선택한 단어 수는 입니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
선택한 단어 수는 30입니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
문제 정의
- 뼈와 혈관의 형성부에는 type 1 collagen, proteoglycan, osteopontin, 그리고 osteonectin이 발견되며 이들은 뼈 형성과 죽상형성에 중요한 역할을 한다.12) 본 연구는 statin류의 골절치료효과에 관한 기초연구자료 및 임상연구자료를 검토하여 보고함으로서, 이와 관련한 연구가 수행될 수 있도록 하는 계기를 제시하고자 한다.
가설 설정
- 55) Simvastatin의 골대사 효과가 골세포에 대한 국소적인 효과를 가지기 위해, simavastatin을 골절부위에 직접 피하주사를 지속적 투여 방법이 좋을 것이다. 그러나 하루 1회 투여하는 경우 최고 혈중농도에 신속하게 도달할 수 있다는 장점이 있지만, 곧 체외로 배설되어 버린다는 문제점이 있다.
제안 방법
- Statin류의 pleiotropic effect와 골절 기전 등에 대한 자료는 1990년대부터 2008년 8월 까지 수집하였으나 statin류의 골절치료에 대한 국소 응용 등 임상 자료들은 2002년 1월부터 2008년 8월까지 자료를 수집하였다. 검색어는 statins, HMG-CoA reductase inhibitors, pleiotropic effects, osteoporosis, bone fracture, local application, 그리고 clinical test를 사용하였다.
- 골다공증 혹은 골량감소가 있는 고콜레스테롤성 폐경기 여성 120명을 대상으로 6개월간 risedronate와 atorvastatin의 병용 투여군을 같은 기간 동안 risedronate를 단독투여한 대조군과 비교하여 요추 및 고관절의 골밀도와 지질 및 당대사의 변화를 측정하였다. 그 결과 병용 투여군의 요추 골밀도가 현저하게 증가하였지만 고관절 골밀도에는 유의성 있는 차이가 없었으며, LDL 및 총 콜레스테롤치는 저하되었지만 공복시 혈당치 및 HbA1c치에도 유의성 있는 차이는 발견되지 않았다.
- 본 연구는 먼저 statin류의 pleiotropic effect에 관한 연구결과를 수집하였고 다음 주로 statin류의 골절의 예방과 치료에 관한 임상 또는 동물시험 결과에 대한 자료를 수집하였다. 자료 수집은 PubMed(MeSH)와 MEDLINE를 이용하였다.
- 이러한 검색어를 이용하여 총 105편을 선정하였으며, 수집된 자료는 (1) statin류의 pleiotropic effect, (2) statin류의 골절 기전 (3) statin류의 임상자료로 나누어 분류하였다. 이 연구를 위해 사용한 자료는 67편이였으며, 데이터를 추출하는 과정은 Fig.
대상 데이터
- 자료 수집은 PubMed(MeSH)와 MEDLINE를 이용하였다. Statin류의 pleiotropic effect와 골절 기전 등에 대한 자료는 1990년대부터 2008년 8월 까지 수집하였으나 statin류의 골절치료에 대한 국소 응용 등 임상 자료들은 2002년 1월부터 2008년 8월까지 자료를 수집하였다. 검색어는 statins, HMG-CoA reductase inhibitors, pleiotropic effects, osteoporosis, bone fracture, local application, 그리고 clinical test를 사용하였다.
- 이러한 검색어를 이용하여 총 105편을 선정하였으며, 수집된 자료는 (1) statin류의 pleiotropic effect, (2) statin류의 골절 기전 (3) statin류의 임상자료로 나누어 분류하였다. 이 연구를 위해 사용한 자료는 67편이였으며, 데이터를 추출하는 과정은 Fig. 2에 나타내었다.
- 본 연구는 먼저 statin류의 pleiotropic effect에 관한 연구결과를 수집하였고 다음 주로 statin류의 골절의 예방과 치료에 관한 임상 또는 동물시험 결과에 대한 자료를 수집하였다. 자료 수집은 PubMed(MeSH)와 MEDLINE를 이용하였다. Statin류의 pleiotropic effect와 골절 기전 등에 대한 자료는 1990년대부터 2008년 8월 까지 수집하였으나 statin류의 골절치료에 대한 국소 응용 등 임상 자료들은 2002년 1월부터 2008년 8월까지 자료를 수집하였다.
성능/효과
- p>스타틴계 고지혈증치료제(statins)는 1971년 일본의 Akira Endo 등이 어떤 미생물이 다른 생물체에 대해 자신을 방어하기 위한 효소 저해제를 만들 것이라는 점에 착안하여 콜레스테롤 합성에 필요한 효소인 HMG-CoA reductase를 미생물로부터 찾고자 하였고, 연구 중에 mevalonate가 미생물 세포벽에 있는 ergosterol 혹은 cytoskeleton에 있는 isoprenoid의 유지에 필수적으로 요구되는 많은 물질의 전구체라는 것을 발견하게 된다.1) 그 후 HMG-CoA reductase를 차단하면 인체의 콜레스테롤 수치가 저하된다는 연구로 Penicillium citrinum로부터 생산된 첫 번째 statin류인 mevastatin이 탄생되었으며, 이어 1987년 미 FDA로부터 처음으로 콜레스테롤 저하제로 승인받은 statin류는 Aspergillus terreus에서 생산된 lovastatin이었다.2) 현재 국내에는 simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin이 시판중에 있다.
- 간내 cytochrome P-450(CYP-450) 효소에 의해 불활성화되므로 생물학적으로 활성 성분들이 말초 부위에서 적정 농도를 유지하지 못하므로 뼈형성 효과가 감소된다.22) Lovastatin, simvastatin과 atorvastatins은 cytochrome P-450 3A4 효소에 의해 매우 큰 분자로 대사되며 fluvastatin과 rosuvastatin은 cytochrome P-450 2C9 효소에 의해 매우 작은 분자로 대사되고 pravastatin은 간에서 sulfation에 의해 대사된다.23)
- 24) Lovastatin을 정맥주사로 투여한 경우 경구투여보다 뼈에서의 약물 농도가 현저하게 높았으므로 뼈 흡수(bone resorption)를 저해하기 위해서는 정맥주사의 경로가 바람직하다. 이는 경구투여시 간대사를 거치므로 생체이용율이 저하되기 때문으로 사료된다.
- 28-33) 난소를 적출한 동물 실험에서 simvastatin은 용량에 관계없이 골다공증을 개선시키지 못했다.34) 여러 자료조사에서도 statin류는 여성호르몬 부족과 관련된 폐경기성 골다공증에는 부정적인 시각이 지배적이었다.
- 49) Statin류와 bisphosphonates를 6개월간 투여한 경우 고관절과 요추의 골밀도가 증가되었다.37) Statin류를 vancomycin과 함께 tricalcium phosphate lysine(TCPL) 전달시스템을 이용하여 대퇴부을 손상시킨 동물에 투여 후 상처 회복을 측정한 결과 생식기, 장기 및 근육에 부작용 없이 뼈 재생작용이 현저하게 증가하였다.50) 여러 연구에서 statin류 단독으로 골절을 예방하거나 치료하기보다는 다른 골다공증 약물과 병용하면 골다공증 치료효과의 시너지효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다.
- 또 다른 보고에 의하면 폐경기 여성을 대상으로 statin 투여군 197명과 위약군 796명으로 나누고 다시 남과 여로 나누어 4년간 실험한 결과 약 투여군은 전반적인 골밀도를 줄였으나 부분적으로 고관절과 척추의 골밀도에는 통계적으로 유의하지 못했다.39) Statin은 폐경기 여성에서 가장 골절이 많이 일어나는 부위에 대한 효과는 미흡한 것으로 보인다.
- 59) 특히 simvastatin을 대퇴부 골절부위에 직접 피하 주사시 고용량의 경구투여보다 적은 용량에서 효과적이었다.55) Simvastatin을 골절된 흰쥐에 직접 골절부위에 주사하였을 경우 대조군에 비해 simvastain용량에 관계없이 골에 새로운 모세혈관의 형성과 칼슘화가 증가되면서 현저하게 골절 회복에 효과적이었다.60)
- 59) Simvastatin gelatin sponge를 쥐의 하악골에 이식한 결과 골결손 회복을 증가시켰으며,61) simvastatin을 ultra-high molecular weight polyethylene(UHMWPE) 입자를 이용하여 뇌의 두개관 뼈를 용해시킨 실험 쥐에 투여했을 때, simvastatin은 동화작용으로 현저하게 뼈 형성을 증가되었다.62) 저농도의 simvastatin를 사람 치주에 주사하여 치주 재생에 중요한 역할을 하는 치주인대 세포의 증식과 조골세포 분화 증식에 긍정적인 효과를 나타냈으며,63) 치과교정학 분야에서 두개안면부의 골 이식후 골형성에 중요한 역할을 한다.
- Statin류는 정형외과 영역에서 뼈 형성을 촉진하는 작용으로 사용이 많아지므로 statin류를 투여시 적당한 약물수송시스템을 고려하여야 한다.59) 특히 simvastatin을 대퇴부 골절부위에 직접 피하 주사시 고용량의 경구투여보다 적은 용량에서 효과적이었다.55) Simvastatin을 골절된 흰쥐에 직접 골절부위에 주사하였을 경우 대조군에 비해 simvastain용량에 관계없이 골에 새로운 모세혈관의 형성과 칼슘화가 증가되면서 현저하게 골절 회복에 효과적이었다.
- 65) 정형외과에서 fluvastatin-releasing hydrogels의 응용은 뼈 재생의 분화를 유도하기 위해서 뿐만 아니라, 뼈 기능을 조정하여 뼈 조직의 재건에 유용하게 사용할 수 있다.66) Transdermal lovastatin으로 투여시 경구투여 보다 간독성 및 근육독성 없이 뼈 형성에 더욱 효과적이었다.67)이상의 연구 자료를 종합하여 볼 때 statin류는 국소적으로 직접 골절 부위에 투여하는 것이 골절치료에 효과적인 것을 보여준다.
- 66) Transdermal lovastatin으로 투여시 경구투여 보다 간독성 및 근육독성 없이 뼈 형성에 더욱 효과적이었다.67)이상의 연구 자료를 종합하여 볼 때 statin류는 국소적으로 직접 골절 부위에 투여하는 것이 골절치료에 효과적인 것을 보여준다.
- Simvastatin을 경구와 국소에 직접 투여한 결과 경구투여는 뼈 형성과 세라믹 흡수에 효과가 없어지만, 국소로 직접 이식 투여한 경우 생체이용률의 증가로 뼈 재생에 효과적이었으며, 이는 statin류가 조골세포와 파골세포에 작용하여 합성물질의 흡수를 증진시키고 뼈 내부성장(ingrowth)을 개선시키는 것으로 보인다.59) Simvastatin gelatin sponge를 쥐의 하악골에 이식한 결과 골결손 회복을 증가시켰으며,61) simvastatin을 ultra-high molecular weight polyethylene(UHMWPE) 입자를 이용하여 뇌의 두개관 뼈를 용해시킨 실험 쥐에 투여했을 때, simvastatin은 동화작용으로 현저하게 뼈 형성을 증가되었다.
- 은 statin 투여군 140명과 대조군 140명을 대상으로 36~48개월간 고관절, 척추 및 전완의 골밀도와 골대사의 생화학지표인 혈청중 psteocalcin, bone-specific alkaline phosphatase 및 C-terminal telopeptide of type I collagen를 측정하였다. 그 결과 statin 투여군은 대조군에 비해 혈청중 osteocalcin, bone-specific alkaline phosphatase 및 C-terminal telopeptide of type I collagen을 모두 저하시켰고 혈청중 parathyroid hormone(PTH) 수치는 statin 투여군이 대조군에 비해 높았다. 그러나 요추, 고관절 및 전완의 골밀도에는 별 차이가 없었다.
- 골다공증 혹은 골량감소가 있는 고콜레스테롤성 폐경기 여성 120명을 대상으로 6개월간 risedronate와 atorvastatin의 병용 투여군을 같은 기간 동안 risedronate를 단독투여한 대조군과 비교하여 요추 및 고관절의 골밀도와 지질 및 당대사의 변화를 측정하였다. 그 결과 병용 투여군의 요추 골밀도가 현저하게 증가하였지만 고관절 골밀도에는 유의성 있는 차이가 없었으며, LDL 및 총 콜레스테롤치는 저하되었지만 공복시 혈당치 및 HbA1c치에도 유의성 있는 차이는 발견되지 않았다.37) 또한 폐경기 여성을 대상으로 statin 투여군 118명과 위약군 502명을 대상으로 4.
- 난소를 제거한 흰쥐에 statin류를 장기간 투여한 결과 골밀도(BMD, bone mineral density)가 현저하게 증가하였다.26) 최근 Kolanczyk 등27)은 lovastatin이 신체 만곡, 돌발적인 골절, 정강이뼈의 가관절(pseudarthrosis: 골절부의 뼈가 잘 유합되지 않아 마치 관절처럼 움직이는 상태) 등의 증상을 가진 제1형 신경섬유종증과 관련된 뼈 재생 불량증상의 치료에 효과가 있음을 보고했다.
- 52-54) 결과적으로 임상적으로 유효한 용량을 확보하려면 피하주사나 국소투여를 통하여 간의 초회통과효과를 피하는 수밖에 없다. 또한 simvastatin 고용량을 다형 골수종(MM, multiple myeloma) 환자에게 투여한 결과 일시적으로 파골세포의 활성의 증가가 억제되었지만 위장장애 때문에 중단했으므로 이익보다는 손해가 더 많았다.22)
- 16) Ruiz-Gaspa 등17)은 simvastatin과 atorvastatin을 투여한 후 조골세포 활동을 연구하였다. 실험 결과 statins는 hOB(primary human osteoblast)의 증식을 억제하면서 성숙한 조골세포의 분화를 촉진하는 작용과 뼈 형성에 관여하는 collagen, osteocalcin 그리고 BMP-2의 발현이 증가되는 것을 관찰하였다. 최근 simvastatin을 마우스에 투여하였을 때, 골수간질세포(bone marrow stromal cell, BMSC)는 뼈 형태유전성 BMP-2의 발현을 증가시켜 조골세포의 분화를 유도한다는 보고도 있다.
- 58) 그러나 사람에서 골절 회복을 빠르게 하기 위해 고용량 혹은 지연성 인퓨젼을 사용하는 것은 어려운 문제이다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 lovastarin을 생체분해가 가능한 polymer nanobeads에 넣어 사용한 결과 뼈 형성이 증가되었으며, 대퇴부 골절부위에 한번 주사시 회복 속도율이 증가하였다. Statin류는 정형외과 영역에서 뼈 형성을 촉진하는 작용으로 사용이 많아지므로 statin류를 투여시 적당한 약물수송시스템을 고려하여야 한다.
- 이상의 statin류의 골절의 검사 표식에 대한 평가를 토대로 볼 때, statin류의 골절치료 효과는 긍정적인 결과와 부정적인 결과가 공존한다. 그러나 전반적으로 부정적인 시각이 많았으므로 폐경기성 골다공증의 경우 골절 발생을 줄이는 데는 비효과적인 것으로 보인다.
- 51) 그러나 이 연구에서 사용된 simvastatin의 용량은 상용량보다 100배 높은 용량을 사용하였기 때문에, statin류를 임상에 적용하기에는 문제가 있다. 특히 경구로 투여된 simvastatin의 대부분은 간에 축적되며, 극히 일부만이 비결합 형태(unbound form)로 전신순환에 도달하여 간 외부의 세포에 전달된 것으로 나타났다.52-54) 결과적으로 임상적으로 유효한 용량을 확보하려면 피하주사나 국소투여를 통하여 간의 초회통과효과를 피하는 수밖에 없다.
후속연구
- 46) 한편 statin 투여군 69명, 미투여군 1,200명을 대상으로 24개월간 몸 전체, 척추와 고관절의 골절 발생에 대해 측정한 결과 두 군 사이에 별 다른 차이가 나타나지 않았다.47) 이상의 성과시험을 토대로 볼 때, statin류의 골절치료는 폐경기성 골다공증보다 노년기성 골다공증에 비교적 효과적이며 10년 이상 장기적으로 투여하는 경우 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다.
- Statins류를 국소적용하면 필요한 용량을 낮출 수 있기 때문에, 저용량의 statins류가 골절 부위로 꾸준히 혈중농도를 유지하기 위해서는 약물전달시스템을 이용하여야 할 것이다. 또한 국소에 직접 투여하는 방법도 고려할 수 있는데 1일 1회 투여하는 방법보다는 지속적으로 투여하는 방법이 효과적일 것으로 사료된다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.