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문제 정의
- 본 연구의 의의로는 첫째, 가장 정확하게 HPA axis 내분비계를 반영한다고 인정되는 자극검사인 DEX/CRH 병합검사를 신경내분비계 검사방법으로 사용하여 AUC 수치를 변수로 한 연구는 모두 국외에서 연구한 것들이 었고 국내에서 시행된 연구로는 첫 번째 연구라는 것이다. 둘째는 약물의 급격한 중단은 HPA axis의 교란을 일으킬 수 있다는 점을 고려하여, 본 연구는 약물노출이 전혀 없는 환자를 약물 비투여군으로 하여 약물 투여군과의 직접비교를 통해 약물노출이 HPA axis에 미치는 영향을 연구하였다는 점 등을 들 수 있다.
- 현재까지 HPA axis의 활동도를 가장 정확히 반영하는 DEX/CRH 병합검사를 이용하여 약물투여가 정신분열병 환자의 HPA axis에 미치는 영향, 정신병리와의 상관관계를 조사한 연구가 매우 적고, 국내에서 시행된 연구는 전혀 없었다. 따라서 본 연구는 DEX/CRH 병합검사를 사용하여 정신분열병환자의 cortisol 및 ACTH 혈중농도와 정신병리의 연관성, 항정신병약물노출이 미치는 영향 등을 조사하기 위해 계획되었다.
제안 방법
- SAPS와 SANS17)는 각각 정신분열병의 양성증상과 음성증상을 객관적으로 평가하기 위한 척도이며, PANSS -EC는 PANSS의 하위 척도로써 초조 및 흥분증상의 심각도를 측정하기 위해 사용되며 충동조절의 어려움, 긴장, 적대감, 비협조성, 흥분의 5가지 항목으로 구성된다.15) 우울증상 평가를 위해 HAM-D18)를 시행하였으며 18점을 절단점으로 심각한 우울증상을 보이는 환자를 우울군으로 하였으며, 불안증상 평가를 위해 HAM-A19)를 시행하여 총점 14점 이상일 때 불안군으로 정의하였다.
- ACTH 수준은 DYNO test ACTH시약(BRAHMS, Diagnostica, Germany)과 gamma counter COBRA II(PacKard, USA)를 사용하여 immunoradiometric assay로 정량하였고, cortisol 수준은 Coat-A-Count cortisol(DPC, USA)과 gamma counter COBRA II(PacKard, USA)를 사용하여 radioimmunoassay로 정량하였다.
- 본 연구는 충북대학교병원 임상시험심의위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았으며, 모든 대상 환자들에게 본 연구의 목적과 과정에 대해 환자 및 보호자에게 충분한 설명을 하고 서면 동의를 획득하였고, 검사 1일 전에 인구학적 변인과 병력 청취 및 정신과적 면담을 한 후 정신병리 평가도구를 시행하였다.
- 침상안정을 유지한 상태에서 14시 30분에 기저채혈을 시행하였고 15시 30분 human CRH 100ug을 정맥 주사하였다. 이후 15분 간격으로 4회에 걸쳐 EDTA tube와 plain tube에 각각 3cc의 혈액을 채취한 후 즉시 원심분리(3,000RPM, 10분)를 시행하였고, 혈청과 혈장을 분리하여 ACTH와 cortisol 정량분석을 시행하기 전까지 -80℃로 냉동 보관하였다.
- 검사 당일은 아침 식후 물을 섭취하는 것만 허용하는 공복상태를 유지한 상태에서 14시에 정맥 도관을 삽입하였다. 침상안정을 유지한 상태에서 14시 30분에 기저채혈을 시행하였고 15시 30분 human CRH 100ug을 정맥 주사하였다. 이후 15분 간격으로 4회에 걸쳐 EDTA tube와 plain tube에 각각 3cc의 혈액을 채취한 후 즉시 원심분리(3,000RPM, 10분)를 시행하였고, 혈청과 혈장을 분리하여 ACTH와 cortisol 정량분석을 시행하기 전까지 -80℃로 냉동 보관하였다.
대상 데이터
- Dexamethasone 1.5mg을 검사전날 23시에 투약하였다. 검사 당일은 아침 식후 물을 섭취하는 것만 허용하는 공복상태를 유지한 상태에서 14시에 정맥 도관을 삽입하였다.
- 대상 환자 20명 중에 cortisol 기저치(basal)가 매우 높게 상승되어 있는 1명을 제외하고, 19명의 자료가 통계분석에 사용되었으며, 대상자들 중에 향정신병약물을 복용한 환자는 전체 대상군 19명중 10명(52.6%)이었다. 투약여부에 따라 약물 투여군과 약물 비투여군으로 구분하여 두 군 간에 인구학적 변인과 병력을 비교하였을 때, 다른 변인에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나 유병기간과 SAPS 점수에서에서 유의한 차이를 보였다(p < 0.
- 충북대학교병원 정신과 안정병동과 충북정신병원 입원환자 중 DSM-IV에 의거한 구조화된 면담(structured clinical interview for DSM-IV, 이하 SCID-IV)에 의해 정신분열병 진단기준을 만족시키는 환자로서, 65세 이하의 연령으로 양성 및 음성증상 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, 이하 PANSS) 60점 이상이며 간편형 정신평가척도(Brief Psychiatric Rating Scale, 이하 BPRS) 40점 이상인 환자를 대상으로 하였다.
데이터처리
- 인구학적 변인 및 질병 변인, 정신병리 척도점수 및 혈중 호르몬 농도의 군 간 평균치 비교를 위해 Mann-Whitney U 검정을 사용하였으며, 성별 및 약물노출 환자수의 군 간 차이검정에는 Fisher의 정확 검정을 이용하였다. Spearmann 상관분석과 단계적 회귀분석법을 사용하여 정신병리 척도와 호르몬 농도의 상관관계를 분석하였으며, 우울군과 비우울군, 불안군과 비불안군의 호르몬 농도를 비교하기 위하여 반복측정분산분석을 시행하였다. 모든 통계분석에는 SPSS Package Version 13(SPSS Inc.
- 또한 HAM-A ≥ 14 환자들을 불안군(n = 5)으로, HAM-A < 14인 환자들을 비불안군(n = 4)으로 구분하여 통계 분석을 시행하였을 때도 두 집단 간의 차이가 통계적으로 유의하였다(p < 0.05).
- 인구학적 변인 및 질병 변인, 정신병리 척도점수 및 혈중 호르몬 농도의 군 간 평균치 비교를 위해 Mann-Whitney U 검정을 사용하였으며, 성별 및 약물노출 환자수의 군 간 차이검정에는 Fisher의 정확 검정을 이용하였다. Spearmann 상관분석과 단계적 회귀분석법을 사용하여 정신병리 척도와 호르몬 농도의 상관관계를 분석하였으며, 우울군과 비우울군, 불안군과 비불안군의 호르몬 농도를 비교하기 위하여 반복측정분산분석을 시행하였다.
이론/모형
- 정신병리를 평가하기 위해 PANSS, BPRS 및 음성증상 평가척도(Scale for the Assessment of Negative Symptoms, 이하 SANS)와 양성증상 평가척도(Scale for the Assessment of Positive Symptoms, 이하 SAPS)를 사용하였으며 해밀턴 우울척도(Hamilton Depression Inventory, 이하 HAM-D), 해밀턴 불안척도(Hamilton Anxiety Inventory, 이하 HAM-A), PANSS의 흥분 항목(excited component, 이하 PANSS-EC)을 사용하였다.
성능/효과
- 05). 5개의 채혈시점에 의한 호르몬 농도의 변화가 통계적으로 유의하여 시간효과가 있었으며, 시간과 집단 간의 상호작용도 모두 통계적으로 유의하였다(그림 1).
- ACTH 기저치, 최대치 및 AUC수치를 비교하였을 때는 세가지 모두에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05)(표 2).
- Cortisol 및 ACTH AUC수치와 각각의 정신병리 척도의 상관관계를 알아보았을 때, HAM-D점수, HAM-A점수, PANSS-EC점수 세 가지 척도만이 통계적으로 유의한 상관관계를 보였고, 결과에서 제시하지는 않았으나 단계적 회귀분석법을 시행하였을 때에는 HAM-D점수와 HAM-A점수만이 각각 cortisol AUC수치와 ACTH AUC 수치에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, PANSS-EC 는 기여를 하지 않는 것으로 나타났다.
- 두 군 간에 유병기간과 SAPS척도 점수만 통계적으로 유의한 군 간 차이를 보였으며(p < 0.05) 시행한다른 정신병리 척도와 인구학적 변인에서는 차이가 없었다.
- 둘째, 항정신병약물의 사용 또는 검사 수일 전 급격한 중단이 검사결과에 영향을 줄 가능성이다. Tandon 등8) 은 약물에 노출되지 않은 환자군이 더 높은 DST 비억제율을 보일 가능성을 보고하였으며, Kraus 등14)은 향정신약물의 검사 전 수주일 내의 중단이 HPA 활동수준을 증가시킬 가능성을 제시하였다.
- 본 연구에서도 cortisol 및 ACTH AUC수치와 정신병리의 전체적인 심각도를 의미하는 PANSS점수 및 BPRS점수 사이에 연관이 없었다. 또한 cortisol 및 ACTH AUC 수치와 PANSS-EC점수 및 HAM-A점수는 양(positive)의 상관관계가 있었으나 HAM-D점수와는 음(negative)의 상관관계를 보고, SANS점수와는 상관관계가 없었다. 음성증상 평가척도와 HPA axis 활동수준 사이에 상관관계가 없다는 결과는 Pivac 등21)과 Ismail 등6)의 음성증상 평가척도와 DST 비억제율 사이에 유의한 연관이 나타나지 않는다는 이전의 연구결과들과 일치한다.
- 또한 두 군의 인구학적 변인, 병력 및 정신병리 척도를 비교하였을 때, SAPS점수에서 통계적으로 유의한 차이가 있어(p = 0.04), SAPS점수를 공변량으로 하는 분산 분석을 시행하였을 때 cortisol 기저치만을 제외한 모두에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p < 0.05)(표 2).
- 국내에서는 Kim 등20)이 리스페리돈 투여 후 42일까지 cortisol 농도의 변화를 측정한 결과, 리스페리돈 투여에 따라 양성증상과 음성증상의 호전과 함께 cortisol 농도가 감소한다는 연구결과를 보고하였다. 본 연구에서도 DEX/CRH 병합검사 후 cortisol 및 ACTH AUC수치가 항정신병약물 투여군에서 비투여군 보다 통계적으로 유의하게 낮은 것으로 나타나 이전 연구들과 일치된 결과를 보였다. 두 군 간에 유병기간과 SAPS척도 점수만 통계적으로 유의한 군 간 차이를 보였으며(p < 0.
- 21)25)26) 이와 같이 HPA axis 과다활동과 정신병적 증상의 심각도는 연관이 있다는 보고도 있으나 대개는 연관성을 보이지 않는다는 견해가 지배적이다. 본 연구에서도 cortisol 및 ACTH AUC수치와 정신병리의 전체적인 심각도를 의미하는 PANSS점수 및 BPRS점수 사이에 연관이 없었다. 또한 cortisol 및 ACTH AUC 수치와 PANSS-EC점수 및 HAM-A점수는 양(positive)의 상관관계가 있었으나 HAM-D점수와는 음(negative)의 상관관계를 보고, SANS점수와는 상관관계가 없었다.
- 약물 비투여환자 9명에서, 우울증상이 미치는 영향을 알아보기 위해 HAM-D > 18인 환자들을 우울군(n = 3)으로 분류하고 HAM-D ≤ 18인 환자들을 비우울군(n = 6)으로 한 후, 5개의 채혈시점을 종속변수로 하여 5개 채혈시점에 대해 반복측정분산분석을 시행하였을 때, cortisol과 ACTH 혈중농도 모두에서 두 군 간에 통계적으로 유의한 집단 간 차이를 보였다(p < 0.05).
- 약물 투여군과 약물 비투여군의 cortisol과 ACTH의 기저치, 최대치, area under the curve(이하 AUC)수치를 비교하였을 때, cortisol 기저치 및 최대치에서 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보였으며(p < 0.05), cortisol AUC수치는 두 군 간에 차이가 있는 경향을 보였다(p = 0.06).
- 약물노출에 의한 영향을 배제하기 위하여, 약물 비투여 환자 9명만을 대상으로 정신병리 척도와 cortisol 및 ACTH의 기저치 및 AUC수치의 상관관계를 분석하였을때, cortisol 기저치는 SAPS와 통계적으로 유의한 연관을 보였고(p = 0.021), ACTH 기저치는 PANSS-EC 및 HAM-A와 통계적으로 유의한 연관을 보였으나(p< 0.05), cortisol 및 ACTH AUC수치와 통계적으로 유의한 상관관계를 보인 것은 PANSS-EC, HAM-A, HAM-D 세 가지 척도였다(p < 0.05)(표 3).
- 위와 같은 기존 연구들과 함께 본 연구의 결과는 정신분열병에서 나타나는 HPA axis 과다활동은 초조 및 불안, 또는 흥분 증상과 연관되며, 정신분열병 환자의 우울증상은 감소된 HPA axis 활동수준과 연관된다는 것을 시사한다. 이러한 연구결과는 정신분열병 환자에서 HPA axis 과다활동의 빈도가 연구자에 따라 0~70%로 보고 되는 등 일관된 결론에 도달하지 못하는 요인을 설명할수 있을 것으로 사료된다.
- 05) 시행한다른 정신병리 척도와 인구학적 변인에서는 차이가 없었다. 유병기간이 두 군 간 AUC수치에 미치는 영향은 통계적으로 유의하지 않았으며, SAPS점수는 cortisol 및 ACTH AUC수치와 유의한 상관관계가 없었으므로 두 군의 호르몬 AUC수치의 차이는 약물투여 자체의 영향에 의한 것으로 판단된다.
- 이러한 결과를 근거로 하여 불안증상과 우울증상이 정신분열병환자의 HPA axis 과다활동에 미치는 영향을 평가하기 위해, HAM-D와 HAM-A점수를 기준으로 불안 증상과 심각한 우울증상의 유무에 따른 혈중 호르몬 농도의 차이를 비교하였을 때, 우울군보다는 비우울군에서, 비 불안군보다는 불안군에서 더 높은 ACTH와 cortisol 혈중농도를 보였다. HPA axis 과다활동과 정신분열병환자의 우울증상과의 관련에 대해 Holsboer-Taschsler 등10)과 Addington 등29)은 우울증상과 연관이 있다고보고하였으나, Dewan 등26)은 그렇지 않다고 하였으며 Baumgartner 등11)은 DST 검사 후 cortisol 및 ACTH 혈중농도와 HAM-D점수가 서로 연관성이 없으며 활성화 증후군 및 사고장애 증후군과의 연관성을 제시하였다.
- 첫째, HPA axis 활동 수준을 결정하기 위해서 사용한 신경내분비계 검사방법이 상이했다는 점이다. Heuser 등12)은 주로 신경내분비계 연구검사 방법으로 사용되어온 DST와 비교하여, dexamethasone 전 처치 후 CRH 자극검사를 시행하게 되면 DST를 단독으로 시행하는 방법에 비해 민감도가 44%에서 80%로 증가한다는 결과를 보고하면서, 사용된 검사 방법에 따라 HPA axis 활동수준이 다르게 나타날 가능성을 제시하였다.
- 투약여부에 따라 약물 투여군과 약물 비투여군으로 구분하여 두 군 간에 인구학적 변인과 병력을 비교하였을 때, 다른 변인에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나 유병기간과 SAPS 점수에서에서 유의한 차이를 보였다(p < 0.05)(표 1).
후속연구
- 본 연구의 중요한 제한점으로는 첫째, 대조군이 없어 정상인에서의 참고치를 얻지 못했다는 것과 대상 환자수가 적어 연구결과의 신뢰도가 상대적으로 작다는 것이다. 본 연구의 결과를 일반화하기 위해서는 더 많은 숫자의 환자를 대상으로 하는 환자-대조군 연구가 요구된다. 둘째는 동의서를 이해하고 자발적으로 동의하는 것이 어려울 정도로 정신병리가 심한 환자는 연구대상에서 제외했다는 것이다.
- 본 연구의 중요한 제한점으로는 첫째, 대조군이 없어 정상인에서의 참고치를 얻지 못했다는 것과 대상 환자수가 적어 연구결과의 신뢰도가 상대적으로 작다는 것이다. 본 연구의 결과를 일반화하기 위해서는 더 많은 숫자의 환자를 대상으로 하는 환자-대조군 연구가 요구된다.
- 둘째는 동의서를 이해하고 자발적으로 동의하는 것이 어려울 정도로 정신병리가 심한 환자는 연구대상에서 제외했다는 것이다. 셋째, 단기 입원 환자의 대부분이 약물 비노출 환자이며, 6개월 이상 장기 입원환자의 대부분이 약물 노출환자여서 비자발적 입원으로 인한 심리적 스트레스의 영향을 배제하기 어렵다는 점 등이 이 연구의 제한점이라고 할 수 있다.
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