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문제 정의
- 본 연구는 semi-permeable membrane을 응용한 팽윤성 위체류시스템을 가바펜틴에 적용할 수 있는지 평가하고자 하였다. 가바펜틴 GR 정제는 팽윤성 고분자를 사용한 코어 정제와 약물의 방출을 제어하기 위한 semi-permeable membrane으로 구성이 되어 있다.
- 본 연구에서는 가바펜틴을 모델약물로 위체류성 정제를 제조하고 그 용출특성을 평가하였다. 특히 위체류 시스템의 특징 중 하나인 팽윤성 정제와 약물의 방출을 조절하기 위한 semi-permeable membrane의 접목을 통하여 새로운 위체류 시스템의 가능성을 확인하고자 하였다.
- 본 연구에서는 가바펜틴을 모델약물로 위체류성 정제를 제조하고 그 용출특성을 평가하였다. 특히 위체류 시스템의 특징 중 하나인 팽윤성 정제와 약물의 방출을 조절하기 위한 semi-permeable membrane의 접목을 통하여 새로운 위체류 시스템의 가능성을 확인하고자 하였다.
제안 방법
- 13-15) 본 연구에서 제조한 가바펜틴 GR 정제는 고팽윤성 고분자를 이용, 위에서 정제가 커져 유문을 통과하지 못하도록 설계된 제형으로 폴록사머 407을 팽윤성 고분자로 사용하였으며, 중탄산나트륨의 양을 조절함으로써 정제의 팽윤 정도를 제어하고자 하였다. 또한 팽창된 상태를 유지하면서도 6-12시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있도록 유연한 서방출성 코팅기제인 Kollicoat SR 30D®와 속방성 코팅기제인 Kollicoat IR®을 3:1과 5:1의 비율로 혼합한 semi-permeable membrane을 정제 표면에 코팅하였다.
- 가바펜틴 GR 정제는 Scheme I과 같이 습식과립법으로 제조하였으며, Table I에 기재된 처방성분과 비율로 과립혼합타정코팅공정을 거쳐 제조하였다. 100 mesh 체로 사과한 가바펜틴, 폴록사머 407, MCC, croscamellose sodium을 차례로 고속혼합기에 넣고 혼합한 후 결합제인 5% HPC 용액을 추가하여 과립을 제조하였다.
- 따라서 팽창성 고분자인 폴록사머 407와 발포제인 중탄산나트륨의 조합하여 팽윤성 정제를 제조하였고, 정제 표면에 Kollicoat SR30D®와 Kollicoat IR®을 혼합한 semi-permeable membrane을 코팅함으로써 팽윤성 위체류 정제를 제조하였다.
- 또한 팽창된 상태를 유지하면서도 6-12시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있도록 유연한 서방출성 코팅기제인 Kollicoat SR 30D®와 속방성 코팅기제인 Kollicoat IR®을 3:1과 5:1의 비율로 혼합한 semi-permeable membrane을 정제 표면에 코팅하였다.
- 본 연구에서 제조된 가바펜틴 GR 정제의 용출특성을 알아보고자 Depomed (인도)사에서 개발된 메트릭스형 가바펜틴 GR 제형을 공개된 특허 (US2004-903879)를 기초로 재현한 후 용출을 비교하였다. 메트릭스형 방출제어 기술을 적용한 Depomed사의 가바펜틴 GR 제형과 코팅형 방출제어 기술을 적용한 본 연구는 기술적 차이에도 불구하고 두 제제간의 용출경향은 유사한 결과를 나타내었으며 앞서 확인한 12시간 지속방출의 특성을 재차 확인할 수 있었다 (Figure 2).
- 첨가제의 혼합 및 과립제조를 위해 고속혼합기 (YENCHEN, 대만)를 사용하였고, 단발타정기 (DOTT BONAPACE, 이태리)를 이용하여 정제를 타정하였다. 서방출성 유지하기 위한 semi-permaeble membrane 코팅은 팬코팅기 (명오, 한국)를 이용하여 실시하였다. 약물의 방출특성 평가는 용출기 (Pharmatest, 독일)로 진행하였으며, HPLC (Dionex, 미국)를 이용하여 가바펜틴의 함량 및 용출률을 측정하였다.
- 서방출성 유지하기 위한 semi-permaeble membrane 코팅은 팬코팅기 (명오, 한국)를 이용하여 실시하였다. 약물의 방출특성 평가는 용출기 (Pharmatest, 독일)로 진행하였으며, HPLC (Dionex, 미국)를 이용하여 가바펜틴의 함량 및 용출률을 측정하였다.
- 100 mesh 체로 사과한 가바펜틴, 폴록사머 407, MCC, croscamellose sodium을 차례로 고속혼합기에 넣고 혼합한 후 결합제인 5% HPC 용액을 추가하여 과립을 제조하였다. 열풍건조기(60oC)에서 5시간 동안 건조한 과립을 20 mesh 체로 정립한 후 중탄산나트륨 등 첨가제를 넣고 혼합하여 타정하였다. 타정 직후 정제의 성상, 붕해도, 경도, 건조감량 및 함량 등 물성을 측정한 후, 약물의 서방출성을 위한 semi-permeable membrane 코팅을 실시하였다.
- 제조한 가바펜틴 위체류성 정제를 대한약전 9개정 용출시험법 중 제 2법 (패들법)에 따라서 물 900 mL에서 용출시험을 실시하였다. 용출기의 온도를 37.
- 첨가제의 혼합 및 과립제조를 위해 고속혼합기 (YENCHEN, 대만)를 사용하였고, 단발타정기 (DOTT BONAPACE, 이태리)를 이용하여 정제를 타정하였다. 서방출성 유지하기 위한 semi-permaeble membrane 코팅은 팬코팅기 (명오, 한국)를 이용하여 실시하였다.
- 코팅 조건이나 상태를 고려하여 Kollicoat SR30D®과 Kollicoat IR®을 3:1로 혼합한 조성을 최종 코팅액으로 고정하였고, 코팅양에 따른 용출효과를 확인하기 위해 2-8%로 코팅양을 변화시키며 비교하였다.
- 코팅액은 Table II와 같이 Kollicoat SR30D®과 Kollicoat IR®을 두 가지 비율로 혼합조제하여 사용하였으며, 코팅양에 따른 용출특성을 비교하였다.
- 열풍건조기(60oC)에서 5시간 동안 건조한 과립을 20 mesh 체로 정립한 후 중탄산나트륨 등 첨가제를 넣고 혼합하여 타정하였다. 타정 직후 정제의 성상, 붕해도, 경도, 건조감량 및 함량 등 물성을 측정한 후, 약물의 서방출성을 위한 semi-permeable membrane 코팅을 실시하였다. 코팅액은 Table II와 같이 Kollicoat SR30D®과 Kollicoat IR®을 두 가지 비율로 혼합조제하여 사용하였으며, 코팅양에 따른 용출특성을 비교하였다.
대상 데이터
- 가바펜틴 GR 정제는 Scheme I과 같이 습식과립법으로 제조하였으며, Table I에 기재된 처방성분과 비율로 과립혼합타정코팅공정을 거쳐 제조하였다. 100 mesh 체로 사과한 가바펜틴, 폴록사머 407, MCC, croscamellose sodium을 차례로 고속혼합기에 넣고 혼합한 후 결합제인 5% HPC 용액을 추가하여 과립을 제조하였다. 열풍건조기(60oC)에서 5시간 동안 건조한 과립을 20 mesh 체로 정립한 후 중탄산나트륨 등 첨가제를 넣고 혼합하여 타정하였다.
- 팽윤성 고분자인 폴록사머 407 (poloxamer 407), 서방출성 semi-permeable membrane 제조에 사용한 Kollicoat SR30D® (polyvinly acetate dispersion product)와 Kollicoat IR® (polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer)는 바스프 (BASF, 독일) 것을 씨티씨바이오 (한국)로부터 제공받았다. 그 밖에 부형제로 사용한 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate), 미결정셀룰로오스 (MCC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), croscamellose sodium 등은 화원약품 (한국)으로부터 구매하여 사용하였다. 그 밖에 실험에 사용한 시약이나 용매는 특급 또는 HPLC급을 그대로 사용하였다.
- 모델 약물로 사용한 가바펜틴 (gabapentin)은 테바 (Teva, 이스라엘)에서 구입하였다. 팽윤성 고분자인 폴록사머 407 (poloxamer 407), 서방출성 semi-permeable membrane 제조에 사용한 Kollicoat SR30D® (polyvinly acetate dispersion product)와 Kollicoat IR® (polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer)는 바스프 (BASF, 독일) 것을 씨티씨바이오 (한국)로부터 제공받았다.
- 분석용 컬럼은 Waters사의 Xterra®C18(5 µm, 4.6×250 mm)를 사용하였으며, 이동상은 물:메탄올:아세토니트릴:인산염완충액을 55:35:10:0.1의 비율로 혼합하여 탈기한 후 사용하였다.
- 팽윤성 고분자인 폴록사머 407 (poloxamer 407), 서방출성 semi-permeable membrane 제조에 사용한 Kollicoat SR30D® (polyvinly acetate dispersion product)와 Kollicoat IR® (polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer)는 바스프 (BASF, 독일) 것을 씨티씨바이오 (한국)로부터 제공받았다.
성능/효과
- 이러한 현상은 simulated gastric fluid(SGF)와 물 모두에서 유사하게 관찰되었다. Semi-permeable membrane은 정제가 5배 정도 팽창된 상태에서도 코팅막의 손상이 없이 잘 유지되었으며, 그를 통해 약물을 지속적으로 방출하는 것을 확인하였다.
- 코팅 조건이나 상태를 고려하여 Kollicoat SR30D®과 Kollicoat IR®을 3:1로 혼합한 조성을 최종 코팅액으로 고정하였고, 코팅양에 따른 용출효과를 확인하기 위해 2-8%로 코팅양을 변화시키며 비교하였다. 그 결과 2% 코팅의 경우 2시간 만에 약 90%의 약물이 용출되었으나 코팅양을 증가시킬수록 기대했던 서방출성의 용출경향을 나타내기 시작했으며, 6%이상에서는 zero-order에 가까워지는 특성을 나타내었다(Figure 1). 코어 정제의 처방을 변경한 경우에도 12시간 용출률이 96.
- 또한 팽창된 상태를 유지하면서도 6-12시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있도록 유연한 서방출성 코팅기제인 Kollicoat SR 30D®와 속방성 코팅기제인 Kollicoat IR®을 3:1과 5:1의 비율로 혼합한 semi-permeable membrane을 정제 표면에 코팅하였다. 그 결과 중탄산나트륨의 양이 증가할수록 정제가 빠르게 부풀어 올랐으며, 원래 크기보다 5배정도까지 커지는 것을 확인하였다. 이러한 현상은 simulated gastric fluid(SGF)와 물 모두에서 유사하게 관찰되었다.
- 본 연구에서 제조된 가바펜틴 GR 정제의 용출특성을 알아보고자 Depomed (인도)사에서 개발된 메트릭스형 가바펜틴 GR 제형을 공개된 특허 (US2004-903879)를 기초로 재현한 후 용출을 비교하였다. 메트릭스형 방출제어 기술을 적용한 Depomed사의 가바펜틴 GR 제형과 코팅형 방출제어 기술을 적용한 본 연구는 기술적 차이에도 불구하고 두 제제간의 용출경향은 유사한 결과를 나타내었으며 앞서 확인한 12시간 지속방출의 특성을 재차 확인할 수 있었다 (Figure 2). 시간에 따른 용출률을 보면 GR6 처방과 F3 처방이 각각 4시간에서 52.
- 시간에 따른 용출률을 보면 GR6 처방과 F3 처방이 각각 4시간에서 52.8±1.8%와 44.51±0.6%, 8시간에서 76.8±1.7%와 70.32±0.5%, 12시간에서 98±0.35%와 96.4±0.7%로 각 시간에서의 용출률 차가 10% 이내로 매우 유사함을 확인하였다.
- 따라서 팽창성 고분자인 폴록사머 407와 발포제인 중탄산나트륨의 조합하여 팽윤성 정제를 제조하였고, 정제 표면에 Kollicoat SR30D®와 Kollicoat IR®을 혼합한 semi-permeable membrane을 코팅함으로써 팽윤성 위체류 정제를 제조하였다. 용출시험 결과 12시간 이후에도 방출제어를 위한 코팅막이 온전하게 유지됨을 확인하였고 또한 가바펜틴은 12시간 동안 pseudo-zero order로 방출되는 것으로 보인다. 이상의 결과로부터 팽윤성 정제와 semi-permeable membrane을 혼합한 새로운 위체류성 서방정제의 개발 가능성을 확인할 수 있었으며, 가바펜틴과 비슷한 물성을 지난 다른 약물에도 적용이 가능할 것으로 기대된다.
- Table I에 표시된 처방성분과 비율로 제조된 다양한 정제에 대한 물리적 특성을 평가한 결과를 Table III에 정리하였다. 처방별 경도, 두께, 마손도가 유사한 값을 나타내는 것으로 보아 동일조건에서 정제가 제조되었음을 알 수 있었으며, 함량을 분석한 결과 99.0-102.4%로 제조공정 중의 주성분 손실이 거의 나타나지 않았다. 코팅 조건이나 상태를 고려하여 Kollicoat SR30D®과 Kollicoat IR®을 3:1로 혼합한 조성을 최종 코팅액으로 고정하였고, 코팅양에 따른 용출효과를 확인하기 위해 2-8%로 코팅양을 변화시키며 비교하였다.
- 코어 정제의 처방을 변경한 경우에도 12시간 용출률이 96.4-98.7%로 일정하게 나타났으며, 이런 결과로부터 Kollicoat SR30D®과 Kollicoat IR®을 이용한 semi-permeable membrane 코팅이 비교적 안정하면서도 기대했던 서방출성의 특성을 갖는 코팅처방임을 확인할 수 있었다.
후속연구
- 용출시험 결과 12시간 이후에도 방출제어를 위한 코팅막이 온전하게 유지됨을 확인하였고 또한 가바펜틴은 12시간 동안 pseudo-zero order로 방출되는 것으로 보인다. 이상의 결과로부터 팽윤성 정제와 semi-permeable membrane을 혼합한 새로운 위체류성 서방정제의 개발 가능성을 확인할 수 있었으며, 가바펜틴과 비슷한 물성을 지난 다른 약물에도 적용이 가능할 것으로 기대된다.
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