세신추출물이 α-MSH 자극에 의한 B16F10 세포의 멜라닌생성에 미치는 영향 Studies of Inhibitory Mechanism on Melanogenesis by Partially Purified Asiasari radix in α-MSH Stimulated B16F10 Melanoma Cells원문보기
$\alpha$-MSH는 세포내 cAMP를 증폭시켜 멜라닌세포의 증식과 색소 증가에 관여한다. 본 연구에서는 $\alpha$-MSH로 자극한 B16F10 세포에서 세신추출물의 hypopigmenting 효과를 조사하고 그 억제기전에 대하여 조사하였다. 세신추출물은 $\alpha$-MSH에 의해 유도된 tyrosinase 활성과 멜라닌생성을 효과적으로 억제시켰으며, 이는 tyrosinase 발현을 조절하는 전사인자인 MITF의 발현억제와 연관성이 있었다. 즉 세신추출물은 MEK/ERK와 PI3K/Akt의 활성화를 통하여 MITF를 조절함으로서 $\alpha$-MSH에 의해 유도되는 tyrosinase, TRP-1, Dct 등 멜라닌생성관련 단백질을 억제함으로서 멜라닌생성을 저해하는 것으로 사료된다.
$\alpha$-MSH는 세포내 cAMP를 증폭시켜 멜라닌세포의 증식과 색소 증가에 관여한다. 본 연구에서는 $\alpha$-MSH로 자극한 B16F10 세포에서 세신추출물의 hypopigmenting 효과를 조사하고 그 억제기전에 대하여 조사하였다. 세신추출물은 $\alpha$-MSH에 의해 유도된 tyrosinase 활성과 멜라닌생성을 효과적으로 억제시켰으며, 이는 tyrosinase 발현을 조절하는 전사인자인 MITF의 발현억제와 연관성이 있었다. 즉 세신추출물은 MEK/ERK와 PI3K/Akt의 활성화를 통하여 MITF를 조절함으로서 $\alpha$-MSH에 의해 유도되는 tyrosinase, TRP-1, Dct 등 멜라닌생성관련 단백질을 억제함으로서 멜라닌생성을 저해하는 것으로 사료된다.
Recently, it has been found that Asiasari radix showed a hypopigmenting effect on melanogenesis through activation of mitogen-activated protein kinase (MEK)/extracellular signal-activated kinase (ERK) in B16F10 melanoma cells. However, the hypopigmenting effect of A. radix on the $\alpha$...
Recently, it has been found that Asiasari radix showed a hypopigmenting effect on melanogenesis through activation of mitogen-activated protein kinase (MEK)/extracellular signal-activated kinase (ERK) in B16F10 melanoma cells. However, the hypopigmenting effect of A. radix on the $\alpha$-melanocyte stimulating hormone ($\alpha$-MSH)-stimulated melanogenesis has remained unknown. The purpose of this study was to investigate the inhibitory mechanism of the partially purified A. radix (PPAR)-induced hypopigmentating effects on $\alpha$-MSH-stimulated melanogenesis in B16F10 mouse melanoma cells. PPAR strongly inhibited tyrosinase activity and leads to decreased melanin synthesis in $\alpha$-MSH-stimulated B16F10 melanoma cells. PPAR also decreased the $\alpha$-MSH-induced over-expression of the melanogenic enzymes, tyrosinase, tyrosinase-related protein (TRP)-1, dopachrome tautomerase (Dct) and microphthalmia-associated transcription factor (MITF). We further showed that PPAR inhibits $\alpha$-MSH-induced melanogenesis via phosphorylation of MEK/ERK and PI3K/Akt, and that their activation was blocked by MEK inhibitors, PD98059 and PI3K inhibitors, LY294002 in $\alpha$-MSH-stimulated B16F10 melanoma cells. These results suggest that PPAR inhibits $\alpha$-MSH-induced melanogenesis by activation of MEK/ERK and PI3K/Akt through MITF degradation, which may lead to down-regulation of tyrosinase.
Recently, it has been found that Asiasari radix showed a hypopigmenting effect on melanogenesis through activation of mitogen-activated protein kinase (MEK)/extracellular signal-activated kinase (ERK) in B16F10 melanoma cells. However, the hypopigmenting effect of A. radix on the $\alpha$-melanocyte stimulating hormone ($\alpha$-MSH)-stimulated melanogenesis has remained unknown. The purpose of this study was to investigate the inhibitory mechanism of the partially purified A. radix (PPAR)-induced hypopigmentating effects on $\alpha$-MSH-stimulated melanogenesis in B16F10 mouse melanoma cells. PPAR strongly inhibited tyrosinase activity and leads to decreased melanin synthesis in $\alpha$-MSH-stimulated B16F10 melanoma cells. PPAR also decreased the $\alpha$-MSH-induced over-expression of the melanogenic enzymes, tyrosinase, tyrosinase-related protein (TRP)-1, dopachrome tautomerase (Dct) and microphthalmia-associated transcription factor (MITF). We further showed that PPAR inhibits $\alpha$-MSH-induced melanogenesis via phosphorylation of MEK/ERK and PI3K/Akt, and that their activation was blocked by MEK inhibitors, PD98059 and PI3K inhibitors, LY294002 in $\alpha$-MSH-stimulated B16F10 melanoma cells. These results suggest that PPAR inhibits $\alpha$-MSH-induced melanogenesis by activation of MEK/ERK and PI3K/Akt through MITF degradation, which may lead to down-regulation of tyrosinase.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생성 조건에서 세신추출물의 멜라닌 생성 억제 효과가 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호와 연관 되어 있는지를 확인하기 위하여 특이적 억제제를 처리하여 멜라닌 함량과 tyrosinase 활성 변화를 관찰하였다.
따라서 본 연구에서는 α-MSH로 멜라닌 생성을 자극한 B16F10 세포에 세신추출물을 함께 처리하여 멜라닌 생성량과 tyrosinase 활성을 조사하고, α-MSH 자극으로 유도된 멜라닌 생성을 억제하는데 관련된 분자생물학적 억제기전을 조사하였다.
따라서 본 연구에서는 선행 연구에서 hypopigmenting effect를 나타낸 세신추출물을 이용하여 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌생성 조건에서 멜라닌생성 억제 효과와 관련 기전을 규명하는데 알아보고자 한다.
따라서 세신추출물이 α-MSH 자극에 의해 발현되는 멜라닌 합성 관련 단백질을 억제하는지를 밝히기 위해 melanogenesis 관련 단백질의 발현 변화를 조사하였다.
제안 방법
α-MSH에 의해 유도된 멜라닌생성 조건에서 세신추출물의 억제효과를 확인하기 위하여 B16F10 세포에 α-MSH와 세신추출물을 함께 처리하여 세포내 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 조사하였다.
B16F10 세포에 α-MSH와 세신추출물을 함께 처리하여 5일간 배양하고 세포를 수거하여 Phosphate-buffered saline (PBS)로 2회 수세하여 수획하였다.
Bio-Rad 단백질 정량 시약(Bio-Rad, Richmond, CA, USA)을 이용하여 단백질농도를 정량하였으며, 동량의 단백질(30 μg)을 10~12% sodium dodecyl sulfate (SDS)-polyacrylamide gel을 이용해 전기영동하고 이를 nitrocellulose membrane (Whatman, Germany)으로 전이시켰다.
Bio-Rad 단백질 정량 시약(Bio-Rad, Richmond, CA, USA)을 이용하여 단백질농도를 정량하였으며, 동량의 단백질(30 μg)을 10~12% sodium dodecyl sulfate (SDS)-polyacrylamide gel을 이용해 전기영동하고 이를 nitrocellulose membrane (Whatman, Germany)으로 전이시켰다. Membrane을 5% skim milk를 함유한 PBST (0.1% Tween 20 in PBS)에 1시간 반응시켜 비특이적 단백질에 대한 반응을 차단시킨 후, 각각의 1차 항체를 처리하여 실온에서 1시간 이상 또는 4℃에서 over night 시킨 다음 PBST로 세척하고 horseradish peroxidase-conjugated anti-rabbit 이나 anti-mouse 혹은 anti-goat 2차 항체를 사용하여 실온에서 1시간 반응시켰다. 다시 PBST로 세척한 후 Enhanced Chemiluminoscence (ECL, Perce Biotech, Rockford, IL, USA) 용액을 가하여 발색시켜서 단백질 발현을 확인하였다.
그러므로α-MSH 자극에 의해 유도된 멜라닌 생성조건에서도 세신추출물에 의해 나타나는 ERK의 활성화가 연관되어 있는지를 알아보기 위하여 ERK 신호에 특이적 억제제인 PD98059를 사용하여 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 조사하였다.
1% Tween 20 in PBS)에 1시간 반응시켜 비특이적 단백질에 대한 반응을 차단시킨 후, 각각의 1차 항체를 처리하여 실온에서 1시간 이상 또는 4℃에서 over night 시킨 다음 PBST로 세척하고 horseradish peroxidase-conjugated anti-rabbit 이나 anti-mouse 혹은 anti-goat 2차 항체를 사용하여 실온에서 1시간 반응시켰다. 다시 PBST로 세척한 후 Enhanced Chemiluminoscence (ECL, Perce Biotech, Rockford, IL, USA) 용액을 가하여 발색시켜서 단백질 발현을 확인하였다.
α-MSH 자극에 의해 유도된 멜라닌 생성조건에서 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호 각각의 억제제를 이용하여 세신추출물이 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호의 활성화를 통하여 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 억제하는 것을 확인하였다. 다음으로 세신 추출물에 의해 억제되었던 멜라닌 합성에 관련된 단백질 발현이 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호 차단제인 PD98059와 LY294002에 의해 변화를 보이는지를 조사하였다. Fig.
이는 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생성 조건에서 세신추출물의 멜라닌 생성 억제 효과가 MEK/ERK 신호 활성화와 연관되어 있음을 시사한다. 또한 세신추출물의 멜라닌 생성 억제 효과가 PI3K/Akt 신호와 관련되어 있는지 확인하기 위해 Akt 신호 특이적 억제제인 LY294002와 세신추출물을 함께 처리하여 멜라닌 함량과 tyrosinase 활성 변화를 관찰하였다. Fig.
먼저 세신추출물이 α-MSH 자극으로 유도된 멜라닌 생성을 억제시키는지를 조사하기 위하여 B16F10 mouse melanoma 세포에 α-MSH와 세신추출물을 함께 처리하여 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 조사하였다.
10% dimethylsulfoxide (DMSO, Ameresco, Solon, Ohio, USA)가 첨가된 1 N NaOH 용액을 처리하여 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 멜라닌 정량은 합성멜라닌을 이용하여 ELISA reader (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)로 475 nm에서 각각의 흡광도를 측정하여 농도별 표준곡선을 작성한 후 작성된 표준곡선에서 각 시료의 멜라닌 농도를 구하였다.
세신(Asiasarum sieboldii) 건조중량 300 g에 8 l의 증류수를 넣고 2시간 30분씩 2번 재탕하여 4,000 rpm에서 20분간 원심분리한 후, 0.2 μm 여과지로 여과하여 40℃에서 감암농축 하여 농축물을 얻었다.
세신추출물이 α-MSH 자극에 의해 유도된 tyrosinase 활성과 멜라닌 생성을 억제 시키는 것을 확인하여 멜라닌합성 관련 단백질 발현에 대한 영향을 확인하기 위하여 Western blot으로 tyrosinase, TRP1, Dct 및 MITF 발현을 조사하였다.
이중 미백활성을 나타낸 에틸아세테이트 층을 감압 증류하여 반고형 조추출물 얻었다. 이 조추출물 중 2.0 g을 소량의 증류수에 녹인 후 ODS (octadesylsilane) open column chromatography를 이용하여 여러 개의 분획으로 나누었다. 칼럼은 유리필터 칼럼 50×183 mm (내경×길이), 고정상은 ODS (YMC gel silica, 50 μm, YMC CO.
100% 메탄올 이후에는 dichloromethane으로 잔류물질을 세척하였다. 이와 같이 하여 얻은 7개의 분획을 감압농축하고 동결 건조 시켜 건조무게를 측정한 후, 활성 실험을 실시하였다. 최종적으로 60% MeOH 분획(109.
대상 데이터
Arbutin, α-MSH, 합성 melanin, L-DOPA, PD98059, LY294002 및 β-actin 항체 등은 Sigma-Aldrich Chemical (St. Louis, MO, USA)에서, MITF (H-50)항체는 Millipore (Bedford, MA, USA)에서, phospho-MEK (pMEK, #9154), MEK (#9122), phospho-CREB (pCREB, 1B6), CREB (48H2) 항체 등은 Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA)에서, phospho-Akt (pAkt, sc-7985), Akt (C-20), phospho-ERK1/2 (pERK1/2, E-4), ERK1/2 (K-23), phospho-p38 (pp38, D-8), p38 (H-147), tyrosinase (C-19), TRP1 (G-17), Dct (D-18) 항체 등은 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서 구입하여 사용하였다.
B16F10 mouse melanoma 세포(CRL 6323, Manassas, VA, USA)는 10% FBS (fetal bovine serum, Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) 및 1% penicillin-streptomycin (Gibco BRL) 등이 포함된 DMEM (Dulbecco's modiifed Eagle's medium, Gibco BRL) 배지에서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
배양기에서 배양하였다. 배양한 B16F10 세포를 trypsin-EDTA (Gibco BRL)를 이용하여 적정한 수의 세포를 부유시킨 뒤 각 실험에 사용하였다.
이와 같이 하여 얻은 7개의 분획을 감압농축하고 동결 건조 시켜 건조무게를 측정한 후, 활성 실험을 실시하였다. 최종적으로 60% MeOH 분획(109.2 mg)을 세신추출물(partially purified Asiasari radix, PPAR)로 사용하였다.
데이터처리
모든 실험결과는 평균±표준편차로 표시하였고 SigmaPlot (San Jose, CA, USA)을 이용하여 Student t-test를 이용하여 통계적 유의성을 얻었다.
성능/효과
α-MSH 자극에 의해 유도된 멜라닌 생성조건에서 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호 각각의 억제제를 이용하여 세신추출물이 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호의 활성화를 통하여 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 억제하는 것을 확인하였다.
즉, 멜라닌생성 과정에서 PI3-kinase/Akt 신호의 활성화는 MEK/ERK 신호와 마찬가지로 멜라닌생성 억제기작과 연관되어 있는 것으로 보여 진다. Akt에 특이적 억제제인 LY294002 처리는 세신추출물에 의해 억제되었던 멜라닌생성과 tyrosinase 활성을 다시 증가시켰으며(Fig. 4), 또한 세신추출물에 의해 억제되었던 tyrosinase, TR1, Dct 및 MITF 발현을 회복하며 세신추출물에 의한 Akt 활성도 저해하는 것을 확인할 수 있었다(Fig. 6).
그러므로α-MSH 자극에 의해 유도된 멜라닌 생성조건에서도 세신추출물에 의해 나타나는 ERK의 활성화가 연관되어 있는지를 알아보기 위하여 ERK 신호에 특이적 억제제인 PD98059를 사용하여 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 조사하였다. ERK 신호가 차단됨으로써 세신추출물에 의해 억제되었던 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성이 다시 증가되는 것이 관찰 되었으며(Fig. 3), 또한 세신추출물에 의해 억제되었던 tyrosinase, TRP 및 MITF 발현도 PD98059에 의해 회복되며 세신추출물에 의한 MEK/ERK 활성도 저해하는 것을 확인 할 수 있었다(Fig. 5).
Fig. 1A에서 보는 바와 같이 α-MSH만 처리한 경우에는 멜라닌 함량이 대조군에 비하여 뚜렷하게 증가한 것을 확인 할 수 있었으며, 세신추출물을 같이 처리한 경우에는 α-MSH 단독 처리한 경우에 비하여 멜라닌생성이 현저하게 억제되는 것으로 나타났다.
Fig. 1에 나타난 바와 같이 세신추출물은 α-MSH에 의해 현저하게 증가된 멜라닌 생성과 tyrosinase 활성을 모두 유의성 있게 억제 시키는 것으로 나타났으며 이러한 억제 효과는 전형적인 tyrosinase inhibitor로 알려진 arbutin보다 억제효과가 뛰어난 것으로 보인다.
Fig. 2에서 보는 바와 같이 α-MSH을 단독 처리한 경우에 각 단백질의 발현이 현저하게 증가한 것을 확인 할 수 있었으며, 반면 세신추출물 처리한 경우에는 양성 대조군인 알부틴보다 각 단백질의 발현이 매우 뚜렷하게 억제된 것을 확인 할 수 있었다.
Fig. 2에서 보는 바와 같이 세신추출물은 α-MSH 자극에 의해 과발현 된 tyrosinase, TRP1, Dct 단백질의 발현을 매우 강하게 억제시키는 것을 확인 할 수 있었으며, 또한 tyrosinase 발현을 조절하는 전사인자인 MITF의 발현도 강하게 억제시키는 것을 확인하였다.
따라서 본 연구에서는 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생성 조건에서 세신추출물의 멜라닌 생성 억제 효과가 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호와 연관 되어 있는지를 확인하기 위하여 특이적 억제제를 처리하여 멜라닌 함량과 tyrosinase 활성 변화를 관찰하였다. Fig. 3에서 보는 바와 같이 ERK의 특이적 억제제인 PD98059와 세신추출물을 함께 처리한 경우와 세신추출물을 단독으로 처리한 경우를 비교하였을 때 세신추출물에 의해 억제되었던 멜라닌 함량과 tyrosinase 활성이 PD98059 처리에 의하여 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 세신추출물에 의해 활성화 되었던 ERK 신호가 PD98059에 의해 활성이 차단됨으로써 멜라닌 생성 억제 효과가 상대적으로 감소된 것으로 보인다.
다음으로 세신 추출물에 의해 억제되었던 멜라닌 합성에 관련된 단백질 발현이 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호 차단제인 PD98059와 LY294002에 의해 변화를 보이는지를 조사하였다. Fig. 5A에서 보는 바와 같이 ERK의 특이적 억제제인 PD98059와 세신추출물을 같이 처리한 경우에는 세신추출물에 의해 억제되었던 tyrosinase, TRP1, Dct 및 MITF 단백질의 발현이 다시 증가되는 것을 확인하였고, Fig. 5B는 세신추출물에 의해 MEK/ERK 활성이 증가하며 저해제 처리에 의해 감소하나 세신추출물과 저해제를 함께 처리하면 다소 회복되는 경향을 보였다. 이상의 결과는 Akt 신호 특이적 억제제인 LY294002를 처리하였을 경우에도 유사한 결과를 나타내었다.
그리고 멜라닌 생성 과정에서 α-MSH가 PKA를 활성화 통해 CREB를 인산화 시켜 멜라닌 생성을 촉진시키는 경로와 또 다른 멜라닌 생성을 촉진하는 신호경로로 알려진 p38 MAPK 경로를 확인하였으나 CREB 활성이 저해제에 의해 증가되나 현저한 변화는 보여주지 않았다.
1A에서 보는 바와 같이 α-MSH만 처리한 경우에는 멜라닌 함량이 대조군에 비하여 뚜렷하게 증가한 것을 확인 할 수 있었으며, 세신추출물을 같이 처리한 경우에는 α-MSH 단독 처리한 경우에 비하여 멜라닌생성이 현저하게 억제되는 것으로 나타났다. 또한 세신추출물에 의한 억제효과는 기존의 tyrosinase inhibitor로 알려진 양성 대조군인 arbutin보다 뛰어난 것으로 보여 진다. 이러한 억제효과는 tyrosinase의 활성을 측정한 결과에서도 유사한 양상을 보였다(Fig.
또한 세신추출물은 tyrosinase 발현을 조절하는 전사인자인 MITF의 발현을 억제시키는 것으로 보아 α-MSH에 의해 유도된 tyrosinase의 발현 억제에는 세신추출물에 의한 MITF 발현의 감소가 영향을 미치는 것으로 사료된다.
세포내 신호전달 경로 중 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호는 세포내 신호전달 단백질로써 유전자 발현을 조절하는 인자로 알려져 있으며, ERK 신호와 PI3K/Akt 신호의 발현이 저해되면 멜라닌 생성이 증가한다고 알려져 있다[14-16]. 또한 앞선 연구에서 세신추출물에 의해 활성화된 MEK/ERK 신호에 의해 멜라닌 생성이 저해되었음을 확인하였다. 따라서 본 연구에서는 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생성 조건에서 세신추출물의 멜라닌 생성 억제 효과가 ERK 신호와 PI3K/Akt 신호와 연관 되어 있는지를 확인하기 위하여 특이적 억제제를 처리하여 멜라닌 함량과 tyrosinase 활성 변화를 관찰하였다.
이상의 결과에서 세신추출물은 α-MSH에 의하여 유도된 멜라닌 합성을 저해하는 것으로 보여 지며, 이러한 억제효과는 멜라닌 생성 관련 단백질의 발현을 조절함으로써 나타나는 것으로 사료된다.
즉 α-MSH 자극에 의한 멜라닌 생성 조건에서 세신추출물의 멜라닌 생성 억제 효과는 PI3K/Akt 신호 활성화와도 관련되어 있음을 알 수 있었다.
후속연구
그러나 α-MSH 자극에 의해 유도된 멜라닌 생성에서 세신추출물에 의한 멜라닌 생성 억제 기전에는 주로 MEK/ERK 및 PI3K/Akt 활성을 통해 조절되는 것으로 보여 진다. 따라서 본 연구는 천연물을 이용한 미백제제 개발에 있어 중간 신호전달 기전을 제어함으로서 tyrosinase 활성을 억제 할 수 있는 새로운 미백제어 기전에 대한 좋은 예로 활용할 수 있을 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
멜라닌이란 무엇인가?
멜라닌은 동식물계에 널리 분포하는 갈색 혹은 흑색의 고분자 색소로서 인간의 피부색을 결정하고 외부자극 인자인 자외선으로부터 피부를 보호하는 역할을 한다. 멜라닌생성을 조절하는 것으로 자외선, cytokine, growth factor 및 호르몬 등이 있으며 중요한 역할을 하는 호르몬으로 α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)이 있다[6,8].
멜라닌은 어떤 역할을 하는가?
멜라닌은 동식물계에 널리 분포하는 갈색 혹은 흑색의 고분자 색소로서 인간의 피부색을 결정하고 외부자극 인자인 자외선으로부터 피부를 보호하는 역할을 한다. 멜라닌생성을 조절하는 것으로 자외선, cytokine, growth factor 및 호르몬 등이 있으며 중요한 역할을 하는 호르몬으로 α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)이 있다[6,8].
microphthalmia-associated transcription factor는, 어떻게 멜라닌 생성을 조절하나?
MITF는 melanogenic enzyme인 tyrosinase와 TRP (TyrosinaseRelated Protein)의 발현을 자극하여, 멜라닌세포의 멜라닌 생성을 조절하는 것으로 알려져 있다[2,7,26]. α-MSH에 의한 멜라닌 생성에 관한 연구는 Schwahn 등[23]이 사람의 melanoma 세포에서 α-MSH가 tyrosinase 활성을 조절함으로써 멜라닌세포의 증식과 색소증가에 관여하는 것으로 보고하였으며, 또한 Hunt 등[12]의 보고에 의하면 α-MSH 유사물질인 Nle4DPhe7α-MSH에 의해 tyrosinase 활성이 증가 하고 멜라닌 세포의 dendrite 발달 등 형태적으로 멜라닌세포를 증가시킨다고 보고하였다.
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