찰하였다. 유문 및 전위부 결찰 직후 복강과 피부를 폐쇄하여, 역류성 식도염을 유발하였다' 한편 Sham 대조군에서는 동일한 방법으로 위를 노출한 다음 유문무 및 전위부 결찰을 실시하지 않고 동일한방법으로 창강을 폐쇄하였다, 수술 6시간 후 모든 실험동물을 경추 탈골로 희생하였다.
- 유문 및 전위부 결찰 수술 6시간 후, 식도 분문위 연접부에서 대략 5 cm 정도 위쪽 부분의 식도조직을 분리하여 10% NBF 에 고정한 다음, 탈수, 포매를 거쳐 파라핀 block을 준비하고, 3 um의 조직절편을 제작하여 Hematoxylin-Eosin 염색을 실시하여 광학 현미 경하에서 관찰하였다. 식도 점막 두께, 식도 점막하 조직층의 두께, 식도전체의 두께를 각각 CCD image analyzer (DMI-300, DMI, Korea)를 이용하여, mm/cros이y trimmed tissues로 측정하였다.
- 즉, 매체인 멸균증류수 투여 후 유문 . 전위부 결찰 수술을 실시하지 않은 위수술 정상 대조군 (Sham대조군, Sham control), 멸균 증류수투여 후 유문, 전위부 결찰 수술을 실시한 역류성 식도염 대초군(RE 대조군, RE control); omeprazole(Sigma/ MO, USA) 30 mg /kg' 투여 후 유문 . 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군 (Omeprazole 투여군, Omeprazole 30), 二陳湯加味方 추출물 300 ㎎/㎏ 투여 후 유문 .
- 전위부 결찰 수술을 실시하지 않은 위수술 정상 대조군 (Sham대조군, Sham control), 멸균 증류수투여 후 유문, 전위부 결찰 수술을 실시한 역류성 식도염 대초군(RE 대조군, RE control); omeprazole(Sigma/ MO, USA) 30 mg /kg' 투여 후 유문 . 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군 (Omeprazole 투여군, Omeprazole 30), 二陳湯加味方 추출물 300 ㎎/㎏ 투여 후 유문 . 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군(二陳湯 加味方 추출물 300 ㎎/㎏, 투여군 헢JGMB 300), 二陳湯加味方 추출물 150應/應 투여 후 유문, 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군(二陳湯加味方 추출물 150 ing/kg 투여군, YJGMB 150), 二陳湯 加味方 추출물 75 ㎎/㎏ 투여 후 유문, 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군(二陳湯加味方 不출물 75 ㎎/㎏ 투여군, YJGMB 75) 의 6군으로 구분하여 실험하였다.
- 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군 (Omeprazole 투여군, Omeprazole 30), 二陳湯加味方 추출물 300 ㎎/㎏ 투여 후 유문 . 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군(二陳湯 加味方 추출물 300 ㎎/㎏, 투여군 헢JGMB 300), 二陳湯加味方 추출물 150應/應 투여 후 유문, 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군(二陳湯加味方 추출물 150 ing/kg 투여군, YJGMB 150), 二陳湯 加味方 추출물 75 ㎎/㎏ 투여 후 유문, 전위부 결찰 수술을 실시한 실험군(二陳湯加味方 不출물 75 ㎎/㎏ 투여군, YJGMB 75) 의 6군으로 구분하여 실험하였다. 二陳湯加昧方 추출물 및 omepmz시e 은 각각 멸균 증류수예 용해시켜 동물 체중 kg당 10 戒의 용량으로 금속제 Zonde?} 부착된 3 m2 주사기를 이용하여 유문 - 전위부 결찰 수술 1시간 전에 강제 경구 투여하였다.
대상 데이터
- 48마리의 수컷 Sprague-Dawely rat(6-week old upon receipt SLC, Japan)를 7일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도(20-25℃)와 습도 30-35%)가 조절된 사육실에서 pdycarbonafe 사육 상자에 5마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기(light : dark cycle)는 12시간 주기로 조절하였으며, 사료(Samyang, Korea)와 음수는 자유롭게 공급하였다. 이 중 40마리는 유문 및 전위부 결찰로 역류성 식도염을 유발하였으며, 나머지 8마리는 위 수술 정상 대조군(Sham 으로 사용하였다.
- 본 실험에 사용된 약재는 약업사(효성약업사' 대구, Korea) 에서 매입한 것을 현미경하에서 관능검사를 통하여 선정하여 사용 하였으며' 본 실험에 사용된 二陳湯加味方 2첩 분량의 조성은 Table 1과 같다. 선정된 약제 2첩 분량(72 g)을 취하여 정제수 2000 ℃로 가열 추출한 후『 흡인 여과한 여과액을 rotary vacuum evaporator(N-N type; LAB Campz Dajeon, Korea)로 감압 농축하여 점조성의 추출물을 얻은 다음 programmable freeze dryer(PVTFD10A; IlShin Lab, , Seoul, Korea)> 사용하여 동결건조 시켜 총 17.
- 二陳湯加昧方 추출물 및 omepmz시e 은 각각 멸균 증류수예 용해시켜 동물 체중 kg당 10 戒의 용량으로 금속제 Zonde?} 부착된 3 m2 주사기를 이용하여 유문 - 전위부 결찰 수술 1시간 전에 강제 경구 투여하였다. 본 실험에 사용한 二陳湯加味方 최고 투여농도 300 ㎎/㎏e 실제 임상에서 성인(체중 60 kg) 1일 투여량인 72 g을 수율 25.01%를 대입하여 산출하였으며, om욘prazolee 後의 유문 - 전위부 결찰역류성 식도염에 유효한 효과틀 나타내는 것으로 알려진 30 mg/ kg을 투여용량으로 선정하였다0
- 1과 같다. 선정된 약제 2첩 분량(72 g)을 취하여 정제수 2000 ℃로 가열 추출한 후『 흡인 여과한 여과액을 rotary vacuum evaporator(N-N type; LAB Campz Dajeon, Korea)로 감압 농축하여 점조성의 추출물을 얻은 다음 programmable freeze dryer(PVTFD10A; IlShin Lab, , Seoul, Korea)> 사용하여 동결건조 시켜 총 17.00 gz (수율 약 25.01%)의 진갈색의 추출물을 얻어 실험에 사용하였다. 준비한 二陳湯加味方 추출昌은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 30 mg/戒의 농도까지 비교적 잘 용해되었다.
- 실험동물은 군당 8마리씩 6개 군으로 구분하였다. 즉, 매체인 멸균증류수 투여 후 유문 .
- 이 중 40마리는 유문 및 전위부 결찰로 역류성 식도염을 유발하였으며, 나머지 8마리는 위 수술 정상 대조군(Sham 으로 사용하였다. 모든 실험동물은 18시간 정도 절식을 실시한 다음 약물을 투여하였으며 (이 기간에도 음수는 자유롭게 공급하였다), picric acid로 개체를 식별하였다' 본 실험에 사용된 모든 실험동물은 Guide 血 the Care and Use of Laboratory Animals'%] 준하여 취급하였다.
데이터처리
- 실시하여 검증 하였다. 등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 least-significant differences(LSD) test로 사후검증을 실시하여 군 간의 유의성을 측정하였다. 비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의 성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W를 실시하여 군 간의 유의성을 검증하였다.
- 모든 수치는 평균 士 표준편차로 표시하였으며, 다중비교검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산 동질성을 Levene test를 실시하여 검증 하였다. 등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 least-significant differences(LSD) test로 사후검증을 실시하여 군 간의 유의성을 측정하였다.
- 등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 least-significant differences(LSD) test로 사후검증을 실시하여 군 간의 유의성을 측정하였다. 비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의 성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U-Wilcoxon Rank Sum W를 실시하여 군 간의 유의성을 검증하였다. 모든 통계처리는 SPSS for Windows(Reease 14.
이론/모형
- Rao와 Vijayakumar")의 방법에 따라, 원심 분리한 위 내용물에서 0.01 N NaOH와 phenolphthalein을 발색제토 이용하여 위산 분비도를 μEq/6 hrs토 측정하였다.
- Sairam 등叨의 방법에 따라, 원심 분리한 위 내용물에서 hemoglobin 을 이용하여 발색제를 이용하여 Pepsin 분비도를 μ mol of tyrosine/6 hrs로 측정하였다.
- 이 중 40마리는 유문 및 전위부 결찰로 역류성 식도염을 유발하였으며, 나머지 8마리는 위 수술 정상 대조군(Sham 으로 사용하였다. 모든 실험동물은 18시간 정도 절식을 실시한 다음 약물을 투여하였으며 (이 기간에도 음수는 자유롭게 공급하였다), picric acid로 개체를 식별하였다' 본 실험에 사용된 모든 실험동물은 Guide 血 the Care and Use of Laboratory Animals'%] 준하여 취급하였다.
- 卷之四 治痰飮附咳嗽篇에 수록된 대표적인 燥濕化痰劑로 주로 소화기 질환에 응용되어 왔으며, 燥濕化痰하여 理氣和中하는 效能으로, 主治는 濕痰으로 인한 咳嗽에 痰多色白易發하고, 惡心嘔吐, 肢體困倦, 혹은 頭眩心悸하여, 舌苔가 白潤하고 脈象이 滑한 증상을 치료하며, 증상에 따라 여러 가지 약재를 가미한다7*. 현재까지 二陳湯의 소화기 질환에 대한 약효는 잘 밝혀져 있으나8如 역류성 식도염에 대한 연구는 시행되지 않았으며 효과를 증진시키기 위해 본 연구에서 사용한 二陳湯加味方은 東醫寶鑑 曖氣門“)에 기록된 처방으로 曖氣 實 證에 사용한 처방이다.
성능/효과
- 05) decreased by treatment of Omerazole, Yiiin-tang-gamibang 300 and 150 ㎎/㎏, respectively compared with RE control. No significant changes were detected in Yijin-tang-gamibang 75 ㎎/㎏ treated group as compared with RE control Omeprazole was dosed as 30 ㎎/㎏ of body weights; RE, reflux esophagitis; Values are expressed Mean + SD of eight rats; * p<0.05 compared with RE control.
- Omeprazole, 二陳湯加味方 추출물 300 및 150 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 역류성 식도염 유발 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.05) 위산 분비도의 감소가 인정되었다. 한편 二陳湯加味方 추출물 75 ㎎/㎏ 투여군에서는 역류성 식도염 유발 대조군과 유사한 위산 분비도를 나타내었다(Fig.
- Omepraz어巳 二陳湯加味方 추출물 300 및 150 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 역류성 식도염 유발 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.05) Pepsin 분비도의 감소가 인정되었다. 한편 二陳湯加味 方 추출물 75 ㎎/㎏ 투여군에서는 역류성 식도염 유발 대조군과 유사한 Pepsin 분비도를 나타내었다(Fig.
- Sham 대조군에 비해 역류성 식도염 유발 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.05) 식도 점막 손상부위 면적의 증가가 인정되었으나, omeprazole, 二陳湯加味方 추출물 300 및 150 ㎎/㎏ 투여군에서는 각각 역류성 식도염 유발 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.05) 식도 점막 손상부위 면적의 감소가 인정되었다. 한편 二 陳湯加味方 추출물 75 ㎎/㎏ 투여군에서는 역류성 식도염 유발대조군과 유사한 식도 점막 손상부위 면적의 변화를 각각 나타내었다(Fig.
- 따라서 본 실험에서 150 및 300 ing/kg의 二陳湯加味方 추출물 투여에서 인정된 투여 용량 의존적인 육안 병변감소는 二陳 湯加味方의 역류성 식도염에 대한 효과를 직접적으로 나타내는 증거로 판단되며, 본 실험의 결과 300 ㎎/㎏ 의 二陳湯加味方 추출물은 omeprazole 30 ㎎/㎏과 유사한 육안병변 감소 효과를 나타내었다.
- 본 실험에서 300 ㎎/㎏투여군에서는 omeprazole 30 ㎎/㎏ 투여군과 유사하거나 다소 낮은 효과가 인정되었다.
- ㎎/㎏으로 임상 사용량을 기준으로 산출하였다. 본 실험에서 300 및 150 ㎎/㎏의 二陳湯加味方 추출물 투여에 의해 이러한 역류성 식도염 소견이 투여 용량 의존적으로 경감되어 二陳 湯加味方은 역류성 식도염에 매우 유효할 것으로 판단된다.
- 유효 용량은 150 ㎎/㎏ 전후로 판단된다. 본 실험에서 300 및 150 ㎎/㎏의 二陳湯加味方 추출물투여에 의해 이러한 역류성 식도염 소견이 투여 용량 의존적으로 경감되었다.
- 본 실험의 결과 에서도 역류성 식도염 유발 대조군에서는 유의성 있는 식도에서 병변 침습 비율, 점막아래 조직층 및 전체의 두께의 증가가 각각 인정되었으며, 식도의 점막층은 유의성 있는 증가를 나타내었다. 식도 점막층의 증가는 출혈 및 부종 성변화에 따른 이차적 변화로 판단된다.
- 본 실험의 결과, 유문 및 전위부 결찰에 의해 현저한 식도 점막 병변의 증가, 위산 및 pepsin 분비도의 증가와 함께 식도 점막의 출혈, 궤양 및 부종과 같은 전형적인 역류성 식도염 소견이 이전의 보고들”2°)과 유사하게 인정되었다.
- 현저히 경감되었다. 이러한 효과는 二陳湯加味方의 역류성 식도염에 대한 효과를 직접적으로 나타내는 또 하나의 증거로 판단되며, 본 실험의 결과 300 ㎎/㎏ 의 二陳湯加味方 추출물은 omeprazole 30 ㎎/㎏과 유사한 위산 및 Pepsin 분비항진 감소 효과를 나타내었다.
- 01%)의 진갈색의 추출물을 얻어 실험에 사용하였다. 준비한 二陳湯加味方 추출昌은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 30 mg/戒의 농도까지 비교적 잘 용해되었다.
- 즉, Sham 대조군에 비해 역류성 식도염 유발 대조군에서는 유의성 있는 (p<0-05) 병변 침습 비율, 식도 점막증, 점막 아래 조직층 및 식도 벽 전체의 두께의 증가가 각각 인정되었다, 한편 이러한 식도염 소견은 om얀prazol巳 二陳湯加味方 추출물 渕0 및 150 mg/te 투여군에서 각각 역류성 식도염 유발 대조군에 비해 현저한 감소를 나타내었고, 유의성 있는 (P<0-05) 병변침습 비율/ 식도 점막층, 점막아해 조직층 및 식도 벽 전체의 두께의 감소가 각각 인정되었다. 한편 二陳湯加味方 추출물 75 mg/ kg 투여군에서는 역류성 식도염 유발 대조군과 유사한 식도의 조직병리학적 변화를 나타내었다(Table 2 Fig.
- 한편 75 ㎎/㎏ 의 二陳湯加味方 추출물은 역류성 식도염 유발 대조군과 유사한 분비도를 나타내어, 최소 150 nig/kg 전후의 二陳湯加味方 추출물을 투여해야 역류성 식도염에 효과를 나타낼 것으로 판단되었다.
- 한편 75 ㎎/㎏의 二陳湯加味方 추출물은 역류성 식도염 유발 대조군과 유사한 육안 병변을 나타내어, 최소 150 ㎎/㎏ 전후의 二陳湯加味方 추출물을 투여해야 역류성 식도염에 효과를 나타낼 것으로 판단되었다.
- 한편 본 실험에 사용한 최저 투여 용량인 二陳陽加味方 75 ㎎/㎏에서는 역류성 식도염 유발 대조군과 유사한 변화를 나타내어, 二陳湯加味方의 유효 용량은 150 ㎎/㎏ 전후로 판단되며, 300 ㎎/㎏ 투여군에서 omeprazole 30 ㎎/㎏ 투여군과 유사하거나 다소 낮은 효과가 인정되었다.
- 한편 본 실험의 결과에서도 역류성 식도염 유발군에서는 현저한 위산 및 Pepsin 분비 항진이 인정되었으나, 150 및 300 mg/ kg의 二陳湯加味方 추출물, omeprazole 투여에 의해 이들 분비 항진이 현저히 경감되었다. 이러한 효과는 二陳湯加味方의 역류성 식도염에 대한 효과를 직접적으로 나타내는 또 하나의 증거로 판단되며, 본 실험의 결과 300 ㎎/㎏ 의 二陳湯加味方 추출물은 omeprazole 30 ㎎/㎏과 유사한 위산 및 Pepsin 분비항진 감소 효과를 나타내었다.
- 한편 이러한 식도의 조직병리학적 병변은 omeprazole, 二陳 湯加味方 추출물 300 및 150 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 역류성 식도염 유발 대조군에 비해 현저한 감소를 나타내었고, 유의성 있는 병변 침습 비율, 점막층, 점막아래 조직층, 식도 전체의 두께의 변화를 각각 억제하였다.
후속연구
- 이상의 결과에서 二陳湯加味方은 유문 및 전위부 결찰로 유발된 역류성 식도염에 매우 양호한 효과를 나타내는 것으로 관찰되었으며, 300 ㎎/㎏의 二陳湯加味方 추출물은 omeprazole 30mg /kg 과 유사한 효과를 나타내었으나, 향후 구성 약재 각각에 대한효능 및 생리활성을 나타내는 화학성분의 검색과 더불어 다양한 방면으로 기전적인 연구를 더 수행해야 할 것으로 판단된다.
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