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문제 정의
- 따라서 본 연구의 목적은 현재까지 국내·외에서 시행되었던 임상시험에 관한 연구문헌들을 대상으로 한 메타분석을 시행하여 Pioglitazone과 Rosiglitazone이 혈당 및 기타 심혈관계 위험인자, 즉, 총 콜레스테롤(TC), low-density lipoprotein cholesterol(LDL), high-density lipoprotein cholesterol(HDL), 중성지방(triglyceride, 이하 TG), 혈압(BP), 체중 등)에 미치는 효과를 저용량 및 고용량 투여군에서 각각 비교해 봄으로써 기존 연구들의 결과들을 종합적으로 파악하고자 함이며, 이를 통해 임상에서의 효율적인 약제 선택에 기여하고자 한다.
- 이 연구는 두 TZD 약물이 당뇨 환자의 심혈관계 위험인자에 미치는 효과에 있어서 그 차이점을 함께 제시함으로써 개별 환자의 혈중 지질농도 profile에 따른 적절한 약제의 선택을 가능하게 했다는 점에서 의의가 있다. 하지만, TZD 약물의 여러 가지 효과를 보다 정확하게 추정 비교하기 위해서는 향후 보다 질 높은 임상시험이 선행되어야 할 것으로 보인다.
제안 방법
- 임상시험 논문의 수집을 위해 상향식 접근법을 이용한 온라인 검색을 시행했다. 1차적으로 검색은 Pubmed를 사용하였으며, 국내 논문검색을 위해서는 Koreamed, KRIST 등을 비롯하여 국회 도서관 소장 자료 검색프로그램 등을 이용하였다. 2008년 2월까지 발표된 TZD 약물의 randomized controlled trial(RCT)를 모두 수집한 후, 초록검토 과정을 거쳐 후보논문을 선정하였다.
- 질평가 시행에 있어서는 RCT로서의 타당성, 방법론적 유효성, 무작위, 맹검법, 대조군 설정 등에 대한 적정성에 대하여 평가하고 선정여부를 결정하였으며, 2명의 연구자가 독립적으로 시행하고 불일치한 부분은 협의를 통해 확정하였다.
- 메타분석과정에서 발생할 수 있는 출판편견(publication bias)은 Pioglitazone과 Rosiglitazone의 용량별 공복시 혈당(FPG) 변화에 대해서 x축을 효과크기로 하고 y축을 대상 환자수로 한 깔대기점도표(funnel plots)를 그려 평가하였다.
- 두 약제의 효과 비교를 위해 Pioglitazone과 Rosiglitazone의 각 측정변수에 대한 통합효과크기를 저용량 및 고용량에서 각각 비교하였다(Table II).
- Pioglitazone과 Rosiglitazone의 용량별 공복시 혈당(FPG) 변화에 대해서 x축을 효과크기로 하고 y축을 대상 환자수로 한 깔대기점도표(funnel plot)를 그려 출판편견을 평가하였다. 그 결과, 전체적으로 연구결과의 효과크기 분포가 통합효과크기를 중심으로 약간의 비대칭성을 보였다(Fig.
대상 데이터
- 이 중 본 연구의 대상 약물은 thiazolidinedione(이하 TZD), 또는 glitazone계 경구혈당강하제인 Pioglitazone과 Rosiglitazone이다. TZD는 지방세포와 혈관세포에 주로 존재하는 peroxisome proliferator activated receptor gamma(PPARγ)를 활성화시켜 인슐린저항성을 감소시킨다.
- 1차적으로 검색은 Pubmed를 사용하였으며, 국내 논문검색을 위해서는 Koreamed, KRIST 등을 비롯하여 국회 도서관 소장 자료 검색프로그램 등을 이용하였다. 2008년 2월까지 발표된 TZD 약물의 randomized controlled trial(RCT)를 모두 수집한 후, 초록검토 과정을 거쳐 후보논문을 선정하였다.
- 본 연구의 대상논문 선정/제외 기준 및 질평가 기준에 준하여 전문 검토를 통해 최종 논문을 선정하였다. 선정/제외 기준과 관련하여 메타분석을 위한 본 연구에서의 대상 논문은 RCT이어야 하며, 총 25명 이상의 성인 환자를 대상으로 하고, 대상 약제의 투여 군은 최소 10명 이상인 것으로 하였다.
- 본 연구의 대상논문 선정/제외 기준 및 질평가 기준에 준하여 전문 검토를 통해 최종 논문을 선정하였다. 선정/제외 기준과 관련하여 메타분석을 위한 본 연구에서의 대상 논문은 RCT이어야 하며, 총 25명 이상의 성인 환자를 대상으로 하고, 대상 약제의 투여 군은 최소 10명 이상인 것으로 하였다. 치료약물의 투여에 있어서는, TZD 약물이 장기적으로 치료해야 효과가 있음이 알려져 있고, 특히 당화혈색소(HbA1C)의 레벨은 최근 3개월간의 혈당조절을 반영한다는 점을 고려하여 투여기간이 최소 12주 이상인 것으로 제한하였다.
- 또한 용량별 효과 비교를 위해 fixeddose(Pioglitazone: 15 mg 또는 45 mg, Rosiglitazone: 4 mg 또는 8 mg)로 투여한 연구만을 선정하고 dose titration이나 rangeddose 로 투여한 것은 제외하였으며, TZD 투여를 금기로 하는 다른 질환이 동반된 환자, 즉 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) class III~IV)이거나 활동성 간질환, 제1형 당뇨, 당뇨병성 케토산혈증(ketoacidosis) 등이 있는 환자에 대해서는 적절한 제외기준이 명시되어 있는 논문으로 제한하였다. 측정 변수로는 공복시 혈당(FPG), 당화혈색소(HbA1C)치의 치료 전 후 평균과 표준오차가 명시되었거나, 산출 가능 한 것(그 외 총 콜레스테롤, HDL, LDL, 중성지방과 체중, 혈압 등은 분석 측정변수이지만 선정기준 으로는 하지 않음), 그리고 한글, 영어, 일본어 중 한가지로 집필된 것을 선정하였다.
- 논문검색결과 TZD 약물의 RCT 526건이 수집되었으며, 이 중 2단계의 전문 검토를 통해 최종 대상논문을 선정하였다(총 57건, Pioglitazone 20건, Rosiglitazone 39건, 중복 2건)(Fig. 1). 그리고 이 논문 가운데에는 투여 약물 및 용량별 데이터를 각각 추출할 수 있는 논문이 다수 포함되어 있었으며, 이에 각 용량별 데이터에 일련번호를 부여한 결과, 본 연구에 사용한 데이터는 Pioglitazone 27개, Rosiglitazone 51개였다(Table I).
- 1). 그리고 이 논문 가운데에는 투여 약물 및 용량별 데이터를 각각 추출할 수 있는 논문이 다수 포함되어 있었으며, 이에 각 용량별 데이터에 일련번호를 부여한 결과, 본 연구에 사용한 데이터는 Pioglitazone 27개, Rosiglitazone 51개였다(Table I).
데이터처리
- 개별 논문들의 효과 크기로는 치료 전후의 수치 변화를 해당하는 합병 표준편차로 나누어 계산한 '표준화된 평균차'를 사용하였으며, 통합효과크기는 역분산 가중법에 의하여 계산하였다.
이론/모형
- 임상시험 논문의 수집을 위해 상향식 접근법을 이용한 온라인 검색을 시행했다. 1차적으로 검색은 Pubmed를 사용하였으며, 국내 논문검색을 위해서는 Koreamed, KRIST 등을 비롯하여 국회 도서관 소장 자료 검색프로그램 등을 이용하였다.
- 통합효과크기의 산출 시, 동질성검정을 시행하여 동질성 가설이 성립되는(p>0.1) 군에 한하여 fixed effect model 에 의해 효과 크기를 추정하였으며, 그 외 동질성 가설이 기각되는 군에 있어서는 random effect model 을 적용하였다.
성능/효과
- p>1970년대 30만명을 넘지 않던 국내 당뇨병 환자 수가 1998년 300만명에서 현재는 전체 인구의 10%인 400만명에 이른다.1) 뿐만 아니라, 당뇨병으로 인한 사망률 또한 증가 추세로 지난 10년간 11.6%가 증가하여 우리나라의 4대 사망원인이 되었고, 한국인의 당뇨병 사망률이 경제협력개발기구(OECD) 가입국 중 가장 높은 것으로 나타나2) 보다 적극적인 당뇨병 관리의 필요성이 대두되었다.
- 선정/제외 기준과 관련하여 메타분석을 위한 본 연구에서의 대상 논문은 RCT이어야 하며, 총 25명 이상의 성인 환자를 대상으로 하고, 대상 약제의 투여 군은 최소 10명 이상인 것으로 하였다. 치료약물의 투여에 있어서는, TZD 약물이 장기적으로 치료해야 효과가 있음이 알려져 있고, 특히 당화혈색소(HbA1C)의 레벨은 최근 3개월간의 혈당조절을 반영한다는 점을 고려하여 투여기간이 최소 12주 이상인 것으로 제한하였다. 또한 용량별 효과 비교를 위해 fixeddose(Pioglitazone: 15 mg 또는 45 mg, Rosiglitazone: 4 mg 또는 8 mg)로 투여한 연구만을 선정하고 dose titration이나 rangeddose 로 투여한 것은 제외하였으며, TZD 투여를 금기로 하는 다른 질환이 동반된 환자, 즉 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) class III~IV)이거나 활동성 간질환, 제1형 당뇨, 당뇨병성 케토산혈증(ketoacidosis) 등이 있는 환자에 대해서는 적절한 제외기준이 명시되어 있는 논문으로 제한하였다.
- Pioglitazone 45 mg 투여 군에서도 HbA1C, FPG, TG의 감소와, HDL 증가, 체중 증가, 혈압 감소가 관찰되었으며, TC와 LDL은 15 mg 투여 시와는 반대로 약간 증가하는 것으로 나타났다.
- Rosiglitazone 4 mg 투여 군에서 각 측정변수에 대한 효과크기를 산출한 결과, 신뢰구간에 '0'을 포함하지 않는 통합효과크기가 구해진 변수 중, 긍정적인 효과로는 HbA1C 감소(-0.833), FPG 감소(-34.059), HDL 증가(3.432), 혈압 감소(SBP: -3.523, DBP:-2.552)가 있었다.
- 552)가 있었다. 그리고 부정적인 효과로는 TC 증가(17.939)와 LDL의 증가(10.327)가 있었다(Table II).
- Rosiglitazone 8 mg를 투여한 군에서도 4 mg 투여 시와 유사한 경향을 보였고, 이들 통합효과크기는 4 mg 투여 시보다 증가하는 것으로 나타나, 투여용량 증가 시 그 효과가 커짐을 알 수 있었다.
- 두 약물의 저용량 투여군에서 통계적으로 유의한 통합효과크기를 비교할 수 있었던 항목은 HbA1C 감소(pio15: -0.762, rosi4:-0.833), FPG 감소(pio15: -23.365, rosi4: -34.059), HDL 증가(pio15: 4.633, rosi4: 3.432)(Fig. 2), SBP 감소(pio15: -4.004, rosi4: -3.523), DBP 감소(pio15: -3.465, rosi4: -2.552)였다. 그리고 TC, LDL, TG의 혈중 농도는 Pioglitazone 15 mg 투여 군에서 감소하였고, Rosiglitazone 4 mg 투여 군에서는 이와 반대로 증가하였다.
- 588)였다. 그 외 triglyceride의 혈중 농도는 Pioglitazone 45 mg 투여 군에서는 감소하고, Rosiglitazone 8 mg 투여 군에서는 반대로 증가하는 것으로 나타났다. TC와 LDL은 저용량 투여군 비교 시와는 달리 두 약제에서 모두 증가하였다(TC와 LDL이 증가한 정도는 Rosiglitazone이 더욱 컸다).
- 그 외 triglyceride의 혈중 농도는 Pioglitazone 45 mg 투여 군에서는 감소하고, Rosiglitazone 8 mg 투여 군에서는 반대로 증가하는 것으로 나타났다. TC와 LDL은 저용량 투여군 비교 시와는 달리 두 약제에서 모두 증가하였다(TC와 LDL이 증가한 정도는 Rosiglitazone이 더욱 컸다).
- Pioglitazone과 Rosiglitazone의 용량별 공복시 혈당(FPG) 변화에 대해서 x축을 효과크기로 하고 y축을 대상 환자수로 한 깔대기점도표(funnel plot)를 그려 출판편견을 평가하였다. 그 결과, 전체적으로 연구결과의 효과크기 분포가 통합효과크기를 중심으로 약간의 비대칭성을 보였다(Fig. 4).
- 와의 비교 시, 이 연구는 그 이후에 축적된 연구결과들을 포함시켜 주요 심혈관계 위험인자인 혈압과 체중변화에 대해서도 통합적인 효과를 추정하였다는 점, 단일용량 투여의 시험만을 사용하여 용량별로 효과의 차이를 비교하였다는 점, 그리고 두 약제의 효과에 대한 직접적인 비교를 시도하였다는 점 등에서 차이가 있다. 또한 두 연구결과를 비교해보면, 두 약제 모두에서 혈당강하 효과가 뚜렷하다는 점과 지질조절효과가 Pioglitazone에서 더욱 긍정적이라는 점은 일치하였지만, 본 연구에서는 Rosiglitazone에서 HDL의 상승 이외에는 긍정적인 지질조절효과가 관찰되지 않아 그 결과가 더욱 보수적이라고 볼 수 있었다.
- Pioglitazone 15 mg 투여 군에서 각 측정변수에 대한 효과크기를 산출한 결과, 신뢰구간에 '0'을 포함하지 않아 유의성 있는 통합효과크기가 구해진 변수는 HbA1C 감소(-0.762), FPG 감소(-23.365), TG 감소(-29.792), HDL 증가(4.633), 체중 증가(1.512), 혈압 감소(SBP: -4.004, DBP: -3.465)였다.
- 465)였다. 그리고 통계적 유의성은 없었으나 TC 의 감소와 LDL 감소가 관찰되어, 체중을 제외한 모든 심혈관계위험인자에서의 효과가 긍정적인 것으로 평가하였다(Table II).
- 이 연구에서는 Egger(1997)가 제시한 여러 선택편의 중, 연구과정에서 배제하기 어려운 출판편의(publication bias)를 제외하고는 분석진행과정에서 이의 배제를 위해 필요한 절차를 강구하였다. 먼저, 연구과정에서 인용편의(citation bias)를 배제하기 위해 연구대상 선정 시 영문 및 국문으로 출판된 문헌의 검색 과정에서 접근이 가능한 모든 방법을 동원하였다. 또 중복출판에 의한 편의(multiple publication bias)를 배제하기 위해 동일집단을 대상으로 여러 편의 논문이 발간된 경우에는 시기적으로 최근에 발표된 논문 1편만을 대상으로 하고 나머지는 제외하였다.
- 첫째, Pioglitazone이 심혈관계 위험인자에 미치는 효과는 혈당치와 triglyceride 감소, HDL 증가, SBP와 DBP의 감소의 측면에서 긍정적이었으며, 부정적인 효과로는 고용량 투여 시의 total cholesterol 증가와 LDL의 상승, 체중증가 등이 있었다.
- 둘째, Rosiglitazone 투여 시에는 모든 용량에서 HbA1C 와 혈당치가 뚜렷한 감소를 보인 반면, 혈중지질(TC, LDL, TG, HDL)이 모두 증가하였다.
- 셋째, 저용량과 고용량 모두에서 혈당강하효과는 Rosiglitazone이 다소 컸던 반면, 지질조절에 대한 효과는 Pioglitazone이 더욱 좋은 것으로 평가하였다. 그리고 체중증가의 정도는 두 약제가 비슷했으며, 혈압강하 효과는 Pioglitazone이 다소 컸다.
- 셋째, 저용량과 고용량 모두에서 혈당강하효과는 Rosiglitazone이 다소 컸던 반면, 지질조절에 대한 효과는 Pioglitazone이 더욱 좋은 것으로 평가하였다. 그리고 체중증가의 정도는 두 약제가 비슷했으며, 혈압강하 효과는 Pioglitazone이 다소 컸다.
후속연구
- 치료약물의 투여에 있어서는, TZD 약물이 장기적으로 치료해야 효과가 있음이 알려져 있고, 특히 당화혈색소(HbA1C)의 레벨은 최근 3개월간의 혈당조절을 반영한다는 점을 고려하여 투여기간이 최소 12주 이상인 것으로 제한하였다. 또한 용량별 효과 비교를 위해 fixeddose(Pioglitazone: 15 mg 또는 45 mg, Rosiglitazone: 4 mg 또는 8 mg)로 투여한 연구만을 선정하고 dose titration이나 rangeddose 로 투여한 것은 제외하였으며, TZD 투여를 금기로 하는 다른 질환이 동반된 환자, 즉 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) class III~IV)이거나 활동성 간질환, 제1형 당뇨, 당뇨병성 케토산혈증(ketoacidosis) 등이 있는 환자에 대해서는 적절한 제외기준이 명시되어 있는 논문으로 제한하였다. 측정 변수로는 공복시 혈당(FPG), 당화혈색소(HbA1C)치의 치료 전 후 평균과 표준오차가 명시되었거나, 산출 가능 한 것(그 외 총 콜레스테롤, HDL, LDL, 중성지방과 체중, 혈압 등은 분석 측정변수이지만 선정기준 으로는 하지 않음), 그리고 한글, 영어, 일본어 중 한가지로 집필된 것을 선정하였다.
- 이 연구는 두 TZD 약물이 당뇨 환자의 심혈관계 위험인자에 미치는 효과에 있어서 그 차이점을 함께 제시함으로써 개별 환자의 혈중 지질농도 profile에 따른 적절한 약제의 선택을 가능하게 했다는 점에서 의의가 있다. 하지만, TZD 약물의 여러 가지 효과를 보다 정확하게 추정 비교하기 위해서는 향후 보다 질 높은 임상시험이 선행되어야 할 것으로 보인다.
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