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문제 정의
- 15,16) 개 아토피 피부염에 대한 치료 효과를 알아 보기 위하여 아토피 피부염 환견 중 대증요법 또는 스테로이드성 항염제 치료시에도 완치되지 않고, 혈청 내 총 IgE 농도가 높은 환견 만을 선별하여 항히스타민제제와 함께 PG102를 가공분말형태로 제조하여 병행 투여하였다. 동물병원에 내원한 환견의 대부분 그 증세가 심하여 내원한 경우로 PG102 시험약물을 초기 2주간 항히스타민제와 복합투여하여 병용투여 및 치료가능성을 확인하고자 하였다. 그 결과 PG102 가공분말을 투여한 환견의 아토피 피부염의 증상이 월등히 개선되었음을 확인할 수 있었다.
- 본 연구에서는 아토피 피부염의 임상적 판단 기준으로서 혈청 내 총 IgE 농도 측정의 유용성을 확인하기 위해서, 소양증을 동반한 피부염으로 내원한 57 마리의 환견에 대해 임상적으로 아토피 관련 유무를 진단하는 동시에 혈청 내 총 IgE를 측정하여 진단결과와 비교하였다. 또한 혈청 내 총 IgE에는 영향을 미치지 않는다고 알려져 있는 항히스타민제 및 이차감염 치료제와 함께 PG102를 병행 처방하여 아토피성 피부염에 대한 치료 효과를 확인하였다.
제안 방법
- −임상 및 혈청학적 진단을 통해서 아토피 피부염으로 진단된 5마리의 환견에게 식용 다래(Actinidia arguta)의 열수 추출물인 PG102의 가공분말 (PG102: 미결정셀룰로오즈=1:1, PG102로서 12.5 mg/kg, ㈜헬릭서)과 항히스타민제 (마스질정®, 태극약품, Clemastine으로서 1 mg/정/kg)를 2주간 매일경구투여 하였으며, 3주째부터는 동량의 PG102 가공분말을단독으로 경구투여 하였다.
- 15,16) 개 아토피 피부염에 대한 치료 효과를 알아 보기 위하여 아토피 피부염 환견 중 대증요법 또는 스테로이드성 항염제 치료시에도 완치되지 않고, 혈청 내 총 IgE 농도가 높은 환견 만을 선별하여 항히스타민제제와 함께 PG102를 가공분말형태로 제조하여 병행 투여하였다.
- 대략적인 방법을 요약하여 기술하면 다음과 같다. Goat 유래 anti-dog IgE polyclonal antibodies를 1시간 동안 실온에서 코팅한 후, 분리한 혈청 샘플과 표준 샘플을 1시간 동안 실온에서 반응하였다. 완충액으로 5회 세정한 후, rabbit 유래 anti-dog IgE polyclonal antibodies를 1시간 동안 실온에서 반응하고, 세정한 후 TMB substrate (Endogen)로 발색하여 O.
- 본 임상시험에 사용된 개들에서는 어떠한 상관관계가 있는지 먼저 조사하였다. 동물병원에 내원한 57 마리의 피부질환 환견을 임상적으로 진단하여 아토피 피부염 양성(36수)과 음성(21수)으로 분류하였다. 이어서 혈청 내 총 IgE를 측정한 결과, 임상적 아토피 피부염 양성의 환견의 평균은 혈청 내 총 IgE는 147.
- 본 연구에서는 아토피 피부염의 임상적 판단 기준으로서 혈청 내 총 IgE 농도 측정의 유용성을 확인하기 위해서, 소양증을 동반한 피부염으로 내원한 57 마리의 환견에 대해 임상적으로 아토피 관련 유무를 진단하는 동시에 혈청 내 총 IgE를 측정하여 진단결과와 비교하였다. 또한 혈청 내 총 IgE에는 영향을 미치지 않는다고 알려져 있는 항히스타민제 및 이차감염 치료제와 함께 PG102를 병행 처방하여 아토피성 피부염에 대한 치료 효과를 확인하였다.
- 아토피성 피부염에서 뿐만 아니라 알레르기성 천식이나18) 식품 알레르기19) , 알레르기성 비염 모델에서도 임상증세를 완화시켰다. 무엇보다도 IgE가크게 상승된 이들 알레르기 유도 모델에서 PG102는 일관되게 혈중 IgE의 수준을 조절하여 알레르기 질환의 근본적인 치료의 가능성을 제시하였다.
- 아토피 피부염의 정도를 표준적인 문항을 기초로 하여 점수화 하였으며, 이 세가지 사항 모두가 중등도(moderate) 이상인 환견에 대해 아토피 피부염 양성으로 진단하였다.
- Goat 유래 anti-dog IgE polyclonal antibodies를 1시간 동안 실온에서 코팅한 후, 분리한 혈청 샘플과 표준 샘플을 1시간 동안 실온에서 반응하였다. 완충액으로 5회 세정한 후, rabbit 유래 anti-dog IgE polyclonal antibodies를 1시간 동안 실온에서 반응하고, 세정한 후 TMB substrate (Endogen)로 발색하여 O.D.값을 측정하였다.
- 98 ug/ml) 5수의 환견을 시험 대상으로 선발하였다. 초반 2주간은 환견에게 PG102 12.5 mg/kg과 항히스타민제인 Clemastine 1 mg/정/kg을 매일 경구투여 하였으며, 3주째부터는 동량의 PG102를 단독으로 경구투여 하였다. Fig.
- arguta의 열수 추출물 (PG102)은 Park 등의 논문에 기재된 방법을 토대로 추출하여 여과하고 감압농축 하였으며14,15) 용이한 경구투여를 위해 PG102와 부형제인 미결정셀룰로오즈를 최종 배합비 1:1로 혼합하여 PG102 가공분말을 제조하였다. 품질관리법에 따라 지표물질인 quinic acid와 citric acid에 대한 HPLC 정량시험을 실시하였다. 정량시험에는 공인 분석화학 연합회 (Association of Official Analytical Chemists, AOAC) 방법에 따라 유기산 전용 컬럼을 이용하였으며17) 사용된 PG102 의 quinic acid와 citric acid의 함량은 각각 1.
대상 데이터
- − 2003년 8월부터 12월까지 서울시 도봉구 방학동 소재 동물병원을 포함한 3곳의 동물병원에서 피부염 증상으로 내원한 57수의 애완견에 대해 임상소견을 기록하고 혈액을 채취하였다.
- − 식용 다래의 열수추출물인 PG102의 개 아토피 피부염에 대한 치료 효력을 조사 하기 위해, 임상적인 진단 체계상의 증상이 현저하고(중등, grade 2 이상), 혈청학적인 진단상 혈청 내 총 IgE의 수치가 현저히 높은 (평균 370.98 ug/ml) 5수의 환견을 시험 대상으로 선발하였다.
- 5 mg/kg, ㈜헬릭서)과 항히스타민제 (마스질정®, 태극약품, Clemastine으로서 1 mg/정/kg)를 2주간 매일경구투여 하였으며, 3주째부터는 동량의 PG102 가공분말을단독으로 경구투여 하였다. A. arguta의 열수 추출물 (PG102)은 Park 등의 논문에 기재된 방법을 토대로 추출하여 여과하고 감압농축 하였으며14,15) 용이한 경구투여를 위해 PG102와 부형제인 미결정셀룰로오즈를 최종 배합비 1:1로 혼합하여 PG102 가공분말을 제조하였다. 품질관리법에 따라 지표물질인 quinic acid와 citric acid에 대한 HPLC 정량시험을 실시하였다.
데이터처리
- − Mann-Whitney rank-sum 검정법과 Fisher’s exact 검정법으로 통계 처리 하였고, 유효값은 p 값 0.01미만으로 정하였다.
이론/모형
- − 환견으로부터 분리한 혈청 내 총 IgE 농도는 서울대학교 의과대학 김윤근 교수로부터 제공받은 항체들을 이용한 효소면역측정법(ELISA)로 측정하였다.
- 품질관리법에 따라 지표물질인 quinic acid와 citric acid에 대한 HPLC 정량시험을 실시하였다. 정량시험에는 공인 분석화학 연합회 (Association of Official Analytical Chemists, AOAC) 방법에 따라 유기산 전용 컬럼을 이용하였으며17) 사용된 PG102 의 quinic acid와 citric acid의 함량은 각각 1.408%와 2.141%였다. 이외에 2차 감염증상이 있는 개체에 대해서는 항생제 및 항진균제를 통상적인 방법에 따라 처치하였다.
성능/효과
- p>개에 있어서 가려움증(소양증, pruritus)을 동반하는 피부 질병 중 감염성 피부염과 더불어 아토피 피부염이 가장 큰 비중을 차지하는 것으로 알려져 있다.1) 면역과민증(hypersensitivity)의 한 형태인 아토피 피부염(atopic dermatitis)은산업화가 진행되고 생활수준이 향상됨에 따라 인간은 물론 인간과 함께 거주하는 애완동물에서도 그 유병률이 급격히 증가하고 있다. 미국에서 이루어진 한 역학조사에 의하면 피부질환을 가지고 있는 개 중에서 약 20%가 아토피 피부염으로 진단되었다.
- 20) 이러한 사실들을 통하여 PG102 는 아토피성 피부염을 비롯한 각종 알레르기 증상을 완화시킬 수 있고 매우 안전하고 효능이 우수한 기능성 식품임을 알 수 있다.
- 4) 인간의 경우 아토피 피부염의 70-80%가 IgE에 의해 매개되는 것으로 알려져 있고 나머지 20-30%에서는 혈청 IgE 농도가 정상 수준에 머물고 있거나 원인이 되는 항원 특이 IgE가 발견되지 않는다.5) 실제 정상적인 개에서 특정 항원에 대한 특이(allergen-specific) IgE가 높은 농도로 존재 함에도 불구하고 이것이 곧 아토피 질병의 발병으로 이어 지지는 않는 사례가 다수 있는 것으로 알려져 있다.
- 5 mg/kg과 항히스타민제인 Clemastine 1 mg/정/kg을 매일 경구투여 하였으며, 3주째부터는 동량의 PG102를 단독으로 경구투여 하였다. Fig. 2에 보는 바와 같이, 아토피 피부염 증상을 가진 5수의 환견들 모두에서 혈청 내 총 IgE 농도가 초기값에 대비하여 감소하였고, No.1, No.3 그리고 No.4 환견의 경우에 서는 감소폭이 매우 두드러졌다. 특히 No.
- 동물병원에 내원한 환견의 대부분 그 증세가 심하여 내원한 경우로 PG102 시험약물을 초기 2주간 항히스타민제와 복합투여하여 병용투여 및 치료가능성을 확인하고자 하였다. 그 결과 PG102 가공분말을 투여한 환견의 아토피 피부염의 증상이 월등히 개선되었음을 확인할 수 있었다. 먼저 치료의 지표로서 환견의 혈청 내 총 IgE 농도를 측정한 결과 PG102의 경구투여 기간이 길수록 아토피 피부염 증상이 완화되었고 혈청 내 총 IgE 농도가 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
- 투여 전의 가려움증으로 인해 긁어서 생긴 피부손상이나 이차감염으로 생긴 탈모 등의 아토피성 피부염의 임상증세가 PG102를 경구투여 받은 후에는 소양증이 사라지고 피부의 상태가 정상적으로 회복되어 가고 있음을 확인하였다. 기존의 항히스타민제와 병용투여하던 2주까지는 물론 PG102 단독투여만을 받았던 3주이후에도 아토피 피부염 증상이 점차로 호전 되었으며, 4주차 실험종료 시점에서도 뚜렷한 증세개선이 관찰되었다. 시험 개시시점과 종료시점에서의 아토피 피부염의 증세를 비교하였을 때 그 차이를 뚜렷하게 확인할 수 있었다(Fig.
- PG102는 식용 다래(학명 : Actinidia arguta, 생약명 : 미후리)의 열수 추출물로서 태열에 대한 한의학적 처방을 근거로 하고 있다. 또 오브알부민으로 감작시킨 아토피 마우스 모델 및 NC/Nga 마우스에서 유발시킨 아토피 피부염 모델을 이용한 연구에서 PG102가 알레르기 반응 유발에 관여하는 IgE는 물론 Th2 사이토카인인 IL-4와 IL-5를 선택적으로 억제하는 등의 면역개선 효능을 나타냄을 확인하였기 때문에 IgE에 의해서 매개되는 아토피 피부염을 비롯한 다양한 알레르기 질환의 효과적인 예방 및 개선제로서 높은 가능성을 갖는 것으로 평가된다.15,16)
- 그 결과 PG102 가공분말을 투여한 환견의 아토피 피부염의 증상이 월등히 개선되었음을 확인할 수 있었다. 먼저 치료의 지표로서 환견의 혈청 내 총 IgE 농도를 측정한 결과 PG102의 경구투여 기간이 길수록 아토피 피부염 증상이 완화되었고 혈청 내 총 IgE 농도가 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 초기 2 주간의 병용투여 이후, PG102만을 단독으로 투여하였을 때에도 아토피 피부염의 지속적으로 억제됨을 확인하였다.
- PG102의 염증성 인자들에 대한 조절기전은 최근 마우스의 천식 모델에서도 밝혀진 바 있다. 산화적 스트레스에 대한 세포를 보호하는 HO(heme oxygenase)-1의 발현이 PG102를 경구투여한 천식 동물의 폐에서 뚜렷하게 증가하였으며, 자극을 받은 염증성세포주에서도 PG102의 농도와 시간에 비례하여 발현이 크게 증가하였다.18)
- 기존의 항히스타민제와 병용투여하던 2주까지는 물론 PG102 단독투여만을 받았던 3주이후에도 아토피 피부염 증상이 점차로 호전 되었으며, 4주차 실험종료 시점에서도 뚜렷한 증세개선이 관찰되었다. 시험 개시시점과 종료시점에서의 아토피 피부염의 증세를 비교하였을 때 그 차이를 뚜렷하게 확인할 수 있었다(Fig. 4). 투여 전 아토피성 피부염을 가진 동물의 복부에서 많이 관찰되던 피부건조증과 살갗 트임 현상이(Fig.
- 애완견에 있어서 총 혈청 IgE의 측정이 아토피 피부염을 비롯한 아토피 질환의 진단에 유용할 것으로 판단된다.
- 1). 이상의 결과는 임상적 아토피 피부염과 혈청 내 총 IgE 농도간에 밀접한 상관관계가 있으며, 혈청 내 총 IgE 농도의 측정이 아토피 피부염의 효율적인 진단 방법이 될 수 있음을 보여 준다.
- 동물병원에 내원한 57 마리의 피부질환 환견을 임상적으로 진단하여 아토피 피부염 양성(36수)과 음성(21수)으로 분류하였다. 이어서 혈청 내 총 IgE를 측정한 결과, 임상적 아토피 피부염 양성의 환견의 평균은 혈청 내 총 IgE는 147.67 ug/ml로 임상적 아토피 피부염 음성 환견의 혈청 내 IgE의 평균 26.33 ug/ml에 비교하여 현저히 높았다 (p = 0.00989) (Fig. 1). 이상의 결과는 임상적 아토피 피부염과 혈청 내 총 IgE 농도간에 밀접한 상관관계가 있으며, 혈청 내 총 IgE 농도의 측정이 아토피 피부염의 효율적인 진단 방법이 될 수 있음을 보여 준다.
- 이와 유사하게 PG102의 경구투여가 환견의 아토피 피부염 임상증상도 현저히 개선시켰다(Fig. 3). 투여 전의 가려움증으로 인해 긁어서 생긴 피부손상이나 이차감염으로 생긴 탈모 등의 아토피성 피부염의 임상증세가 PG102를 경구투여 받은 후에는 소양증이 사라지고 피부의 상태가 정상적으로 회복되어 가고 있음을 확인하였다.
- 먼저 치료의 지표로서 환견의 혈청 내 총 IgE 농도를 측정한 결과 PG102의 경구투여 기간이 길수록 아토피 피부염 증상이 완화되었고 혈청 내 총 IgE 농도가 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 초기 2 주간의 병용투여 이후, PG102만을 단독으로 투여하였을 때에도 아토피 피부염의 지속적으로 억제됨을 확인하였다. PG102를 일주일 이상 처방하지 않을 경우 아토피 피부염 증상이 재발하는 것을 볼 수 있었으며, 이와 같은 현상은 혈청 내 총 IgE의 상승과 밀접한 관계가 있는 것으로 생각되며 보다 자세한 연구를 진행 중에 있다.
- 초기 2주간의 병용투여 이후, PG102만을 단독으로 투여하였을 때에도 아토피 피부염이 지속적으로 억제됨을 확인하였다. 나아가서 치료 용량의 1/10용량 만을 투여하였을 때에도 피부염 억제 효능이 발휘되었다.
- 4). 투여 전 아토피성 피부염을 가진 동물의 복부에서 많이 관찰되던 피부건조증과 살갗 트임 현상이(Fig. 4A) 투여 후에는 사라졌으며(Fig. 4C), 비듬(scale) 분비가 줄었다. 또한 아토피성 피부염이 동반하는 소양증으로 인해 지속적으로 피부를 긁어서 생긴 탈모와 피부딱지(Fig.
- 3). 투여 전의 가려움증으로 인해 긁어서 생긴 피부손상이나 이차감염으로 생긴 탈모 등의 아토피성 피부염의 임상증세가 PG102를 경구투여 받은 후에는 소양증이 사라지고 피부의 상태가 정상적으로 회복되어 가고 있음을 확인하였다. 기존의 항히스타민제와 병용투여하던 2주까지는 물론 PG102 단독투여만을 받았던 3주이후에도 아토피 피부염 증상이 점차로 호전 되었으며, 4주차 실험종료 시점에서도 뚜렷한 증세개선이 관찰되었다.
- 혈청 내 총 IgE 농도는 아토피 질환이 있을 경우 증가하는 것 이외에도 기생충의 감염, 백신 접종 등에 영향을 받아 증가할 수 있으나, 이번 실험에서는 구충제로 기생충이 제거된 상태이며 애완견들이 대개 실내에서만 생활하여서 아토피 항원에 대한 특이 IgE 이외에 다른 IgE가 혈청에 존재할 가능성이 매우 낮으므로 아토피 질환과 연관된 혈청 내총 IgE 외의 다른 인자의 연관 가능성을 배제할 수 있다. 또한 총 IgE 측정방법은 혈청 내 특이 IgE 측정(serum specific IgE test) 방법이나 피내검사 (intradermal test)에 비해 저렴한 비용이 소요되며, 개의 혈청 내 사이토카인의 측정이 매우 제한적임에 비교하여 용이하게 실시할 수 있으므로 아토피 질환의 진단에 활용도가 높을 것으로 사료된다.
후속연구
- 초기 2 주간의 병용투여 이후, PG102만을 단독으로 투여하였을 때에도 아토피 피부염의 지속적으로 억제됨을 확인하였다. PG102를 일주일 이상 처방하지 않을 경우 아토피 피부염 증상이 재발하는 것을 볼 수 있었으며, 이와 같은 현상은 혈청 내 총 IgE의 상승과 밀접한 관계가 있는 것으로 생각되며 보다 자세한 연구를 진행 중에 있다.
- 혈청 내 총 IgE 농도는 아토피 질환이 있을 경우 증가하는 것 이외에도 기생충의 감염, 백신 접종 등에 영향을 받아 증가할 수 있으나, 이번 실험에서는 구충제로 기생충이 제거된 상태이며 애완견들이 대개 실내에서만 생활하여서 아토피 항원에 대한 특이 IgE 이외에 다른 IgE가 혈청에 존재할 가능성이 매우 낮으므로 아토피 질환과 연관된 혈청 내총 IgE 외의 다른 인자의 연관 가능성을 배제할 수 있다. 또한 총 IgE 측정방법은 혈청 내 특이 IgE 측정(serum specific IgE test) 방법이나 피내검사 (intradermal test)에 비해 저렴한 비용이 소요되며, 개의 혈청 내 사이토카인의 측정이 매우 제한적임에 비교하여 용이하게 실시할 수 있으므로 아토피 질환의 진단에 활용도가 높을 것으로 사료된다.
- PG102를 항히스타민제와 병행 혹은 단독으로 투여하였을 때 아토피 피부염에 대해 뚜렷한 치료효과가 있었다. 이러한 사실을 고려해 볼 때 총 혈청 IgE의 측정을 통한 아토피 피부염의 객관적인 진단과 이후 PG102를 이용한 아토피성 피부염의 증세 완화는 아토피 피부염을 비롯한 개의 알레르기 질환의 치료에 크게 기여할 것으로 기대 된다.
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