지방분해와 열생산에 관여한다고 알려진 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 한국인에서 호발하는 유전자 다형성 부위를 먼저 확인한 후 이 유전자 다형성들과 HDL-C와의 연관성에 대하여 조사하고자 2006년 5월에서 12월 사이에 부산지역의 일개 대학병원에서 건강진단을 받은 991명을 대상으로 신장, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈당을 측정하였으며, 대상자들의 혈액에서 DNA를 분리하여 ADRB3 유전자에서 흔히 발생하는 유전자다형성 부위를 확인하였다. 연구결과 한국인에서 ADRB3 유전자의 intron2 +3893T>C의 변이를 처음으로 발견하였으며 열성 대립형질의 발현빈도는 0.164이었다. Exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893T>C의 열성 대립형질인 C형이 있을 경우 HDL-C의 농도가 낮았다. 따라서 ADRB 유전자 다형성은 HDL-C과 관련이 있을 것으로 생각된다.
지방분해와 열생산에 관여한다고 알려진 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 한국인에서 호발하는 유전자 다형성 부위를 먼저 확인한 후 이 유전자 다형성들과 HDL-C와의 연관성에 대하여 조사하고자 2006년 5월에서 12월 사이에 부산지역의 일개 대학병원에서 건강진단을 받은 991명을 대상으로 신장, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈당을 측정하였으며, 대상자들의 혈액에서 DNA를 분리하여 ADRB3 유전자에서 흔히 발생하는 유전자다형성 부위를 확인하였다. 연구결과 한국인에서 ADRB3 유전자의 intron2 +3893T>C의 변이를 처음으로 발견하였으며 열성 대립형질의 발현빈도는 0.164이었다. Exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893T>C의 열성 대립형질인 C형이 있을 경우 HDL-C의 농도가 낮았다. 따라서 ADRB 유전자 다형성은 HDL-C과 관련이 있을 것으로 생각된다.
The ${\beta}$3-adrenergic receptor (ADRB3) is expressed mainly in visceral adipose tissue and is thought to contribute to lipolysis and the delivery of free fatty acids to the portal vein. This study was aimed at evaluating the association between high-density lipoprotein cholesterol (HDL...
The ${\beta}$3-adrenergic receptor (ADRB3) is expressed mainly in visceral adipose tissue and is thought to contribute to lipolysis and the delivery of free fatty acids to the portal vein. This study was aimed at evaluating the association between high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and ADRB3 genetic polymophisms. A total of 991 healthy examinees who were examined in a university hospital, located in Busan City, between May and December 2006 were enrolled in this study. Height, weight, body mass index, waist circumference, and systolic and diastolic blood pressures of the subjects were examined. Intravenous concentrations of fasting blood glucose, total cholesterol, HDL-C, low-density lipoprotein cholesterol, and triglyceride were also measured. After extracting DNA from the subjects, mutations of the +188T>C (Trp64Arg) of exon 1 and +3893T>C of intron 2 on the ADRB3 gene were genotyped using the single base extension method. We have identified a novel mutation of ADRB3 that is located in intron 2. The frequency of its minor allele was 0.164. Both the +188T>C mutation of exon 1 and +3893T>C mutation of intron 2 were significantly associated with HDL-C. The mean concentration of serum HDL-C was significantly lower in the presence of their minor allele 'C'. These results suggest that both mutations of +188T>C of exon 1 and +3895T>C of intron 2 have significant associations with HDL-C in the Korean population.
The ${\beta}$3-adrenergic receptor (ADRB3) is expressed mainly in visceral adipose tissue and is thought to contribute to lipolysis and the delivery of free fatty acids to the portal vein. This study was aimed at evaluating the association between high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and ADRB3 genetic polymophisms. A total of 991 healthy examinees who were examined in a university hospital, located in Busan City, between May and December 2006 were enrolled in this study. Height, weight, body mass index, waist circumference, and systolic and diastolic blood pressures of the subjects were examined. Intravenous concentrations of fasting blood glucose, total cholesterol, HDL-C, low-density lipoprotein cholesterol, and triglyceride were also measured. After extracting DNA from the subjects, mutations of the +188T>C (Trp64Arg) of exon 1 and +3893T>C of intron 2 on the ADRB3 gene were genotyped using the single base extension method. We have identified a novel mutation of ADRB3 that is located in intron 2. The frequency of its minor allele was 0.164. Both the +188T>C mutation of exon 1 and +3893T>C mutation of intron 2 were significantly associated with HDL-C. The mean concentration of serum HDL-C was significantly lower in the presence of their minor allele 'C'. These results suggest that both mutations of +188T>C of exon 1 and +3895T>C of intron 2 have significant associations with HDL-C in the Korean population.
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문제 정의
연구자에 따라 결과가 일치되지는 않지만 ADRB3 유전자의 exon1 +188T>C 변이는 비만과 대사증후군과 관련이 있다는 보고도 있으므로 본 연구에서는 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 한국인에서 호발하는 유전자 다형성 부위를 먼저 확인한 후 이 유전자 다형성들과 고밀도 지단백 콜레스테롤(High density lipoprotein cholesterol, HDL-C)과의 연관성에 대하여 조사하고자 하였다.
제안 방법
ADRB3 유전자에서의 단일염기서열다형성을 확인하기 위하여 연구대상자들 가운데 임의로 24명을 추출하여 ADRB3 유전자 전체에 대한 염기서열 분석을 시행하였으며 이때 promoter 부위 약 -1 kb가 포함되도록 하였다. 염기서열 분석을 위해 GenBank sequences (Genome sequence: NT_007995 released on 29, Aug.
1 U SAP를 반응 혼합물에 첨가하여 37℃에서 1시간, 72℃에서 15분간 배양하였다. DNA 표본과 extension 산물, 그리고 Genescan 120 Liz size-standard 용액을 Hi-Di formamide (Applied Biosystems)에 첨가하였다. 이혼합물을 95℃에서 5분간 배양 후 5분간 얼음에 담궜다가 ABI Prism 3100 Genetic Analyzer에서 전기영동하였다.
증폭은 GeneAmp PCR System 9700 thermal cycler (Applied Biosystems)를 사용하여 touch-down 조건으로 수행하였다 [3]. Nucleotide sequencing은 Big Dye Terminator version 3.1 Cycle Sequencing kit (Applied Biosystems)와 ABI 3730 Genetic Analyzer (Applied Biosystems)로 DNA 염기서열을 분석하였으며, 염기서열의 변이는 DNA star software를 사용하여 chromatogram으로 확인하였다.
각 PCR primer 1.25 pmol과 genomic DNA 20 ng, 250 mM dNTPs, 0.15 U Taq DNA polymerase 혼합물(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)로 PCR을 하였다. 증폭은 GeneAmp PCR System 9700 thermal cycler (Applied Biosystem)를 사용하여 touch-down 조건으로 시행하였다[3].
각 primer 1.25 pmol, genomic DNA 30 ng, 250 µM dNTPs, 그리고 0.15 U Taq DNA polymerase 혼합물 (Applied Biosystems, Foster City, CA)로 PCR을 하였다.
혈압측정 후 정맥혈을 채혈하여 혈청내 공복 혈당, 총콜레스테롤, HDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)과 중성지방 농도를 측정하였다. 공복 혈당, 총콜레스테롤, HDL-C, 중성지방의 농도는 Hitachi 7600-210 및 Hitachi 7180 (Hitachi, Tokyo, Japan)으로 측정하였다. 공복 혈당은 헥소카이네즈법, 총콜레스테롤과 중성지방은 enzymatic colorimetric법, HDL-C는 selective inhibition 방법으로 측정하였으며, LDL-C는 Friedwald 공식을 이용하여 산출하였다[6].
염기서열분석을 통해 확인된 유전자 다형성의 대립형질에 대한 linkage disequilibrium을 알아보기 위하여 Lewontin's D' (|D'|)과 r2를 구하였다[9].
DNA 표본과 extension 산물, 그리고 Genescan 120 Liz size-standard 용액을 Hi-Di formamide (Applied Biosystems)에 첨가하였다. 이혼합물을 95℃에서 5분간 배양 후 5분간 얼음에 담궜다가 ABI Prism 3100 Genetic Analyzer에서 전기영동하였다. ABI Prism GeneScan and Genotyper (Applied Biosystems) 프로그램을 사용하여 결과를 분석하였다.
15 U Taq DNA polymerase 혼합물(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)로 PCR을 하였다. 증폭은 GeneAmp PCR System 9700 thermal cycler (Applied Biosystem)를 사용하여 touch-down 조건으로 시행하였다[3]. Primer extension 반응을 보기 위해 1 U SAP (Amersham Life Science)를 PCR 산물에 첨가하여 PCR을 깨끗이 하였다.
15 U Taq DNA polymerase 혼합물 (Applied Biosystems, Foster City, CA)로 PCR을 하였다. 증폭은 GeneAmp PCR System 9700 thermal cycler (Applied Biosystems)를 사용하여 touch-down 조건으로 수행하였다 [3]. Nucleotide sequencing은 Big Dye Terminator version 3.
지방분해와 열생산에 관여한다고 알려진 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 한국인에서 호발하는 유전자 다형성 부위를 먼저 확인한 후 이 유전자 다형성들과 HDL-C와의 연관성에 대하여 조사하고자 2006년 5월에서 12월 사이에 부산 지역의 일개 대학병원에서 건강진단을 받은 991명을 대상으로 신장, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈당을 측정하였으며, 대상자들의 혈액에서 DNA를 분리하여 ADRB3 유전자에서 흔히 발생하는 유전자 다형성 부위를 확인하였다. 연구결과 한국인에서 ADRB3 유전자의 intron2 +3893T>C의 변이를 처음으로 발견하였으며 열성 대립형질의 발현빈도는 0.
키, 체중은 자동측정기를 이용하고, 복부둘레는 직립자세에서 제대부위를 측정하였다. 혈압측정 후 정맥혈을 채혈하여 혈청내 공복 혈당, 총콜레스테롤, HDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)과 중성지방 농도를 측정하였다. 공복 혈당, 총콜레스테롤, HDL-C, 중성지방의 농도는 Hitachi 7600-210 및 Hitachi 7180 (Hitachi, Tokyo, Japan)으로 측정하였다.
대상 데이터
부산시에 위치하는 일개 대학병원에서 2006년 5월에서 2006년 12월 사이에 건강진단을 받은 수진자 가운데 본 연구에 참여하기를 동의하였던 1,120명 중 자료가 불충분하거나 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등으로 약제를 복용중인 사람을 제외한 991명을 대상으로 하였다. 이 가운데 남자는 374명이었고, 여자는 617명이었다.
ADRB3 유전자에서의 단일염기서열다형성을 확인하기 위하여 연구대상자들 가운데 임의로 24명을 추출하여 ADRB3 유전자 전체에 대한 염기서열 분석을 시행하였으며 이때 promoter 부위 약 -1 kb가 포함되도록 하였다. 염기서열 분석을 위해 GenBank sequences (Genome sequence: NT_007995 released on 29, Aug. 2006)에 근거하여 고안한 11개의 primer를사용하였다. 각 primer 1.
부산시에 위치하는 일개 대학병원에서 2006년 5월에서 2006년 12월 사이에 건강진단을 받은 수진자 가운데 본 연구에 참여하기를 동의하였던 1,120명 중 자료가 불충분하거나 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등으로 약제를 복용중인 사람을 제외한 991명을 대상으로 하였다. 이 가운데 남자는 374명이었고, 여자는 617명이었다. 대상자들의 임상적 특성은 Table 1과 같았다.
데이터처리
이혼합물을 95℃에서 5분간 배양 후 5분간 얼음에 담궜다가 ABI Prism 3100 Genetic Analyzer에서 전기영동하였다. ABI Prism GeneScan and Genotyper (Applied Biosystems) 프로그램을 사용하여 결과를 분석하였다.
ADRB3 유전자 다형성과 대사성 장애와 관련된 표현형(허리둘레, 체질량지수, 중성지방, 공복혈당)과의 관련성에 대하여 연령을 통제한 후 다중회귀 분석을 실시하였다. 분석 결과 ADRB3 유전자 exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893T>C 다형성과 유의한 관련이 있는 대사성 장애의 표현형은 없었다 (Table 4).
Hardy-Weinberg equilibrium의 deviation 정도에 대한 유의성을 추정하기 위하여 χ2 검정을 하였으며, 이형접합율은 대립형질의 빈도인 p와 q=1-p에서 H=1-p2-q2=2p(1-p)의 공식으로 구하였다. HDL-C, 허리둘레, 체질량지수, 중성지방, 공복혈당에 대하여 평균과 표준편차를 구하였으며, 연령을 통제하여 다중 회귀분석을 실시하였다. 통계적 유의수준은 p<0.
HDL-C와 ADRB3 유전자 다형성과의 관련성을 확인하기 위하여 연령을 통제한 후 다중회귀 분석을 실시하였다. 남녀 구분없이 분석하였을 때와 남자에서는 유의한 관련성이 없었으나 여자의 경우 유전자 변이가 일어났던 두 곳 모두에서 HDL-C와 관련성이 있었다.
Hardy-Weinberg equilibrium의 deviation 정도에 대한 유의성을 추정하기 위하여 χ2 검정을 하였으며, 이형접합율은 대립형질의 빈도인 p와 q=1-p에서 H=1-p2-q2=2p(1-p)의 공식으로 구하였다.
이론/모형
공복 혈당, 총콜레스테롤, HDL-C, 중성지방의 농도는 Hitachi 7600-210 및 Hitachi 7180 (Hitachi, Tokyo, Japan)으로 측정하였다. 공복 혈당은 헥소카이네즈법, 총콜레스테롤과 중성지방은 enzymatic colorimetric법, HDL-C는 selective inhibition 방법으로 측정하였으며, LDL-C는 Friedwald 공식을 이용하여 산출하였다[6].
성능/효과
exon1의 +188T>C의 우성 동형접합일 경우 평균 HDL-C 농도가 56.05±12.55 mg/dl, 이형접합인 경우는 53.02±11.27 mg/dl, 열성 동형접합인 경우는 52.29± 12.84 mg/dl로서 열성 대립형질인 C가 있을 경우 HDL-C가 유의하게 낮았다(p<0.05).
결론적으로 한국인을 대상으로 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 intron2의 +3893T>C 변이를 새로이 발견하였으며, 그 열성 대립형질의 발현빈도는 0.164이었다.
그리고 ADRB3 유전자 exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893 T>C 변이가 HDL-C와 관련이 있음을 확인하였다.
본 연구 결과와 타 연구자들의 결과를 볼 때 ADRB3 유전자 exon1의 +188T>C 변이가 직접적으로 비만 또는 당뇨와 관련이 있다고 판단하기는 어려울 것으로 생각된다.
분석 결과 ADRB3 유전자 exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893T>C 다형성과 유의한 관련이 있는 대사성 장애의 표현형은 없었다 (Table 4).
지방분해와 열생산에 관여한다고 알려진 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 한국인에서 호발하는 유전자 다형성 부위를 먼저 확인한 후 이 유전자 다형성들과 HDL-C와의 연관성에 대하여 조사하고자 2006년 5월에서 12월 사이에 부산 지역의 일개 대학병원에서 건강진단을 받은 991명을 대상으로 신장, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈당을 측정하였으며, 대상자들의 혈액에서 DNA를 분리하여 ADRB3 유전자에서 흔히 발생하는 유전자 다형성 부위를 확인하였다. 연구결과 한국인에서 ADRB3 유전자의 intron2 +3893T>C의 변이를 처음으로 발견하였으며 열성 대립형질의 발현빈도는 0.164이었다. Exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893T>C의 열성 대립형질인 C형이 있을 경우 HDL-C의 농도가 낮았다.
후속연구
이는 본 연구의 제한점으로서 대사증후군과 관련 있을 것으로 추정되는 후보 유전자가 현재 많이 밝혀져 있으므로 유전자-유전자 상호작용에 대해서도 고려를 할 필요가 있을 것으로 판단 된다. Kissebah 등[12]은 3번과 17번 염색체의 유전자가 대사증후군의 표현형에 영향을 미칠 것으로 보고한 바 있으므로 앞으로 이에 대한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.
그러나 한국인에서 exon1의 +188T>C와 비슷한 빈도로 유전자 변이가 나타났으므로 앞으로 이에 대한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.
이렇게 연구자들마다 결과에 있어서 차이가 나는 이유는 대사증후군같은 다요인의 질환에서는 임상적 표현형에 영향을 미칠 수 있는 유전형간의 상호작용이 있을 수 있다는 점이다. 이는 본 연구의 제한점으로서 대사증후군과 관련 있을 것으로 추정되는 후보 유전자가 현재 많이 밝혀져 있으므로 유전자-유전자 상호작용에 대해서도 고려를 할 필요가 있을 것으로 판단 된다. Kissebah 등[12]은 3번과 17번 염색체의 유전자가 대사증후군의 표현형에 영향을 미칠 것으로 보고한 바 있으므로 앞으로 이에 대한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
한국인의 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통해 다형성 부위를 확인하여 HDL-C 연관성을 조사한 연구 결과는 어떻게 나타났나?
지방분해와 열생산에 관여한다고 알려진 ADRB3 유전자의 염기서열 분석을 통하여 한국인에서 호발하는 유전자 다형성 부위를 먼저 확인한 후 이 유전자 다형성들과 HDL-C와의 연관성에 대하여 조사하고자 2006년 5월에서 12월 사이에 부산 지역의 일개 대학병원에서 건강진단을 받은 991명을 대상으로 신장, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈당을 측정하였으며, 대상자들의 혈액에서 DNA를 분리하여 ADRB3 유전자에서 흔히 발생하는 유전자 다형성 부위를 확인하였다. 연구결과 한국인에서 ADRB3 유전자의 intron2 +3893T>C의 변이를 처음으로 발견하였으며 열성 대립형질의 발현빈도는 0.164이었다. Exon1의 +188T>C와 intron2의 +3893T>C의 열성 대립형질인 C형이 있을 경우 HDL-C의 농도가 낮았다. 따라서 ADRB 유전자 다형성은 HDL-C과 관련이 있을 것으로 생각된다.
베타 3-아드레날린성 수용체는 어떤 역할을 하는가?
베타 3-아드레날린성 수용체(β3 adrenergic receptor, ADRB3)는 7개의 막통과 부위를 가지며 G 단백과 결합하는 수용체로서 인간의 지방조직, 특히 내장 지방조직에 주로 분포되어 있으며, 그 외에도 췌장, 담낭, 전립선, 심방, 골격근 등에 분포하고 있다[1,19]. 이 수용체는 교감 신경 작용물질과 결합하여 cyclic AMP의 세포내 농도를 증가시키는 adenylate cyclase를 활성화시켜 지방분해와 열발생을 증가시키게 된다[5].
베타 3-아드레날린성 수용체는 어디에 분포하고 있는가?
갈색 지방조직은 열생산의 주된 조직으로서 설치류에서는 장애가 있으면 비만과 인슐린 저항성, 인슐린 비의존성 당뇨병이 발생되었다고 한다[8,15]. 베타 3-아드레날린성 수용체(β3 adrenergic receptor, ADRB3)는 7개의 막통과 부위를 가지며 G 단백과 결합하는 수용체로서 인간의 지방조직, 특히 내장 지방조직에 주로 분포되어 있으며, 그 외에도 췌장, 담낭, 전립선, 심방, 골격근 등에 분포하고 있다[1,19]. 이 수용체는 교감 신경 작용물질과 결합하여 cyclic AMP의 세포내 농도를 증가시키는 adenylate cyclase를 활성화시켜 지방분해와 열발생을 증가시키게 된다[5].
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